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Verfahren zur Herstellung von Vitamintabletten Seit langem ist bekannt,
daß Vitamintabletten, welche das Natriumsalz von Asoorbinsäure (Natriumascortat)
enthalten, Gefahr laufen, sich bei der Lagerung zu verfärben, besonders bei erhöhten
Temperaturen. Dies spielt eine besonders wichtige Rolle bei der Herstellung Natriumascorbat
enthal tender Tabletten hoher Potenz, eben infolge der Tendenz des Natriumascorbates
zur Verfärbung bei der Handhabung und bei der Lagerung ei der Herstellung derartiger
Tabletten hat man festgestellt, daß Granulate und Tabletten, die solche hohen Konzentrationen
an Natriumascorbat und organ nische Bindemittel wie Zo Bo Gumiarabicum, indischen
Traganth, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose etc. ent halten, hinsichtlich Verfärbung
beim Lageren, besonders bei erhöhten Temperaturen, sehr anfällig sind, Ein weiterer
Nachteil bei der erstellung von Vitamin tabletten aus Natriumascorbat, sei es solchen,
die nur
diesea Vitamin, sei es solchen, die mehrere Vitamine enthalten,
ist der Umstand, daß diese tabletten mittels der feuchten Granulationsmethode hergestellt
werden müssen.
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Beim feuchten Granulationsverfahren werden die Ingredienzien, welche
in die Tablette kommen, mit Hilfe eines Feuchtungsmittels welches im allgemeinen
aus Wasser, Alkohol oder einem anderen organischen Lösungsmittel, mit oder ohne
Wasser, Harz oder anderen Binderlösungen, besteht9 durchfeuchtet. Die zu so auf
eine geeignete Konsistenz gefeuchteten Tablettenbestandteile werden in einen geeigneten
Trockungsofen gebracht. Die getrocknete, feste, zusammenhängende Tasse wird dann
auf Körnchen dergewünschten Größe gemahlen, mit einem geeigneten Schmiermittel vermischt
und durch Verpressung auf einer üblichen Tablettenpresse zu Tabletten geformt. Wie
man sehen kann, ist das feuchte Granulationsverfahren aufwendig, indem es Arbeit,
Ausrüstung und Energieaufwand erforderte Dazu kommt noch, daß bei der Anwendung
von organischen Lösungsmitteln diese verdampfen und nur selten zurückgewonnen werden,
was eine weitere Erhöhung der Produktionskosten bedeutet. Der Einsatz organischer
Lösungsmittel erfordert auch gewisse Sicherheitsmaßnahmen, z.B. explosionssichere
elektrische Installationen wie explosionssichere Motoren, Beleuchtung, Buchsen,
etc,, lauter Faktoren, welche zu weiterer Erhöhung der Herstellungskosten führen.
Dazu kommt dann noch, daß die Verwendung des feuchten Granulationsverfahrens bei
der Herstellung mehrere Vitamine
.f f und darunter Natriumascorbat
enthaltender Tabletten Verfärbung und Zursetzung vieler der Vitamin-Ingredienzien
in der Tablette verursacht. Daher besteht schon lange der Wunsch, Natriumascorbat
enthaltende Tabletten, sei es, daß gie nut dieses Vitamin, sei es, daß sie auch
noch andere Vitamine enthalten, mittels direkter Verpressung herzustellen.
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Erfindungsgemäß ist nun gefunden worden, daß man beim Granulieren
von Mischungen, welche etwa 90 bis 97 Gew.%, bezogen auf die Mischung, Natriumascorbat
und etwa bis 10 Gew.%, wieder bezogen auf die Mischung vorgelatinierte Stärke enthalten,
eine Komposition erzielt, welche nach des Vermischen lit eines Schmiermittel der
Art, wie es herkömmlicherweise beim Tablettieren in der pharmazeutischen Industrie
verwendet wird, direkt zu Tabletten verpresst werden kanne die hervorstechende physikalische
Eigenschaften aufweisen und hohe Anteile an Natriumascorbat enhaltten. Dieses Gemisch
von Natriumascorbat und vorgelatinisierter Stärke besitzt außergewöhnlich gute Verpressungseigenschaften,
welche erlauben, daß es in herkömmlichen Tablettierungseinrichtungen ohne die Notwendigkeit
vorhergehender Granulation oder Verklumpung, wie sie bei den oben beschriebenen
feuchten Tablettierungsmethoden besteht, zu Tablettcn verpresst werden kann. Perner
ist festzustellen, daß die aus der erfindungsgemäßen Mischung geformten Tabletten
sich sogar nach langen Lagerunge- und
Hantierungsperioden nicht
zersetzen oder verfärben . Die erfindungsgemäße Komposition kann zusammen mit anderen
Vitaminen durch direkte Verpressung tablettiert werden uüd liefert so mehrere Vitamine
enthaltende Tabletten mit hohem Gehalt an Natriumascorbat, die sich auch nach langen
Handbabungs und Lagerungszeiten nicht verfärben oder zersetzen.
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Der Ausdruck vorgelatinisierte Stärke" bezeichnet eine Stärke in ihrer
vorgelatinisierten Form, wie z.B. die unter den Markennamen "OK PRE-GEL", "INSTANT
CLEARJEL", "INSTANT GEL" und "AMIJEL" im Handel befindlichen Stärken.
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Natriumascorbat ist in Form von ungemahlenen Kristallen oder Pulvern
auf dem Markte. Das bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung zu verwendende Natriumascorbat
kann in dar einen oder der anderen dieser Formen eingesetst werden.
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Eine beliebige vorgelatinisierte Stärke kann bei der B dung des erfindungsgemäßen
Gemisches verwendet werden.
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Ferner kann erfindungsgemäße Gemisch, wenn gewünscht.
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O bis 7 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Mischung, Laktose enthalten.
Im allgemeinen wird es vorgezogen, etwa 0,2 bis etwa 7 Gew.% Laktose einzuverleiben.
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Die erfindungsgemäßen verpressbaren Gemische lassen sich einfach herstellen.
Wie schon früher angegeben, beinhaltet das Herstellungsverfahren eine anfängliche
Bildung von Granulaten von Natriumascorbat und der vorgelatinisierten
Stärke.
Bei der Herstellung der Granulate wird zunächst eine etwa 90 bis etwa 97 Gew.% Natriumascorbat
und etwa 3 bis etwa 10 Gew.% vorgelatinisierte Stärke enthaltende Mischung bereitet,
In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Mischung etwa 90 bis
95 Gew.% Ascorbinsäure, etwa 4 bis 7 Gew.% vorgelatinisierte Stärke und etwa 0»4
bis 5 Gew.% Laktose, Beim zweiten Verfahrensschritt wird die Natriumscorbat-vorgelatinisierte
Stärke-Mischung in herkömmlicher Weise granuliert. Wasser wird als Granulationsflüssigkeit
angewendet, die angewendete Wassermenge ist veränderlich. Im allgemeinen erhält
man eine befriedigende Granulierung, wenn man eine Wassermenge einsetzt, welche
etwa 7 bis etwa 25 Gew.% der Mischung entspricht0 Die Granulierung erzielt man einfach
durch Vermischung der Granulierungsflüsigkeit mit der aus Natriumascorbat und vorgelatinisierter
Stärke bestehenden Mischung, Die so hergestellten Granulate führt man nachher durch
eine geeignete Mühle oder Zerkleinerungsmaschine und dann wird das gemahlene Produkt
bei erhöhter Temperatur getrocknet.
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Nach dem'Trocknen kann man das Granulat noch einmal mahlen oder serkleinern
und vorzugsweise wird man dies tuno Obswar die Erfindung nicht darauf beschränkt
ist, sind die bei ihrer bevorzugten Ausführungsform erzeugten Granulate aus Teilchen
zusammengesetzt, deren Größe sich etwa wie folgt verteilt: etwa 0,5 % auf einem
16-Maschen-Sieb zurückgehalten; etwa 17 % auf einem 20-Maschen-Sieb zurückgehalten;
etwa
37 % auf einem 40-Maschen-Sieb zurückgehalten: etwa 19 % auf einem 60-Maschen-Sieb
zurückgehalten: etwa 9 % auf einem 100-Maschen-Sieb zurückgehalten: etwa 17,5 %
durch ein 100-Maschen-Sieb hindurchgehend.
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Die hier verwendeten Ausdrücke 16-, 20-, 40-, 60- und 100-Maschen-Sieb
bezeichnen Siebe mit 16, 20, 40, 60 bzw. 100 Öffnungen per 2,54 cm (per 1 inch).
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Die im vorangehenden Absatz beschriebenen Kompositionen können nach
Zusatz eines Schmiermittels zu Tabletten verpresst werden, die eine hohe Ascorbinsäure-Potenz
aufwei sen und aus der Reii:.e ragende physikalische Eigenschaften besitzen, Im
allgemeinen kann ein beliebiges Schmiermittel, welches herkömmlicherweise bei der
Herstellung pharmazeutischer Tabletten verwendet wird, angewendet werden0 Als Schmiermittel
kann ein Stearinsäuresalz, das heißt ein Metallstearat wie z. Bo Magnesiumstearat9
Calciumstearat etoO eingesetzt werden0 Oder man kann ein wachsähnliches Material,
zO B. eine gesättigte Fettsäure, eine zwei oder mehr gesättigte Fettsäuren enthaltende
Mischung oder ein hydriertes Glycerid in Mischung mit einem Metallstearat und/oder
Titandioxyd verwenden. Als Schmiermittel ist auoh eine Mischung aus 25 Gew.% Metallstearat,
wie z.B. Calcium stearat, und 75 Gew.% Maisstärke geeignet, Die angewendete Schmiermittelmenge
ist veränderlich. Im allgemeinden wird Jedoch das Schmiermittel oder die Schmiermittelmischung
etwa 0,5 % bis etwa 7 zur bezogen auf die zu verpressende
Mischung,
ausmachen. Das Schmiermittel wird lediglich zugesetzt und mit dem Granulat vermischt
und hernach wird die Mischung durch direkte Verpressung in Tabletten verwandelt0
Bei der Herstellung ron mehrere Vitamine enthaltenden Tabletten, unter Anwendung
der erfindungsge:näßen Mischung worden eine granulierte Vitamin-Komposition, welche
andere Vitamine enthält und ein herkömmliches Schmiermittel der erfindungsgemäßen
Mischung von der direkten Verpressung zugesetzt0 Eine beliebige herkömmliche granulierte
Vitamin Komposition, die man bei der Erzeugung von mehrere Vitamine enthaltenden
Tabletten einsetzt, kann gemäß der vorliegenden erfindung hierzu verwendet werden0
Zu den typischen Vitaminen, welche in die die erfindungsgemäße Mischung enthaltenden
Tabletten einverleibt werden können, zählen Vitamin A, Vitamin D, Vitamin 2, Vitamin
B1, Vitamin B12 etc. Die erhaltene Mischung kann dann einer herkömmlichen Tablettierungseinrichtung
zugeführt und direkt in ihr verpresst werden, s0 3. einzelnen oder umlaufenden Tablettenstanzmaschinen,
in denen Tabletten der gewünschten Größen und Gestalten in üblicher Weise gepresst
werden.
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Zum besseren Verständnis der Erfindung folgen Beispiele, die aber
lediglich einer näheren Erläuterung der Erfindung dienen, ohne sie irgendwie beschränken
zu wollen. Alle in den Beispielen gemachten Angaben über Teile sind Gewichtsangaben,
sofern nichts Gegenteiliges vermerkt wird.
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Beispiel 1 95 %iges Natriumascorbat-Granulat wurde aus einer die fol
genden Bestandteile enthaltenden Mischung hergestellt: Béstandteile Gewichtsteile
Natriumascorbat 100,00 vorgelatinisierte Stärke 4,00 Laktose 0,45 Asoorbinsäure
0,25 Die vorstehende Mischung wurde unter Anwendung von etwa 12 Teilen destillierten
Wassers in einem Rietz-Extructor granuliert. Das feuchte Granulat wurde in einem
rotierenden Vakuumtrockner bei etwa 50°C unter einem Vakuum von 30 mm Hg getrocknet.
Das trockens Granulat wurde dann durch eine Fitspatrick-Mühle geschickt, welche
mit einem bei mittlerer Geschwindigkeit betriebenen Sieb Nr. 2A ausgerüstet war,
mit vorwärts gestellten Messern.
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Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Granulat wurde mit 0,5
Teilen Calciumatearat vermischt0 Hernach wurde die Mischung zu Tabletten von je
570 mg Gewicht verpresst, unter Anwendung einer flachstirnigen, abgeschrägten, kerbigen
Stanse.
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Beispiel 2 Ein 90 %iges Natriumascorbat-Granulat wurde in der gleichen
Weise
wie in Beispiel 1 aus einer die folgenden Bestand teile enthaltenden Mischung erzeugt.
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Bestandteile Gewichtsteile Natriumascorbat 100,00 vorgelatinisierte
Stärke 10,00 Laktose 0,75 Ascorbinsäure 0,25 Das 90 %ige NatriumascorbatrGranulat
wurde mit 0,5 Teilen Calciumstearat vermischt Hernach wurde die Mischung zu Tabletten
des gleichen Gewichtes wie in Beispiel 1 und unter Verwendung einer dort beschriebenen
Stanze verpresst.
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Beispiel 3 10000 mehrere Vitamine enthaltende Tabletten wurden aus
dem gemäß Beispiel 1 hergestellten 95 %igen Natriumancor Dat-Granulat und den übrigen,
im Folgenden angegebenen Ingredienzien erzeugt: Bestandteile Gewicht Natriumascorbat
- 95 %iges Granulat 116 g Thiaminmononitrat - freifließende Kristalle 11,5 g Riboflavin
5,5 g Pyrodoxinhydrochlorid 2,2 g Calciumpyntothenat 12,2 g Niacinamid 31,5 g
Zu
Beispiel 3 Fortsetzung Bestandteile Gewicht Vitamin B12 überzogen mit Gelatine 1=100
3,6 g Vitamin A-Acetat und Vitamin D2 * 26,0 g Vitamin E-Acetat - Potens 50 % 31,5
g Avicel ** 4500 g Stearinsäure 6,0 g SiO2 3,0 g * Potenz 500.000 Einheiten Vitamin
A Je Gramm 500000 Einheiten Vitamin D2 Je Gramm.
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** Mikrokristalline Celllose, geliefert von American Viscose Corp.
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Alle oben genannten Ingredienzien wurden vermischt und auf einer tiefschaligen
Stanze zu Tabletten von 294 mg verpreset.
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Beispiel 4 Aus dem gemäß Beispiel 2 hergestellten 90 %igen Natriumascorbat-Granulat
wurden Tabletten, die sodann die folgen den Ingredienzien enthielten, erzeugt.
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Destandteile Gewicht per Tablette Natriumascorbat - 90 %iges Granulat
68 mg Thiaminmononitrat - freifließende Kristalle 2,30 mg Riboflavin 2,20 mg
Zu
Beispiel 4 Fortsetzung Bestandteile Gewicht per Tablette Niacinamid 16,50 mg Pyridoxidhydrochlorid
2,2 mg Calciumpyntothenat 6,25 mg Vitamin B12 - Überzogen mit Gelatine 1-100 2,50
mg Laktose 134,65 mg Avicel 78,00 mg Stearinsäure 6,00 mg Alle vorstehend genannten
Komponenten wurden vermischt und auf einer kapselförmigen Stanse zu Tabletten von
@15 mg verpreser. Jede Tablette wurde mit einer 17 %igen Sehellseklösung abgedichtet
und über Nacht getrocknet.