DE60201568T2 - Clopidogrelbisulfathaltige Tablettenzubereitung - Google Patents

Description

• Hintergrund der Erfindung
• Clopidogrel ist eine Verbindung, die im US-Patent 4,847,265 als Inhibitor von Plättchenagglomeration als therapeutisch nützlich offenbart ist.
• Tabletten, die Clopidogrel als Clopidogrelhydrogensulfat enthalten, werden in den Vereinigten Staaten und anderswo unter dem Handelsnamen Plavix^TM – registered trademark verkauft.
• Gemäß der Beschriftung von Plavix^TM enthält jede Tablette 98 mg Clopidogrelhydrogensulfat, was dem molaren Äquivalent von 75 mg Clopidogrel entspricht. Die Tabletten werden als Kerne hergestellt, die dann filmbeschichtet werden. Die Kerne weisen zusätzlich zu Clopidogrelhydrogensulfat die folgenden nicht aktiven Inhaltsstoffe auf: Lactose, hydriertes Castoröl, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol 6000 und pregelatinisierte Stärke. Das Gewicht jeder Tablette liegt bei etwa 240 mg.
• Lactose und mikrokristalline Cellulose sind Inhaltsstoffe, die üblicherweise als Füllstoffe und Bindemittel verwendet werden. Stärke wird üblicherweise als Sprengmittel verwendet, um ein Auflösen der Tabletten im gastrointestinalen Fluid hervorzurufen. Hydriertes Castoröl und Polyethylenglykol werden manchmal, jedoch selten, als Schmiermittel verwendet.
  TM - registered trademark
• Bei der Herstellung von Tabletten ist es im Allgemeinen nötig, ein Schmiermittel in die Mischung der Inhaltsstoffe einzuschließen, um zu verhindern, dass die verpressten Tabletten an den Stempeln anhaften und außerdem um ein Verbinden zwischen den Stempeln und den Formen zu verhindern.
• Das am häufigsten verwendete Schmiermittel ist Magnesiumstearat. Das US-Patent 4,847,265 zeigt in den Beispielen 1 und 2 die Verwendung von Magnesiumstearat als Schmiermittel.
• Es ist somit ungewöhnlich, dass Plavix^TM-Tabletten kein Magnesiumstearat als Schmiermittel enthalten, sondern statt dessen hydriertes Castoröl und Polyethylenglykol als Schmiermittel enthalten. Diese beiden Inhaltsstoffe sind gelegentlich als Schmiermittel verwendet worden, sind jedoch nicht so effektiv wie Magnesiumstearat und es muss davon ausgegangen werden, dass es ihre Verwendung anstatt von Magnesiumstearat schwierig macht, Tabletten mit hoher Geschwindigkeit herzustellen, ohne dass dabei ein Anhaften an die Stempel oder ein Verbinden zwischen den Stempeln und den Formen erfahren wird. Der Grund dafür, dass Magnesiumstearat nicht in Plavix^TM-Tabletten verwendet wird, scheint zu sein, dass eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrelhydrogensulfat und Magnesiumstearat existiert, die den Abbau von Clopidogrelhydrogensulfat verursacht, so dass die Stabilität von Clopidogrelsulfattabletten, die Magnesiumstearat als Schmiermittel enthalten, ungenügend ist, um den Verkauf solcher Tabletten zu ermöglichen.
• Im Hinblick auf diesen Stand der Technik ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, stabile Clopidogrelhydrogensulfattabletten bereitzustellen, die ein Schmiermittel enthalten, das effektiver ist als hydriertes Castoröl und Polyethylenglykol 6000.
• Kurze zusammenfassende Darstellung der Erfindung
• Es wurde überraschenderweise herausgefunden, dass Clopidogrelhydrogensulfattabletten, die ein Schmiermittel enthalten, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zinkstearat, Stearinsäure und Natriumstearylfumarat, viel stabiler sind als Tabletten, die entweder Magnesiumstearat oder Calciumstearat als Schmiermittel aufweisen. Zinkstearat, Stearinsäure und Natriumstearylfumarat sind außerdem effektivere Schmiermittel als sowohl hydriertes Castoröl als auch Polyethylenglykol 6000. Die Erfindung besteht somit in pharmazeutischen Tabletten, die Clopidogrelhydrogensulfat und ein Schmiermittel aufweisen, das ausgewählt ist aus Zinkstearat, Stearinsäure und Natriumstearylfumarat.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Pharmazeutische Tabletten, die Clopidogrelhydrogensulfat aufweisen, werden im Allgemeinen zusätzlich zu dem aktiven Inhaltsstoff einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthalten, die als Füllstoffe und Bindemittel dienen wie z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Methylcellulose. Es wurde außerdem überraschenderweise herausgefunden, dass mikrokristalline Cellulose das Auflösen von Clopidogrelhydrogensulfat hemmt, so dass die Tabletten vorzugsweise keine mikrokristalline Cellulose enthalten werden. Die Tabletten werden vorzugsweise Lactose oder Methylcellulose aufweisen.
• Die Tabletten werden ferner zumindest einen Inhaltsstoff als Schmiermittel aufweisen, um ein Anhaften an den Werkzeugen während des Tablettiervorgangs zu verhindern. Wie zuvor gesagt, wurde herausgefunden, dass durch Auswählen des Schmiermittels aus Zinkstearat, Stearinsäure und Natriumstearylfumarat eine bessere Stabilität erreicht wird.
• Wenn das Schmiermittel Zinkstearat oder Natriumstearylfumarat ist, wird die Menge vorzugsweise bei etwa 0,5 % bis etwa 3 % des Gewichts der Tablette liegen. Wenn das Schmiermittel Stearinsäure ist, wird die Menge vorzugsweise bei etwa 1 % bis etwa 6 % des Gewichts der Tablette liegen.
• Clopidogrelhydrogensulfattabletten werden vorzugsweise ferner ein Sprengmittel aufweisen, um nach dem Verschlucken ein Quellen und Auflösen der Tabletten im gastrointestinalen Fluid zu verursachen. Wie zuvor gesagt, weisen Plavix^TM-Tabletten Stärke auf, die als Sprengmittel dient, es ist aber wünschenswert, ein effizienteres Sprengmittel, d.h. eines, das in einer geringeren Menge wirksam ist, zu verwenden. Bevorzugte Sprengmittel sind Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglykolat und Crospovidon.
• Die Menge des Sprengmittels wird vorzugsweise bei etwa 0,5 % bis etwa 10 % des Gewichts der Tablette liegen.
• Die Tabletten der Erfindung werden außerdem ggf. andere Inhaltsstoffe wie z.B. kolloides Siliciumdioxid als Gleitmittel aufweisen.
• Die Tabletten werden außerdem ggf. mit einer Filmbeschichtung beschichtet sein.
• Die Clopidogrelhydrogensulfattabletten dieser Erfindung können durch konventionelle Tablettenformtechniken wie z.B. feuchte Granulation und trockene Granulation hergestellt werden. In dem feuchten Granulationsverfahren wird der aktive Inhaltsstoff mit einem Teil oder dem gesamten Füllstoff vermischt. Diese Mischung wird dann mit Wasser oder einem organischen Lösemittel das ggf. einen Binder in Lösung aufweist, feucht granuliert. Das resultierende feuchte Granulat wird dann getrocknet und gemahlen. Die Körner werden dann mit den übrigen Inhaltsstoffen vermischt, die das Schmiermittel einschließen, um die endgültige Mischung herzustellen, die dann zu Tabletten verpresst wird.
• In dem trockenen Granulationsverfahren wird der aktive Inhaltsstoff ohne Zugabe eines Lösemittels mit den anderen Inhaltsstoffen vermischt und somit ergibt sich keine Notwendigkeit für ein Trocknen. Die endgültige Mischung wird wiederum zu Tabletten verpresst. Der trockene Granulationsansatz ist bevorzugt, da er einfacher und somit weniger kostenintensiv ist.
• Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele verständlich:

  
• Für jedes der fünf Beispiele wurden die Inhaltsstoffe in den angegebenen Verhältnissen miteinander vermischt. Die Pulvermischung wurde dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 180 mg für die Beispiele 1 bis 4 und 185 mg für Beispiel 5 verpresst. Da Stearinsäure als Schmiermittel nicht so effizient ist wie die Schmiermittel der anderen Beispiele, wurde in Beispiel 5 eine größere Menge Schmiermittel verwendet als in den Beispielen 1 bis 4.
• Probetabletten von jedem Beispiel wurden 2 Wochen bei 60°C gelagert und dann mit einem HPLC-Verfahren getestet, um die Abbauprodukte als Prozentsatz des anfänglichen Clopidogrelhydrogensulfatgehalts zu bestimmen.
• Die Ergebnisse waren wie folgt:
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• Es ist somit ersichtlich, dass, wenn Zinkstearat, Natriumstearylfumarat oder Stearinsäure als Schmiermittel verwendet werden, die Abbaugeschwindigkeit deutlich niedriger ist als wenn entweder Magnesiumstearat oder Calciumstearat verwendet werden.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Tablette, die Clopidogrelhydrogensulfat und ein Schmiermittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zinkstearat, Natriumstearylfumarat und Stearinsäure enthält.
2. Tablette nach Anspruch 1, die Zinkstearat enthält.
3. Tablette nach Anspruch 1, die Natriumstearylfumarat enthält.
4. Tablette nach Anspruch 1, die Stearinsäure enthält.
5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die keine mikrokristalline Cellulose aufweist.
6. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die Lactose enthält.
7. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die Methylcellulose enthält.
8. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die Crospovidon enthält.
9. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die Natriumcroscarmellose enthält.
10. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die Natriumstärkeglykolat enthält.