PL167593B1 - Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóznionym uwalnianiu substancji czynnej PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóznionym uwalnianiu substancji czynnej PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167593B1 PL167593B1 PL91298858A PL29885891A PL167593B1 PL 167593 B1 PL167593 B1 PL 167593B1 PL 91298858 A PL91298858 A PL 91298858A PL 29885891 A PL29885891 A PL 29885891A PL 167593 B1 PL167593 B1 PL 167593B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active ingredient
- mixture
- active substance
- orally administered
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóz- nionym uwalnianiu substancji czynnej, polegajacy na stapianiu, granulowaniu i nadaniu postaci leku, znamienny tym, ze mieszanine, skladajaca sie z co najmniej jednej topliwej substancji czynnej, takiej jak 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu lub 5-monoazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu (5-ISM), z co najmniej jednej topliwej substancji pomocniczej, takiej jak tworzywo termoplastyczne oraz z co najmniej jednej substancji strukturotwór- czej, takiej jak wysokodyspersyjna krzemionka, talk i/lub laktoza, stapia sie az do utworze- nia jednorodnego roztworu, chlodzac zagniata sie az do powstania jednorodnej, równo- miernie nawilzonej masy i nastepnie granuluje sie. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, korzystnie w postaci tabletek, peletek, kapsułek lub drażetek, w przypadku którego rezygnuje się ze stosowania rozpuszczalników.
W technologii farmaceutycznej znane jest mnóstwo możliwości wytwarzania leku o opóźnionym działaniu. Znajdują przy tym zastosowanie różne techniki galenowe. Można zmodyfikować substancję czynną albo można uzyskać bariery dyfuzyjne. W szczególności ta ostatnia idea znajduje w przyjętej praktyce częste zastosowanie. I tak substancję czynną osłania się układami polimerycznymi albo lek wbudowuje się w układ matryc, z których on następnie uwalnia się z opóźnieniem. Postępowanie prowadzi się zwłaszcza z rozpuszczalnikami organicznymi.
Jako rozpowszechnione rozpuszczalniki stosuje się dla przykładu chlorowane węglowodory, zwłaszcza chlorek metylenu, aceton lub alkohol.
Są one potrzebne, do rozpuszczenia stosowanej opóźniającej, matrycotwórczej substancji pomocniczej i powleczenia nią lub sklejenia substancji czynnej oraz pozostałych substancji pomocniczych. Nadto służą one jako środek zwilżający do granulowania.
Podczas gdy dotychczas w przypadku opracowywania preparatów o opóźnionym działaniu stało na pierwszym planie osiąganie różnych wytkniętych celów, a mianowicie m. in.:
- utrzymania terapeutycznych stężeń w osoczu z wykluczeniem wahań działania w ciągu dłuższego czasu;
- uniknięcia zbyt wysokich szczytowych stężeń w osoczu w celu zmniejszenia działań niepożądanych;
- wydłużenie przedziału dawkowania w celu osiągnięcia polepszonej podatności pacjenta;
to obecnie zainteresowanie skierowano na to, żeby preparaty o opóźnionym działaniu można było wytwarzać bez stosowania rozpuszczalników, osiągając wyżej wymienione cele.
167 593
Z uwagi na ochronę środowiska istnieje teraz zapotrzebowanie na możliwość wytwarzania postaci leków o opóźnionym działaniu, bez stosowania rozpuszczalników. Zarządzenia władz w celu utylizacji rozpuszczalników, a zwłaszcza uniknięcia toksykologicznego ryzyka zawartego w preparatach lekarskich, resztkowych ilości rozpuszczalników, np. chlorowanych węglowodorów, zmusza do rezygnacji ze stosowania rozpuszczalników podczas wytwarzania leków o opóźnionym działaniu.
Tymczasem okazało się, że w obrębie kategorii doustne postacie leków o opóźnionym działaniu większe zalety wykazują wielokrotne postacie leków (Multiple Unit Dosage Forms) w porównaniu z monolitycznymi postaciami leków (Single Units). W szczególności z biofarmaceutycznego punktu widzenia postacie wielokrotne leków należy przedkładać nad monolityczne postacie leków. Preparaty w postaci wielokrotnej leku wykazują np. krótsze czasy przejścia przez żołądek i umożliwiają szybkie i równomierne rozprowadzenie zdefiniowanych podjednostek leku w całym przewodzie żołądkowo-jelitowym. Dzięki temu można uniknąć miejscowych podrażnień wskutek wysokiego stężenia leku. Równocześnie zmniejsza się niebezpieczeństwo zrzutu dawki (dose dumping).
Wahania wartości -AUC i rozrzuty związanych wielkości docelowych: czasu opóźnienia Cmax i tmax są mniejsze.
Wytwarzanie wielokrotnych postaci leku o działaniu opóźnionym jest według dotychczasowych metod wytwórczych z zastosowaniem rozpuszczalników zawsze jeszcze obarczone ryzykiem co do przepisowej jakości farmaceutycznej preparatu. Powtarzalność dobrej jakości farmaceutycznej w obrębie szarży (jednorodność szarży) oraz od szarży do szarży (zgodność szarż) jest nie zawsze zapewniona (H. Blume, Biopharmaz. Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms, 1988).
Znane sposoby wytwarzania granulatów wykorzystują np. metodę granulowania w obecności rozpuszczalnika bądź granulowania suchego z utworzeniem mostków spiekanych w wyniku nadtapiania granicznych powierzchni składników stałych. Wadą tych znanych sposobów jest m. in. niska jednorodność tak uzyskanych granulatów.
Chociaż dla długotrwałego uwalniania substancji czynnej znany jest już cały szereg postaci leków, istnieje jednak nadal zapotrzebowanie na udoskonalone postacie leków.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania doustnie podawanego, jednorodnego preparatu farmaceutycznego o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej bez zawartych w nim resztkowych ilości rozpuszczalnika, który to preparat można byłoby dalej przetwarzać zarówno do wielokrotnych postaci leków (Multiple Unit Dosage Forms) jak i do monolitycznych postaci leków (Single Units).
Równocześnie, przy zachowaniu wysokiej jakości farmaceutycznej, powinna istnieć możliwość zmieniania w szerokim zakresie ilości wprowadzanej substancji czynnej oraz powinna istnieć możliwość celowego sterowania uwalnianiem substancji czynnej.
Osiąga się ten cel za pomocą sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego, wolnego od rozpuszczalników i składającego się z ostudzonego, zgranulowanego stopu, zawierającego co najmniej jedną topliwą substancję czynną, co najmniej jedną topliwą substancję pomocniczą oraz co najmniej jedną substancję strukturotwórczą.
Nieoczekiwanie ta topliwą substancja czynna służy jako rozpuszczalnik dla co najmniej jednej rozpuszczanej, powodującej opóźnianie substancji pomocniczej. Pod tym względem stop substancji czynnej jest rozpuszczalnikiem dla substancji pomocniczej. Obie razem umożliwiają nieoczekiwanie granulację na drodze mokrej, tj. w stanie stopionym lecz bez dodatku rozpuszczalnika, dla ukształtowania matrycy opóźniającej.
Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, obejmujący stapianie, granulowanie i nadanie postaci leku, polega według wynalazku na tym, że mieszaninę, składającą się z co najmniej jednej topliwej substancji czynnej, takiej jak 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu lub 5-monoazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu (5-ISM), z co najmniej jednej topliwej substancji pomocniczej, takiej jak tworzywo termoplastyczne oraz z co najmniej jednej substancji strukturotwórczej, takiej jak wysokodyspersyjna krzemionka, talk i/lub laktoza, stapia się aż do utworzenia jedno4
167 593 rodnego roztworu, chłodząc zagniata się aż do powstania jednorodnej, równomiernie nawilżonej masy i następnie granuluje się.
Korzystnie w postępowaniu tym mieszaninę poddaje się wytłaczaniu ze stopu i następnie granuluje się.
W sposobie według wynalazku jako substancję czynną stosuje się 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu lub 5-monoazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu, jako substancję pomocniczą, korzystnie stosuje się polioctan winylu, a mieszaninę korzystnie wytłacza się ze stopu w zakresie temperatury 60-110°C i następnie granuluje się.
W przypadku wytwarzania sposobem według wynalazku preparatu farmaceutycznego mogąjako substancje czynne znaleźć zastosowanie wszystkie te substancje farmakologicznie czynne, które nie rozkładają się w stopie i które częściowo lub całkowicie rozpuszczają substancje pomocnicze.
Jako postacie leków wchodzą w rachubę stałe postacie aplikacyjne, takie jak tabletki, peletki, kapsułki, granulki -i drażetki. Znakomicie odpowiednimi są peletki i granulki sprasowane do postaci szybko rozpadających się tabletek. Postacie te podlegają powtarzalnej kinetyce w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Czas przejścia od opuszczenia żołądka aż do osiągnięcia okrężnicy jest łatwy do przewidzenia i niezależny od przyjmowania pokarmu (S. S. Davis i współpracownicy, Int. J. Pharmaceutics, 21, 331-340 /1984/). Wynosi on typowo 3-4 godziny (J. C. Hardy, J. Nuci. Med., 25, 59 /1984/).
Postacie leków z preparatu wytworzonego sposobem według wynalazku odznaczają się tym, że w prosty, fachowcowi znany sposób pozwalają na dopasowanie każdorazowych wymagań uwalniania substancji czynnej.
W jednej z postaci wykonania wynalazku substancją czynną jest 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu.
W dalszej postaci wykonania substtonyączynnąjest 5-monoazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu (5-ISM).
Jako matrycotwórcze substancje pomocnicze stosuje się korzystnie tworzywa termoplastyczne.
Korzystnie stosowane substancje pomocnicze są mieszaniną polioctanu winylowego i wysokodyspersyjnej krzemionki (o nazwie handlowej Aerosll®).
Postacią leku jest np. wspomniana tabletka, peletka, kapsułka lub drażetka.
Niżej omówiono wytwarzanie preparatów farmaceutycznych sposobem według wynalazku.
Przez zmianę stosunków ilościowych wprowadzonej substancji czynnej lub mieszaniny substancji czynnych i substancji pomocniczej bądź substancji pomocniczych albo przez zmianę stosunku masy do powierzchni półwyrobu można określać właściwości preparatu farmaceutycznego.
Stosowanie nierozpuszczalnych w wodzie substancji, takich jak talk lub wysokodyspersyjna krzemionka w połączeniu z nierozpuszczalnym w wodzie tworzywem matrycotwórczym, np. z polioctanem winylowym (PVA) prowadzi do trwałego szkieletu matrycowego.
Szkielet ten zapewnia stabilność strukturalną i utrzymuje otwarte pory tej pianki. Kleistość jest obniżona.
Dodatki substancji nierozpuszczalnych w wodzie, takich jak laktoza, zwiększają porowatość, a tym samym szybkość uwalniania substancji czynnej. Talk jako zawada mechaniczna wydłuża drogę dyfuzji i prowadzi do spowolnienia uwalniania substancji czynnej.
Masa, składająca się ze stopionej substancji czynnej i z w niej rozpuszczonych substancji pomocniczych, daje się zgniatać i formować na ciepło, toteż można uzyskać całkowicie jednorodną mieszaninę bądź nawilżenie. W niższej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze ciała, istnieje natomiast zupełna stabilność struktury. Ta stabilność pozostaje utrzymana również w obecności wody bądź symulowanych soków trawiennych.
Z uwagi na termoplastyczne właściwości, występujące w wyższej temperaturze, można w celu wytworzenia tej mieszaniny wykorzystać sposób wytłaczania ze stopu.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.
167 593
Przykład I. 2,5 g mieszanki ISDN/laktoza, składającej się z 40% ISDN (czyli dwuazotanu dwuanhydrosorbitu) i 60% laktozy, zmieszano na sucho z 0,7 g odsianej frakcji miałkiej polioctanu winylowego ( o nazwie handlowej Vinapas B 5 spezial) i z 0,6 g wysokodyspersyjnej krzemionki (o nazwie handlowej Aerosil 200®), przesiano przez sitko do ziółek, ogrzewano w moździerzu w 'suszarce w temperaturze około 80°C i zagniatano tłuczkiem, aż powstała jednorodna, równomiernie nawilżona, ciągliwa masa. Podczas studzenia na całość rozsypano śladową ilość mieszaniny ISDN/laktoza 40/60 w celu zaszczepienia i zagniatano tłuczkiem. Krystalizacja podczas zagniatania prowadziła w krótkim czasie do prawdziwie stałego materiału, który stopniowo dalej twardniał. Wykazywał on właściwości nieco plastyczne, ale łamał się łatwo. Małe kawałki rozkawałkowano na ogrzewanej płytce metalowej w temperaturze 40-50°C do postaci wąskich pasm i po ostudzeniu pocięto na małe kawałki. Następnego dnia kawałki te przeprowadzono przez sito o 1 mm wielkości otworu. Frakcję miałką odsiano na sitku do ziółek.
Podana niżej tabela 1 ukazuje uwalnianie substancji czynnej in vitro z nie sprasowanych półwyrobów, przy odczynie o wartości pH=1,2 w stałej temperaturze 37±1°C w zależności od czasu, odpowiednio do metody łopatek mieszadła według europejskiej farmakopei (Ph. Eur.).
Jako ciecz doświadczalną. stosowano 800 ml syntetycznego soku żołądkowego o pH=1,2, wytworzonego z 2 g NaCl wraz z 0,1 n HCl, uzupełniającym do objętości 1 litra. Szybkość mieszania wynosiła 120 obrotów/minutę.
Tabela 1
Badanie in vitro uwalniania się nie sprasowanych wyrobów
| Czas po upływie | Nie sprasowana substancja czynna (procent zawartości całkowitej) |
| 2 godzin | 34,9% |
| 4 godzin | 68,2% |
| 6 godzin | 78,6% |
Te wyniki uwalniania wskazują na przydatność półwyrobów do przetwarzania na Multiple Unit Dosage Forms (postacie wielokrotnych jednostek dawkowania), np. na kapsułki.
Przykład II. Wytwarzanie peletek i przetwarzanie na szybko rozpadające się tabletki.
2,5 g mieszanki ISDN/laktoza, składającej się z 40% ISDN i 60% laktozy, zmieszano na sucho z 0,7 g odsianej frakcji miałkiej polioctanu winylowego (o nazwie handlowej Vinapas B 5 spezial) i z 0,6 g wysokodyspersyjnej krzemionki (o nazwie handlowej Aerosil 200®), przesiano przez sitko do ziółek, ogrzewano w moździerzu w suszarce w temperaturze około 80°C i zagniatano tłuczkiem, aż powstała jednorodna, równomiernie nawilżona, ciągliwa masa. Podczas studzenia na całości rozsypano śladową ilość mieszaniny ISDN/laktoza 40/60 w celu zaszczepienia i zagniatania tłuczkiem. Krystalizacja podczas zagniatania prowadziła w krótkim czasie do prawdziwie stałego materiału, który stopniowo dalej twardniał. Wykazywał on właściwości nieco plastyczne, ale łamał się łatwo. Małe kawałki rozkawałkowano na ogrzewanej płytce metalowej w temperaturze 40-50°C do postaci wąskich pasm, po ostudzeniu pocięto na małe kawałki i przeprowadzono przez sito o 1 mm wielkości otworu. Do tych peletek domieszano dalsze dodatki, znane w tabletkowaniu. Następnie wytłoczono tabletki pod naciskiem prasowania 2 ton.
Podana niżej tabela 2 ukazuje uwalnianie substancji czynnej in vitro z tabletek, przy odczynie o wartości pH=1,2 w stałej temperaturze 37±1°C w zależności od czasu, odpowiednio do metody łopatek mieszadła według europejskiej farmakopei (Ph. Eur.).
Jako ciecz doświadczalną stosowano 800 ml syntetycznego soku żołądkowego o pH=1,2, wytworzonego z 2 g NaCl wraz z 0,1 n HCl, uzupełniającym do objętości 1 litra. Szybkość mieszania wynosiła 120 obrotów/minutę.
167 593
Tabela 2
Badanie in vitro uwalniania tabletek
| Czas po upływie | Uwolniona substancja czynna (procent zawartości całkowitej) |
| 1 godziny | 35,8% |
| 2 godzin | 51,0% |
| 4 godzin | 69,0% |
| 6 godzin | 80,0% |
Przykład III. Wytwarzanie bezrozpuszczalnikowego preparatu farmaceutycznego sposobem wytłaczania ze stopu i przetwarzanie do postaci tabletek matrycowych.
2,5 g mieszanki ISDNIliDtoza, tkładajkcej sięz 40% ISDB i 60% laktozy, zmieszmie z odsianą frakcją miałką 2,75 kg talku, k,11 kg stearynianu magnezowego, 6,35 kg laktozy, k,75 kg polioctanu winylowego oraz k,k25 kg tlenku żelaza i ponownie przesiano przez sito o 3 mm wielkości otworu. Mieszaninę tę następnie umieszczono w dwuślimakowej wytłaczarce stapiającej, w której mieszaninę tę pod wpływem działania ciepła w strefach rosnącej temperatury od ak°C do 1kk°C zagniatano do postaci jednorodnej, równomiernie nawilżonej, ciągliwej masy. Wypychane, ostudzone pasmo przetwarzano na cienką krajankę. Tą przesiewano przez sito Frewitt’a o 1,25 mm wielkości otworu. Z otrzymanego granulatu wytłaczano tabletki pod naciskiem 2 ton.
Podana niżej tabela 3 ukazuje uwalnianie substancji czynnej in vitro z tabletek, wytworzonych według przykładu III, przy odczynie o wartości pH=1,2 w stałej temperaturze 37±1°C w zależności od czasu, w odpowiednim aparacie III według farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki USP XX, strona 959.
Jako ciecz doświadczalną stosowano 8kk ml syntetycznego soku żołądkowego o pH=1,2, wytworzonego z 2 g NaCl wraz z k,1 n HCl, uzupełniającym do objętości 1 litra. Częstotliwość suwu aparatu III wynosiła 3k/sekundę.
Tabela 3
Badanie in vitro granulatu wytłoczonego w postaci tabletek
| Czas po upływie | Uwolniona substancja czynna (procent zawartości całkowitej) |
| 2 godzin | 46,0% |
| 4 godzin | 64,2% |
| 6 godzin | 77,2% |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, polegający na stapianiu, granulowaniu i nadaniu postaci leku, znamienny tym, że mieszaninę, składającą się z co najmniej jednej topliwej substancji czynnej, takiej jak 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu lub 5-monoazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu (5-ISM), z co najmniej jednej topliwej substancji pomocniczej, takiej jak tworzywo termoplastyczne oraz z co najmniej jednej substancji strukturotwórczej, takiej jak wysokodyspersyjna krzemionka, talk i/lub laktoza, stapia się aż do utworzenia jednorodnego roztworu, chłodząc zagniata się aż do powstania jednorodnej, równomiernie nawilżonej masy i następnie granuluje się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę poddaje się wytłaczaniu ze stopu i następnie granuluje się.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się
2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu lub 5-monoazotan 1,4:3,6-dwuanhydrosorbitu, jako substancję pomocniczą stosuje się polioctan winylu, a mieszaninę wytłacza się ze stopu w zakresie temperatury 60-110°C i następnie granuluje się.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4031881A DE4031881C2 (de) | 1990-10-08 | 1990-10-08 | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/DE1991/000791 WO1992005774A1 (de) | 1990-10-08 | 1991-10-07 | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit verzögerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167593B1 true PL167593B1 (pl) | 1995-09-30 |
Family
ID=6415859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91298858A PL167593B1 (pl) | 1990-10-08 | 1991-10-07 | Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóznionym uwalnianiu substancji czynnej PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5453283A (pl) |
| EP (1) | EP0552227B2 (pl) |
| JP (1) | JP3233929B2 (pl) |
| KR (1) | KR0166599B1 (pl) |
| AT (1) | ATE116843T1 (pl) |
| CA (1) | CA2093666C (pl) |
| CZ (1) | CZ284923B6 (pl) |
| DE (2) | DE4031881C2 (pl) |
| DK (1) | DK0552227T4 (pl) |
| ES (1) | ES2067250T5 (pl) |
| FI (1) | FI108401B (pl) |
| GR (1) | GR3015131T3 (pl) |
| HR (1) | HRP920960B1 (pl) |
| HU (2) | HUT64211A (pl) |
| IE (1) | IE76142B1 (pl) |
| LV (1) | LV11002B (pl) |
| PL (1) | PL167593B1 (pl) |
| PT (1) | PT99168B (pl) |
| RU (1) | RU2101009C1 (pl) |
| SI (1) | SI9111618B (pl) |
| SK (1) | SK279446B6 (pl) |
| UA (1) | UA26449C2 (pl) |
| WO (1) | WO1992005774A1 (pl) |
| YU (1) | YU48766B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69326163T2 (de) * | 1992-12-23 | 2000-05-04 | Saitec Srl | Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen |
| NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| DE4418837A1 (de) * | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19504832A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| CA2216934A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
| TW474824B (en) | 1996-09-13 | 2002-02-01 | Basf Ag | The production of solid pharmaceutical forms |
| US5851555A (en) * | 1997-08-15 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Controlled release dosage forms containing water soluble drugs |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| DE10029201A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
| CA2678256A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Nitromed Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| MY148074A (en) * | 2005-05-10 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
| NZ561375A (en) | 2005-06-27 | 2011-06-30 | Biovail Lab Int Srl | Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound |
| US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
| KR101659983B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| WO2017086835A1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) |
| AU2018360383A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-05-21 | Natureceuticals Sdn. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE636865A (pl) * | 1962-08-31 | |||
| US3308217A (en) * | 1965-02-09 | 1967-03-07 | Lowy Lawrence | Method of granulating materials for subsequent forming into tablets |
| FI53921C (fi) * | 1971-06-04 | 1978-09-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Foerfarande foer granulering av tablettmassor i pulverform |
| FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| US5246714A (en) * | 1985-10-11 | 1993-09-21 | Aktiebolaget Hassle | Drug preparation |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DE3612211A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3812567A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
| DE3812799A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| DE3830353A1 (de) * | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
-
1990
- 1990-10-08 DE DE4031881A patent/DE4031881C2/de not_active Revoked
-
1991
- 1991-10-03 YU YU161891A patent/YU48766B/sh unknown
- 1991-10-03 SI SI9111618A patent/SI9111618B/sl unknown
- 1991-10-07 EP EP91917940A patent/EP0552227B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-07 DK DK91917940T patent/DK0552227T4/da active
- 1991-10-07 WO PCT/DE1991/000791 patent/WO1992005774A1/de active IP Right Grant
- 1991-10-07 CA CA002093666A patent/CA2093666C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 PL PL91298858A patent/PL167593B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 DE DE59104271T patent/DE59104271D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 US US07/030,437 patent/US5453283A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 UA UA94051323A patent/UA26449C2/uk unknown
- 1991-10-07 RU RU93036959A patent/RU2101009C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 KR KR1019930701159A patent/KR0166599B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 JP JP51634991A patent/JP3233929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 PT PT99168A patent/PT99168B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 SK SK3050-91A patent/SK279446B6/sk unknown
- 1991-10-07 HU HU9300995A patent/HUT64211A/hu unknown
- 1991-10-07 AT AT91917940T patent/ATE116843T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 ES ES91917940T patent/ES2067250T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-07 CZ CS913050A patent/CZ284923B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 IE IE359291A patent/IE76142B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-1618/91A patent/HRP920960B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-07 FI FI931576A patent/FI108401B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-22 GR GR950400351T patent/GR3015131T3/el unknown
- 1995-06-09 LV LVP-95-164A patent/LV11002B/lv unknown
- 1995-06-20 HU HU95P/P00282P patent/HU211845A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167593B1 (pl) | Sposób wytwarzania doustnie podawanego preparatu farmaceutycznego o opóznionym uwalnianiu substancji czynnej PL PL PL PL PL PL PL | |
| US3279998A (en) | Method of preparing sustained release tablets | |
| AU653423B2 (en) | Chewable drug-delivery composition | |
| US3965256A (en) | Slow release pharmaceutical compositions | |
| AU639137B2 (en) | Superior tasting pharmaceutical composition having porous particles and the process of preparing such pharmaceutical composition | |
| JPS6140204B2 (pl) | ||
| EP1293208A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| PL194309B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzania | |
| JPH04208218A (ja) | 製薬ロゼンジ剤 | |
| PL144291B1 (en) | Method of making a divisible tablet of controllable and delayed release of active substance | |
| SK96496A3 (en) | Process for producing s(+)-ibuprofen particles | |
| EP1392249B1 (en) | Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition | |
| JP3397385B2 (ja) | 崩壊遅延防止錠剤 | |
| KR101168189B1 (ko) | 불쾌미를 개선한 피복 제제의 제조 방법 | |
| US4793999A (en) | Method of manufacturing an antihypertensive, diuretic and antihypokalemic pharmaceutical composition with polyethylene glycol | |
| KR20000069356A (ko) | 급속방출식 약물전달 제형 | |
| US5505963A (en) | Slow release pharmaceutical preparation | |
| JPH0840905A (ja) | 医薬製剤 | |
| JP3896002B2 (ja) | 錠剤 | |
| US20060068011A1 (en) | Simultaneous encapsulation technique for use in pharmaceutical compositions | |
| JPH09176024A (ja) | 小児五疳薬 | |
| JPS61109737A (ja) | 迅速吸収性経口薬およびその製造方法 | |
| JP2002003405A (ja) | 医薬成形製剤の製造方法 | |
| CZ20041054A3 (cs) | Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051007 |