DE69801672T2

DE69801672T2 - Verfahren zur herstellung eines wirkstoffextrakts in form von mikrogranulaten auf basis von nahrungsfasern

Info

Publication number: DE69801672T2
Application number: DE69801672T
Authority: DE
Inventors: Dominique Cingotti
Original assignee: Vegetalys Corp
Current assignee: Vegetalys Corp
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2002-06-20
Anticipated expiration: 2018-07-24
Also published as: ES2161062T3; FR2766709B1; US6190687B1; AU733959B2; EP1007004A1; DE69801672D1; FR2766709A1; AU8867498A; EP1007004B1; CA2297270A1; WO1999006028A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung vollkommen löslichen Mikrogranulats, das aus Grundwirkstoffextrakten oder -lösungen hergestellt wird. Diese Mikrogranulate sind dazu bestimmt, beispielsweise für die Rekonstitution von Lösungen verwendet oder in verschiedene galenische Formen eingebaut zu werden.
Die Verabreichung und Verwendung von Grundwirkstoffen insbesondere natürlicher Herkunft in Form ätherischer Öle aus Lösungen, die durch Extraktion durch Lösungsmittel gewonnen werden, werfen bei der Verwendung in mehreren Hinsichten Probleme auf:
- unvollständige Auflösung
- Schwierigkeit, genau zu dosieren
- Geschmacksüberdeckung
- unangemessene galenische Verteilung.
Diese verschiedenen Grundwirkstoffe in trockener Form zu gewinnen, erfordert in den meisten Fällen Verfahren, die mit starker Wärmebeaufschlagung arbeiten. Vernebeln- Zerstäuben, Verdampfen in oder ohne Vakuum, wiederholtes Vermahlen oder Mikronisieren, alle diese unterschiedlichen Vorgänge können stoffliche Veränderungen mit sich bringen. Die auf diese Weise aus diesen Extrakten erhaltenen trockenen Formen werden Wirkstoffveränderungen unterzogen, die aufgrund von Vergrösserung der spezifischen Oberfläche, die durch die genannten physikalischen Behandlungen hervorgerufen werden, mit einer starken Hygroskopizität verbunden sind.
So wurde beispielsweise in der Druckschrift EP-A-0 524 484 ein Pulver zur Herstellung von Instantgetränken vorgeschlagen, das dadurch erhalten wird, dass Tee-Extrakte und ein Inulinträger in Wasser aufgelöst werden und das Gemisch dann getrocknet und schliesslich zerstäubt wird.
Die EP-A-0 686 399 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von eine grosse poröse Oberfläche aufweisenden Stärkekörnern, die die Absorption von wässrigen Lösungen, Ölen oder Verbindungen in lösendem Medium zulassen.
Selbst wenn man durch die Zerlegung des Trägers in Fruktoseeinheiten eine kalorienarme Zusammensetzung erhält, erfordert deren Herstellung jedoch für eine bestimmte Menge an Extrakt eine grosse Menge an Inulin, wodurch die Kosten der Formulierung steigen. Ferner führt die Wärmeenergie, die in der Zerstäubungsphase des Pulvers freigegeben wird, wenn sich der Wirkstoff am Inulin festsetzt dazu, dass dieser Wirkstoff thermisch zersetzt wird, wodurch der Einsatz wärmeempfindlicher Wirkstoffe nicht in Frage kommt. Im übrigen schliesst dieses angewandte Verfahren auch die Inkorporation jeglicher wasserunlöslicher Substanzen aus, insbesondere flüchtiger Substanzen, im speziellen Aromastoffe und ätherische Öle, die bei dem Zerstäubungsvorgang ganz oder teilweise verdampfen würden.
Die Aufgabe, die die vorliegende Erfindung lösen möchte ist es also, ein Verfahren zur Herstellung eines kostengünstigeren Grundwirkstoffs zu entwickeln, bei dem die Proportionen der einzelnen Bestandteile optimiert werden sollen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine zeitliche Stabilität des hergestellten Präparats sicher zu stellen, indem ein Verfahren ohne thermisches Zersetzen angewandt wird, das es zulässt, wärmeempfindliche Grundwirk- oder Extraktionsstoffe einzubauen.
Die vorliegende Erfindung hat auch ein Herstellungsverfahren eines Grundwirkstoffextrakts zur Aufgabe, bei dem man nicht durch die Wahl des Lösungsmittels eingeschränkt ist, was die Verwendung jeder Art Wirkstoff, unabhängig von dessen physikalisch-chemischen Eigenschaften zulässt.
Um alle diese Aufgabe zu lösen, schlägt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Extrakts aus mindestens einem Grundwirkstoff in Form von vollkommen löslichem Trockengranulat vor, das darin besteht:
- erstens einen Grundwirkstoffextrakt in einem lösenden Medium herzustellen;
- dann diesen Extrakt auf die Innen- und Aussenwandungen eines mikroporösen Trägers aufzubringen, der in dem lösenden Medium nicht löslich ist, und der in der Form von aus einer Nahrungsfaser bestehenden Feinstkörnchen auf der Basis eines Polymers vorliegt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Inulin und Oligofruktosen oder Fruktooligosaccharide allein oder im Gemisch enthält, wobei diese Feinstkörnchen eine spezifische Oberfläche von mindestens 0,50 m²/g haben;
- den erhaltenen durchtränkten Granulatträger zu trocknen;
- dann die durchtränkten Wandungen des mikroporösen Trägers mit einem filmbildenden Polymer zu überziehen.
Anders ausgedrückt besteht die Erfindung darin:
- in einem ersten Schritt Extrakte pflanzlicher, tierischer oder anderer Herkunft oder Lösungen aus Grundwirkstoffen herzustellen;
- in einem zweiten Schritt die Feinstkörnchen, deren spezifische Oberfläche von mindestens 0,50 m²/g eine optimale Durchtränkung sicher stellt, zu durchtränken, wobei diese Feinstkörnchen in den Grundwirkstoffextrakten oder -lösungen unlöslich sind;
- in einem dritten Schritt das Lösungsmittel durch Trocknen zu verdampfen, wobei die Extrakt- oder Lösungsstoffe der Grundwirkstoffe in der mikroskopischen Struktur des Mikrogranulatträgers absorbiert bleiben;
- und schliesslich das erhaltene Mikrogranulat durch Überziehen mit Polymeren zu umhüllen, wodurch dessen zeitliche Stabilität im Inneren der ihn bei der Verabreichung transportierenden galenischen Form sicher gestellt und auch eine progressive Freisetzung der eingeschlossenen Wirkstoffe durch die Polymerschicht sicher gestellt werden kann.
In der Beschreibung und den Patentansprüchen versteht sich unter "Grundwirkstoffextrakte oder -lösungen" jede Art von Lösung, die Grundwirkstoffe pflanzlicher, tierischer oder anderer Herkunft enthält, wie beispielsweise Grundwirkstofflösungen aus Synthese und mineralischer Herkunft (Oligoelemente, etc.), Mazeration, ätherischen Ölen, Gummiarten, Harzen. Diese Extrakte werden auf bekannte Weise hergestellt, insbesondere in einem für die gewünschten Grundwirkstoffe geeigneten lösenden Medium oder durch ein spezifisches physikalisches Verfahren, entweder jeweils Ethanol zum Extrahieren oder Destillierung über Wasserdampf (ätherische Öle, flüchtige Substanzen). In Abhängigkeit von den Grundwirkstoffen wird als Lösungsmittel ein Solvens verwendet, das diese Grundwirkstoffe löst, die Struktur des Mikrogranulatträgers nicht angreift und keine Toxizität aufweist. In der Praxis greift man auf Ethanol zurück. Man kann dem Grundwirkstoffextrakt oder der Grundwirkstofflösung Zusatzstoffe beimengen, um die Auflösung und die Dispersion der Grundwirkstoffe bei der Herstellung zu fördern oder um das Endprodukt mit einem mechanischen Schutz zu versehen.
Mit dem Begriff "Nahrungsfasern" ist in der Beschreibung und in den Patentansprüchen jede Verbindung pflanzlicher Zellen bezeichnet, die gegen die verschiedenen enzymatischen Hydrolysen resistent ist, die beim physiologischen Verdauungsprozess stattfinden. Diese Fasern setzen sich aus Zellulose, Hemicellulose, Oligosacchariden, Pektin, Gummiarten, Wachsen und Lignin zusammen, wobei diese unterschiedlichen Verbindungen bei den Analysen von Nahrungsfasern berücksichtigt werden.
In der Praxis:
- ist der Grundwirkstoff ein Extrakt aus Pflanzen oder Pflanzenteilen;
- besteht das lösende Medium aus einem Lösungsmittel aus der Gruppe, die Wasser, Ethanol, Aceton oder Dichlormethan umfasst;
- ist der mikroporöse Träger ein Mikrogranulat, das durch Feuchtzerstäubung oder Feuchtgranulation gewonnen wird;
- basiert das zerstäubte Mikrogranulat auf löslichen Fasern und kann mit anderen Substanzen wie Polyalkoholen (Sorbitol, Xylitol, Manitol), Polyolen (Maltodextrine, etc.) oder Fettstoffen verbunden werden;
- erfolgt das Aufbringen des Extrakts auf die Wandungen durch Feuchtgranulation und das Trocknen mit Warmluft;
ist das filmbildende Polymer eine Verbindung, die im Verdauungssystem magensaftlöslich (Hydroxypropylmethylcellulose) oder magensaftresistent ist (Phtalat der Hydroxypropylmethylcellulose);
- wird das filmbildende Polymer in einer Turbine oder einem Wirbelbett pulversisiert.
Wenn dieser auf bekannte Weise hergestellte Grundwirkstoffextrakt bzw. diese auf bekannte Weise hergestellte Grundwirkstofflösung zubereitet ist, wird das Mikrogranulat durch die Technik der Feuchtzerstäubung oder -granulation hergestellt, wodurch ein Mikrogranulatträger mit einer porösen Struktur gewonnen werden kann, die durch ihre spezifische Oberfläche quantitativ bestimmbar ist: Einheit Oberfläche / Einheit Masse. Im allgemeinen verwendet man lösliche Fasern als Nahrungsfasern, wie beispielsweise Inulin oder Oligofruktosen, die natürliche pflanzliche Stoffe sind, die die Speicherung von Kohlehydraten in verschiedenen, bei der menschlichen Ernährung eine Rolle spielenden Pflanzen zulassen, wie beispielsweise Lauch, Zwiebeln, Weizen, Knoblauch, Chicoree, Artischocken, etc.
Nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist der Mikrogranulatträger ein Pulver auf der Basis von Inulin, das durch Extraktion aus Chicoreewurzeln oder jedem anderen inulinreichen Gemüse gewonnen wird.
Inulin ist eine Mischung aus Oligomeren und Polymeren aus Fruktose, dessen Struktur durch die Formel GFn dargestellt ist, darin ist:
G: Glucosyleinheit
F: Fruktosyleinheit
N: Anzahl der gebundenen Fruktosyleinheiten (n grösser 2)
DP: Polymerisationsgrad zwischen 2 und 60
Verbindungsart β (1-2)
Nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist der Mikrogranulatträger ein Pulver auf der Basis von Oligofruktosen, das durch Hydrolyse des Inulins gewonnen wird. Die Oligofruktosen oder Fruktooligosaccharide können aber genauso durch Synthese gewonnen werden.
Die Oligofruktosen oder Fruktooligosaccharide sind eine Mischung aus Oligomeren und Polymeren von Fruktose, deren Struktur durch die Formel GFn oder Fm dargestellt ist, darin ist:
G: Glucosyleinheit
F: Fruktosyleinheit
n und m: Anzahl der gebundenen Fruktosyleinheiten (n grösser 2)
DP: Polymerisationsgrad zwischen 2 und 20
Die Oligofruktosen enthalten Moleküle des Typs GFn und des Typs Fm Verbindungsart β (1-2)
Die spezifische Oberfläche des Mikrogranulats muss mindestens grösser oder gleich 0,50 m²/Gramm des Trägers sein.
Dieser poröse Mikrogranulatträger ist hinlänglich bekannt, wird in einem breiten Spektrum eingesetzt und ist gebrauchsfertig erhältlich.
Man kann weitere, in feinstgekörnter Form durch dieselbe Zerstäubungstechnik hergestellte Substanzen hinzufügen, wie beispielsweise die unten aufgeführten Fasern:
Zucker
Zuckerderivate: Hydrolysate, Ester, Alkohole, usw.
lipophile Derivate, Wachse, Polymere, usw.
Polysaccharide und Hydrolysate
Proteine
Die spezifische Oberfläche des Mikrogranulats muss mindestens grösser oder gleich 0,50 m²/g des Trägers sein.
Dieser poröse Mikrogranulatträger ist hinlänglich bekannt, wird in einem breiten Spektrum eingesetzt und ist gebrauchsfertig erhältlich.
Das Aufbringen findet unter normalen Temperatur- und Druckverhältnissen im Inneren eines herkömmlichen Granulatmischers (Planetenmischer, Bandschneckenmischer, Gegenstrom- Tellermischer) oder einem Wirbelbettgranulator statt. Zunächst wird der Mikrogranulatträger in den Mischer eingebracht und mit dem Extrakt in einer Grössenordnung von 1 Masse-% bis 60 Masse-% benetzt. Wenn nämlich die Extraktmenge diese Grenze von 60% überschreitet, erhält man eine Mikrogranulatsuspension, wobei die Mikrogranulatstruktur den Extrakt nicht mehr absorbieren kann.
Wenn der Träger bis maximal 60% durchtränkt ist, wird er bei mittlerer Temperatur, beispielsweise bei 50ºC luftgetrocknet und gegebenenfalls das Lösungsmittel rückgewonnen und rückgeführt. Es ist anzumerken, dass beim Einsatz eines Wirbelbettgranulators Durchtränken und Trocknen des Trägers gleichzeitig stattfindet. Am Ende des Trocknungsvorgangs wird das Mikrogranulat kalibriert, um die Teilchen zu entfernen, die unter der Durchschnittsgrösse liegen.
Nach dem Erhalt des Mikrogranulats und aus Gründen der Konservierung, Verabreichung und Freisetzung der Wirkstoffe in den Organismus, kann das Mikrogranulat unter Verwendung herkömmlicher Mittel (Turbine, Wirbelbett, etc.) einer zusätzlichen Behandlung durch Überziehen mit einem Polymerfilm unterzogen werden.
Die filmbildenden Polymere, die vorwiegend zum Überziehen eingesetzt werden, können nach ihrer Löslichkeit und der biologischen Verwertbarkeit, die sie dem überzogenen Mikrogranulat verleihen, klassifiziert werden: In magensaftlösliche Polymere (Hydroxypropylcellulose, etc.), in magensaftresistente Polymere (Celluloseacetylphtalat, Cellulosehydroxypropylphtalat, etc), und in unlösliche Polymere (Ethylcellulose, etc.), die die Ausbildung von Überzügen mit verlängerter Abgabezeit zulassen. Diese filmbildenden Polymere kommen im allgemeinen in einem organischem Medium zum Einsatz, obwohl auch in jeder Kategorie von Polymeren einige davon in einem wässrigen Medium eingesetzt werden, wenn es der Mikrogranulatträger zulässt. Das Überziehen findet mit der ausgewählten Polymerlösung statt, der gegebenenfalls Zusatzstoffe wie Weichmacher und häufig eingesetzte Füllstoffe zugesetzt werden wie:
Schmiermittel, Trübungsmittel
Farbpigmente
Die Menge an Mikrogranulatträger kann vorteilhafterweise 5 bis 60 Vol-% der Überzugslösung auf 100 Gew.-% des Trägers absorbieren, wobei die aus Grundwirkstoffextrakten oder Grundwirkstofflösung bestehende Überzugslösung im p.p.m.Mereich bis 20% des Trockenrückstands enthalten kann. Wenn jedoch das Verhältnis Volumen/Gewicht 60% übersteigt, ist ein Abbau des Mikrogranulats und ein Verlust an Trockenrückstand zu verzeichnen. Wenn nämlich die Lösung nicht vom Mikrogranulatträger absorbiert werden kann, verbleibt die Lösung und umso mehr ihr Trockenrückstand an den Wandungen der Apparatur zurück und zieht einen Verlust an Wirkstoffen im Endprodukt und Schwierigkeiten beim Trocknungsvorgang nach sich. Wie bereits erwähnt, erhält man hervorragende Ergebnisse mit Anteilen von 5 bis 60 Vol-% Überzugslösung auf 100 Gew.-% des Arzneimittelträgers, d. h. 5 ml bis 60 ml Überzugslösung auf 100 g Trägergranulat.
Bei dem Mikrogranulatträger greift man vorzugsweise auf lösliche Nahrungsfasern zurück, die mit Substanzen folgender Art verbunden werden können: Polyalkohole, Gummiarten, Mucilagines, Harze, Proteine, etc., die durch Vernebelung gewonnen werden, die eine spezifische Oberfläche mit der notwendigen Gewichtseinheit ergibt. Dieser Vorgang verleiht dem Träger eine Absorptionsfähigkeit gegenüber den Grundwirkstoffextrakten oder lösungen, und stellt nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung sicher, dass sein (die Wirkstoffe enthaltender) Trockenrückstand in der Struktur des Mikrogranulatträgers zurück gehalten wird. Dieses vollgesogene Mikrogranulat kann wie es ist aufgelöst werden oder in verschiedene galenische Formen, Kapseln, Tabletten, Pastenstränge (hydrophillipophil) oder Emulsionen, etc., integriert werden.
Die Verwendung von löslichen Nahrungsfasern lässt es zu, dass deren wesentliche Merkmale ausgenutzt werden können. Diese sind:
- Inulin und Oligofruktosen, die Nahrungsfasern sind, werden bei der Passage durch das saure Milieu im Magen nicht stark hydrolysiert. Die organischen Enzyme, die im Dünndarm vorhanden sind, des im Überfluss im Darm vorhandenen Invertase-Maltase-Typs, haben keinerlei Hydrolysewirkung auf die Verbindungen der Struktureinheiten, die diese Fasern bilden, rufen keinen erhöhten Blutzucker und auch keinen Insulinanstieg im Blut hervor. Auf diese Weise können diese Fasern im Rahmen diabetischer Ernährungspläne eingesetzt werden.
Inulin und Oligofruktosen werden im Dickdarm durch die Darmflora schnell vergoren. Die Kohlehydrate werden zu Fettsäuren mit einer geringen Kohlezahl (Propionsäure, Milchsäure, Buttersäure) und zu Gas metabolisiert.
Der Einsatz löslicher Nahrungsfasern als Träger, deren Abbau hauptsächlich am Ende des Verdauungsprozesses im Dick- und Enddarm stattfindet, weist aufgrund der Resistenz der Fasern gegen enzymatische Hydrolyse die folgenden Vorteile auf:
- Der Prozess des kontrollierten Aufschlusses der "in fine" metabolisierten Fasern erlaubt es, eine Verbindung von Grundwirkstoffen und Fasern zu erzielen, die während des ganzen Vorgangs des Verdauungsmetabolismus vorhanden ist und durch den Überzug mit Polymerfilm verstärkt wird, wodurch eine verbesserte und spezifische biologische Verwertbarkeit entsteht.
- Geringer Brennwert:
Inulin 1,0 kcal/g gegenüber 4,0 kcal/g bei Kohlehydraten
Inulin 1,0 kcal/g gegenüber 2,4 kcal/g bei Polyolen
Oligofruktose 1,5 kcal/g gegenüber 4,0 kcal/g bei Kohlehydraten
Oligofruktose 1,5 kcal/g gegenüber 2,4 kcal/g bei Polyolen
- Der schwache Abbau dieser Fasern, der keinerlei Auswirkung auf den Blutzucker und den Blutzuckerspiegel hat, macht diese Fasern zu einem spezifischen Träger im Ernährungsplan bei diabetischen Krankheitsbildern.
- Bifidusstimulation: Der Abbau der Fasern im Enddarm fördert den Metabolismus der Bifidobakterien.
So erhält man also Feinstkörnchen, die in verschiedenen galenischen Formen zum Einsatz kommen können, die eine durch das Verhältnis ihrer spezifischen Oberfläche zur Gewichtseinheit korrelierende netzartige Struktur aufweisen, wobei dieses Netz mit dem Trockenrückstand oder den Grundwirkstoffen, die in der absorbierten Lösung vorhanden waren, überzogen ist. Diese vollgesogenen Feinstkörnchen können in einen Polymerfilm eingehüllt werden, wodurch die spezifischen Eigenschaften wie Stabilität, Löslichkeit und biologische Verwertbarkeit sicher gestellt werden.
Die Art und Weise, wie die Erfindung realisiert werden kann, und die Vorteile, die sich daraus ergeben, werden anhand der nachfolgenden Beispiele deutlicher.

Beispiel 1

Herstellung eines vollkommen löslichen phytotherapeutischen Getränks zur Gewichtsabnahme.
Auf bekannte Weise bereitet man durch Mazeration in Ethanol bei 80º einen Alkoholextrakt aus Seegras, Eschenholz und Rosmarin zu.
Nach der Mazerationszeit (beispielsweise 3 Wochen) wird abgefüllt, zentrifugiert, gefiltert. Dieser hydroalkoholische Extrakt hat pro 100 ml ungefähr eine Zusammensetzung von:
Polyphenole gesamt 0,8 g
Jod 3,0 mg
Mucilagene 0,1 g
Man bereitet 2 Mikrogranulatträger durch Zerstäuben so vor, dass eine spezifische Oberfläche erzielt wird, die über 0,5 m²/Gramm liegt (beim Zerstäuben kann es notwendig werden, eine Mikrogranulation vorzunehmen).
- 1. Träger, der durch Zerstäuben einer 95%-igen Inulinlösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Inulinträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: RAFTILINE GR (ORAFTI))
- 2. Träger, der durch Zerstäuben einer Sorbitollösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Sorbitolträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,5 mm verwenden: SORBITOL INSTANT (MERCK)).
Dieses Mikrogranulat wird im Verhältnis 75% Inulin zu 25% Sorbitol bei Umgebungstemperatur in einen Mischer eingebracht, dann erfolgt die Granulation des Mikrogranulats mit der Extraktlösung im Verhältnis 50% der Masse (50 ml/100 g) und eine Einbringung von Guarmehl mit 2,5%.
Das so getränkte Mikrogranulat wird in einer Trockenkammer bei 40ºC getrocknet. Nach dem Trocknen erhält man ein Trägermikrogranulat eines grünfarbenen Trockenextrakts. Danach wird so kalibriert, dass die Ausgangskorngrösse wieder hergestellt wird.
So erhält man also ein Mikrogranulat aus Inulin und Sorbitol, dessen innere Ausnehmungen und deren äussere Oberfläche mit dem Trockenextrakt der durch Mazeration gewonnenen Alkohollösung und mit Guarmehl bedeckt sind. Dieses Guarmehl, das bei der Granulation eingebaut wird, haftet sich innen an den inneren Ausnehmungen und auf der Oberfläche des Mikrogranulats an.
Danach überzieht man das erhaltene Mikrogranulat durch Pulverisieren einer (10%-igen) Acetylphtalatlösung von Cellulose in Dichlormethan; die Pulverisierung findet in einer Turbine mit Warmluft statt, wodurch sich der Film ausbilden kann. Dieser Film ist bei einem pH-Wert > 5 löslich, was den Bedingungen beim Auflösen zur Verwendung entspricht.
Das so erhaltene Mikrogranulat kann die Form einer Instantlösung für die Herstellung eines Getränks zur Gewichtsabnahme rekonstituieren. Man erhält also eine galenische Form, die einem Absud aus den selben Pflanzenarten entspricht und folgende Vorteile aufweist:
Filmüberzogenes Mikrogranulat, wobei der Film die Wirkstoffe während der Lagerung schützt und stabilisiert
Sofortiges Auflösen
Herstellung des Getränks: Warmes oder kaltes Wasser, wobei die Wirkstoffe in ihrer Menge und Qualität erhalten bleiben
Ansprechende Handelsaufmachung
Das Beispiel wird wiederholt, indem der oben erwähnte 2. Träger wie unten modifiziert wird:
- der zweite Träger, der durch Zerstäuben einer Maltodextrinlösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Maltodextrinträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: GLUCIDEX IT 19 (ROQUETTE));
- unter den selben Bedingungen wie oben erhält man ein Mikrogranulat, das die selben Eigenschaften aufweist.

Beispiel 2

Herstellung eines vollkommen löslichen phytotherapeutischen Getränks mit abführender Wirkung.
Man bereitet auf bekannte Weise durch Mazeration in Ethanol bei 96º einen Alkoholextrakt (A) aus einer Pflanzenmischung aus Süssholz, Anis und Rosmarin zu.
Nach der selben Mazerationszeit wie im Beispiel 1 wird dieser Alkoholextrakt, der die Aromatisierung sicher stellen wird, abgefüllt, zentrifugiert und gefiltert.
Man stellt auf bekannte Weise einen wässrigen Extrakt aus Sennesblättern (B) her, um die Grundwirkstoffe zu extrahieren (Sennoside, im Durchschnitt über 2,6% in den Blättern). Nach dem Rückflusskochen wird abgefüllt, zentrifugiert und der gewonnene Extrakt im Vakuum konzentriert, um Extrakte des folgenden Verhältnisses zu erhalten: Pfanzengewicht/konzentrierter Extrakt zwischen 1/l und 1/8. Durch quantitative Analyse der Sennoside bei verschiedenen Konzentrationsstufen versichert man sich, dass kein Abbau der Wirkstoffe zu verzeichnen ist, wobei deren Menge während des ganzen Prozesses im Verhältnis zu den Verhältniswerten der Konzentration ist.
Man bereitet 2 Mikrogranulatträger durch Vernebelung so zu, dass sie eine spezifische Oberfläche von über 0,5 m²/Gramm erhalten (bei der Vernebelung kann es notwendig sein, eine Mikrogranulation durchzuführen)
- 1. Träger, der durch Zerstäuben einer 95%-igen Inulinlösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Inulinträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: RAFTILINE GR (ORAFTI))
- 2. Träger, der durch Zerstäuben einer 95%-igen Oligofruktoselösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Oligofruktoseträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: RAFTILOSE P 95 (ORAFTI))
Dieses Mikrogranulat wird in einem Verhältnis 75% Inulin und 25% Oligofruktose bei Umgebungstemperatur in einen Mischer eingebracht. Man führt die Granulation des Mikrogranulats mit der Extraktmischung (A + B: diese Mischung A + B besteht aus 30% A und 70% B) auf SO % der Masse durch, d. h. SO ml A + B pro 100 g Mikrogranulat.
Das solchermassen vollgesogene Mikrogranulat wird bei 40ºC in einer Trockenkammer getrocknet. Nach dem Trocknen erhält man ein Trägermikrogranulat eines grünfarbenen Trockenextrakts. Danach wird kalibriert, nm die Ausgangskorngrösse wieder herzustellen.
So erhält man also ein Mikrogranulat aus Inulin und Oligofruktose, dessen innere oberflächlichen Ausnehmungen mit dem Trockenextrakt der durch Mazeration gewonnenen Alkohollösung und dem konzentrierten wässrigen Sennesextrakt überzogen sind.
Das Mikrogranulat wird auf die selbe Weise und mit dem selben Filmbildner überzogen wie in Beispiel 1.
Das so erhaltene Mikrogranulat kann die Form einer Instantlösung für die Herstellung eines Getränks mit abführender Wirkung rekonstituieren. Man erhält also eine galenische Form, die einem Absud aus den selben Pflanzenarten entspricht und folgende Vorteile aufweist:
Sofortiges Auflösen
Herstellung des Getränks: Warmes oder kaltes Wasser, wobei die Wirkstoffe in ihrer Menge und Qualität erhalten bleiben
Ansprechende Handelsaufmachung

Beispiel 3

Sonnenmilch

Man wiederholt Beispiel 1, verwendet aber keinen Extrakt aus mehreren Pflanzen, sondern führt bei 80º eine Alkoholmazeration mit Centella Asiatica durch, die wundheilende und stimulierende Eigenschaften hat. Die Herstellung des Extrakts findet mit Ethylalkohol bei 80º statt, was eine spezifische Wärme zur Extraktion der Terpenderivate ist, die für die pharmakologische Wirksamkeit zuständig sind. Die Form des Alkoholextrakts ist schwierig in eine Emulsion einzubauen und seine Verwendung bei lokaler Anwendung, so wie er ist oder in der Form einer Emulsion, führt zu einer starken Kälteempfindung auf der Haut.
Man verwendet die selben Bestandteilsproportionen wie in Beispiel 1.
So erhält man ein grünfarbenes Mikrogranulat, das Wirkstoffe (Triterpenderivate) besitzt und frei von Extraktionslösungsmittel, also ohne die sich auf die Formulierung und die lokale Anwendung auswirkenden Nachteile ist.
Das Überziehen mit Film wird auf die selbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt.
Das Mikrogranulat kann in eine Emulsion in Form einer Sonnenmilch mit hautrestrukturierender dermatologischer Wirkung der folgenden Formel eingebaut werden:

FETTE PHASE:

Emulgator B6® 5%
Paraffinöl 8%
Isopropylmyristat 4%
Ätherisches Öl der Meleleuca Alternifolia 2%
Ätherisches Öl der Rosa Rubiginosa 2,5%

WÄSSRIGE PHASE

Konservierungsmittel Fondix 1%
Menge pro Gewicht 100%
Die beiden in einen Emulsionsmischer eingebrachten Phasen werden auf 65ºC erhitzt. Bei 50ºC wird die Emulsion im Inneren des Mischers hergestellt, indem das vorher in einer Grössenordnung von I bis 20% je nach dem gewünschten Gehalt an Triterpenderivaten hergestellte Mikrogranulat beigegeben wird. Das Mikrogranulat wird dabei sofort aufgelöst und die verschiedenen Wirkstoffe verteilen sich dann je nach ihrer chemischen Affinität unabhängig in den Emulsionsphasen.
So erhält man eine Sonnenmilch mit einem garantierten Gehalt an Grundwirkstoffen, ohne das spezifische Lösungsmittel einzubauen, das bei der Herstellung des Mikrogranulats eliminiert wurde.

Beispiel 4

Sonnenmilch

Man wiederholt Beispiel 3, indem als Extrakt ein Alkoholmazerat aus Calendula Officinalis bei 80º verwendet wird, wodurch eine optimale Extraktion der folgenden Bestandteile möglich wird: Flavonoide, Saponine, Carotinoide, die der Calendula Officinalis beruhigende, antiseptische und entzündungshemmende Eigenschaften verleihen.
Das mit dem Extrakt aus Calendula Officinalis vollgesogene Mikrogranulat wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 in eine Sonnenmilchformel eingebaut.

Beispiel 5

Mikrogranulatträger von ätherischen Ölen

Man bereitet eine Lösung aus ätherischen Ölen in Ethanol bei 80º zu, mit:
ätherischem Öl des Lavendels 6,0%
ätherischem Öl des Rosmarins 1,5%
ätherischem Öl des Thymians 1,0%
Man bereitet 2 Mikrogranulatträger durch Vernebelung so zu, dass sie eine spezifische Oberfläche von über 0,5 m²/Gramm erhalten (bei der Vernebelung kann es notwendig sein, eine Mikrogranulation durchzuführen)
- 1. Träger, der durch Zerstäuben einer 95%-igen Inulinlösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Inulinträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: RAFTILINE GR (ORAFTI))
- 2. Träger, der durch Zerstäuben einer 95%-igen Oligofruktoselösung erhalten wird (man kann auch einem auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Oligofruktoseträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: ACTILIGHT (BEGHIN SAY))
Dieses Mikrogranulat mit 75% Inulin und 25% Oligofruktose wird genau wie in den Beispielen 1 bis 3 mittels der Lösung von 50 Vol.-% pro 100% der Mikrogranulatmasse behandelt und wie in den vorhergehenden Beispielen mit Filmbildner überzogen. So erhält man ein Mikrogranulat mit starkem aromatischem Geruch.
Durch Gas-Festkörper-Chromatographie (GSC) wird das Vorhandensein der Terpenderivate (Tracer) der in der Lösung vorhandenen ätherischen Ausgangsöle qualitativ mit denjenigen verglichen, die im Mikrogranulat vorhanden sind (die ätherischen Öle in 10 Gramm Mikrogranulat werden mit 15 ml Methanol extrahiert). Die für die qualitative GSC-Analyse ausgewählten Terpenderivate sind vom flüchtigsten zum am wenigsten flüchtigen:
Austraten
Nopinen
Limonen
Cineol
p-Cymol
Campher
Linalol
Linalylacetat
α-Terpineol
Thymol
Die Chromatogramme der Ausgangslösung und des Mikrogranulats sind ähnlich; man findet die Elemente der flüchtigsten ätherischen Öle (Australen und Nopinen) auf dem Mikrogranulat, was zeigt, dass es das Verfahren zulässt, die flüchtigen Fraktionen der ätherischen Öle zu bewahren.

Beispiel 6

Überzogenes Trägergranulat von ätherischem Citrusöl

Man stellt eine Lösung auf der Basis von ätherischem Öl wie folgt her:
ätherisches Zitrusöl 40%
Polyvinylpyrolidon 1%
Polysorbat 60 l%
Etanol bei 96º Menge pro Gewicht 100%
Man wiederholt Beispiel 5 und erhält ein Mikrogranulat mit einer blass gelben Farbe und einem stark aromatischen Geruch.
Dieses Mikrogranulat wird einem Überzugsvorgang mit einer filmbildenden Substanz (Celluloseacetophtalat) unterzogen. Die Überzugslösung setzt sich wie folgt zusammen:
Celluloseacetophtalat 10%
Aceton 20%
Ethylalkohol 70%
Das Überziehen findet nach dem herkömmlichen Verfahren durch Pulverisieren in der Turbine statt.
Man erhält ein bei einem pH-Wert > 5,8 lösliches Mikrogranulat, das sich sofort in Wasser auflöst und von daher in verschiedene Formulierungen zur Aromatisierung eingebaut werden kann:
Getränkeherstellungen
Trockenformen: Aromatisieren von Pastillen, Pulvern
Kräutertees
etc.

Beispiel 7

Mit magensaftresistentem Film überzogenes Trägermikrogranulat von ätherischem Thymianöl.

Man wiederholt Beispiel 5 mit einer Lösung auf der Basis von ätherischem Thymianöl. Das Mikrogranulat wird dann mit dem selben Verfahren wie in Beispiel 5 mit der folgenden Polymerlösung überzogen:
Cellulosehydroxypropylphtalat HP 50 ® 10%
Isopropanol 45%
Ethylacetat 45%
Das nach dem Überziehen erhaltene Mikrogranulat weist einen pH-Wert > 5 auf, wodurch ihre Einbringung in oral einzunehmende Formen wie Kapseln möglich ist.

Beispiel 8

Mikrogranulat mit unlöslichem Überzug zum Einbau in ein Schlankmachergel.

Man wiederholt Beispiel 7 mit der folgenden Lösung:
Alkoholextrakt aus in Coffein titriertem Guarana 20%
Alkoholextrakt aus Efeu 20%
Alkoholextrakt aus Seegras 20%
Ethylalkohol bei 95º Menge pro Gewicht 100%
Die Herstellung des Mikrogranulats geschieht durch Einschluss von 50% der Extraktlösung in das wie in Beispiel 1 erhaltene Trägermikrogranulat, und umfasst:
- 1. Träger, der durch Zerstäuben einer 95%-igen Inulinlösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Inulinträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: RAFTILINE GR (ORAFTI))
- 2. Träger, der durch Zerstäuben einer Sorbitollösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Sorbitolträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,5 mm verwenden: SORBITOL INSTANT (MERCK));
- 3. Träger, der durch Zerstäuben erhalten wird (Vitamin E-MIKROGRANULAT MERCK).
Das Mikrogranulat wird mit dem selben Verfahren wie in Beispiel 7 mit der folgenden unlöslichen Polymerlösung überzogen:
Ethylcellulose 10%
Diethylphtalat 2%
Ethylalkohol 95º 44%
Methylchlor 44%
Das Mikrogranulat wird in ein herkömmliches, bekanntes Gel aus Acrylharz, wie CARBOPOL 940 , in einer Grössenordnung zwischen 2 und 10% eingebaut, um ein Massagegel zu erhalten, in dem die Feinstkörnchem Träger von Wirkstoffen sind, die durch einen Polymerfilm geschützt sind, wobei die Wirkstoffe durch die bei der Massage entstehende Reibung, die den Film zerstört und die freiwerdenden Wirkstoffe auflöst, frei gegeben werden.

Beispiel 9

Mikrogranulat zur Verwendung als appetithemmendes Getränk zur Gewichtsabnahme.

Man wiederholt Beispiel 8 mit der folgenden Suspension:
Trockenextrakt der Garcinia Cambodgia 30%
Trockenextrakt der Gymnema Sylvestris 15%
Chitin 15%
Ethylalkohol bei 95º Menge pro Gewicht 100%
Die Herstellung des Mikrogranulats geschieht durch Einschluss von 20% der Extraktlösung in das wie in Beispiel 1 erhaltene Trägermikrogranulat, und umfasst:
- einen 1. Träger (63%), der durch Zerstäuben einer 95%-igen Inulinlösung erhalten wird (man kann auch einen auf die selbe Weise erhaltenen, gebrauchsfertigen Inulinträger mit einer mittleren Korngrösse von 0,3 mm verwenden: RAFTILINE GR (ORAFTI));
- einen 2. Träger (25%): Polysaccharid (Glucomannan), Wurzelextrakt des Amorphophalus Konjac.
So erhält man also Inulinmikrogranulat, dessen innere Ausnehmungen und äussere Oberfläche mit den Trockenextrakten und Chitin aus der Alkoholsuspension und Glucomannan überzogen ist, das bei der Granulation eingebaut wird und im Inneren der inneren Ausnehmungen und auf der Oberfläche des Mikrogranulats anhaftet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Extrakts aus mindestens einem Grundwirkstoff in Form von in wässrigem Lösungsmittel vollkommen löslichem Trockengranulat, das darin besteht:

- erstens einen Grundwirkstoffextrakt in einem lösenden Medium herzustellen;

- dann diesen Extrakt auf die Innen- und Aussenwandungen eines mikroporösen Trägers aufzubringen, der in dem lösenden Medium nicht löslich ist, und der in der Form von aus einer Nahrungsfaser bestehenden Feinstkörnchen auf der Basis eines Polymers vorliegt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Inulin und Oligofruktosen oder Fruktooligosaccharide allein oder im Gemisch enthält, wobei diese Feinstkörnchen eine spezifische Oberfläche von mindestens 0,50 m²/g haben;

- den erhaltenen durchtränkten Granulatträger zu trocknen;

- dann die durchtränkten Wandungen des mikroporösen Trägers mit einem filmbildenden Polymer zu überziehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der mikroporöse Träger in zerstäubter Form vorliegt.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die löslichen Nahrungsfasern an weitere Stoffe gebunden sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Polyalkohole, Polyole oder Fettstoffe umfassen.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundwirkstoff ein Extrakt aus Pflanzen oder Pflanzenteilen ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das lösende Medium aus einem Lösungsmittel besteht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Wasser, Ethanol, Aceton und Dichlormethan umfasst.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrogranulatträger ein Pulver auf der Basis von Inulin ist, das aus Chicoreewurzeln oder einem anderen inulinreichen Gemüse extrahiert ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrogranulatträger ein Pulver auf der Basis von Oligofruktosen ist, die durch Hydrolyse des Inulins gewonnen werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrogranulatträger ein Pulver auf der Basis von Oligofruktosen ist, die durch Synthese gewonnen werden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufbringen des Extrakts auf die Wandungen durch Feuchtgranulation im Verhältnis 1 Vol.-% bis 60 Vol.-% zu 100 Gew.-% dieses Trägermikrogranulats bewerkstelligt wird, um die Innenstrukturen mit den in der Lösung vorhandenen Wirkstoffen zu überziehen, wobei das Trocknen mit Warmluft erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das filmbildende Polymer eine im Verdauungssystem lösliche Verbindung ist, die aus der Gruppe der im Magen löslichen pH-sauren Verbindungen oder der im Magen nicht löslichen pH-basischen Verbindungen ausgewählt ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das filmbildende Polymer in einer Turbine oder einem Wirbelbett pulverisiert wird.