DE1907546A1

DE1907546A1 - Schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten

Info

Publication number: DE1907546A1
Application number: DE19691907546
Authority: DE
Inventors: Svend A R Bentholm; Wilhelm E Koenen
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1968-02-15
Filing date: 1969-02-14
Publication date: 1969-09-18
Also published as: NL6802204A; DE1907546C3; CA945071A; GB1235801A; FR2011806A1; DE1907546B2; DK122789B; NL159577B; US3679794A; USRE27679E; SE353228B

Description

Beschreibung zur Patentanmeldung der

N.V. ORGANON, Oss, Kloosterstraat 6, NIEDERLANDE

betreffend:

"Schnell zerfallende feste Dos^erungseinheiten"

Die Erfindung betrifft schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Pillen.

Dosierungseinheiten für Arzneimittel in fester Form, wie Tabletten, Pillen und dergl., gehören zu den in erster Linie verwendeten Verabreichungsformen für Arzneimittel.

Tabletten werden durch Verpressen von abgemessenen Mengen des Wirkstoffs, gewöhnlich im Gemisch mit Hilfsstoffen und Füllstoffen, bei hohem Druck hergestellt. Das als Ausgangsmaterial für die Tabletten dienende Pulver kann in manchen Fällen zu gut haftenden Dosierungseinheiten mit brauchbarem Härtegrad ohne weitere Behandlung verpreßt werden, jedoch ist es in manchen Fällen erforderlich, zunächst ein Bindemittel dem Pulver zuzusetzen, wie Gelatine, Carboxymethylzellulose, Glukose,

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Saccharose oder Stärke, wonach das Gemisch granuliert wird und gegebenenfalls nach Zugabe eines Schmiermittels das Granulat tablettiert werden kann.

Damit die Wirksamkeit des Arzneimittels sichergestellt wird, ist es wesentlich» daß die Tablette im wäßrigen Medium leicht zerfällt, z.B. im Magen oder im Verdauungstrakt, was dadurch erreicht wird, daß der Masse, die tablettiert werden soll, ein geeignetes Mittel zur Förderung des Zerfalls zugesetzt wird, das auch als Quellmittel bezeichnet Wird. Dies ist besonders dann von Bedeutung, wenn Tabletten hergestellt werden, die ein Bindemittel enthalten müssen.

Als Mittel zur Förderung des Zerfalls werden gewöhnlich Stärke, modifizierte Stärke und daraus hergestellte Produkte verwendet, wie Amylopectin und Amylose, Traganth, Zellulose, Methylzellulose, Agar-Agar, Bentonit · oder Alginsäure usw. Durch die Adsorption von Wasser werden derartige Verbindungen quellen, wodurch der Zerfall der Tablette eingeleitet wird. Ein Mittel zur Förderung des Zerfalls ist vorzugsweise nicht leicht in Wasser löslich, da es sonst zur Bildung einer viskosen Masse neigt, die die Bildung von Klumpen verursacht und den Zerfall nicht einleitet, sondern vielmehr hemmt. Trotzdem werden in der Praxis Mittel zur Förderung des Zerfalls oder Quellmittel, die leicht in Wasser löslich sind, hin und wieder verwendet, müssen jedoch in relativ großen Mengen verwendet werden, damit die gewünschte Wirkung einigermaßen eintritt.

Zur Gruppe der Quellmittel gehören a: 3h die Salze der Carboxymethylzellulose, die völlig oder praktisch vollständig in Wasser löslich sind.

Ein weiterer Nachteil einer Reihe üblicher Mittel zur Förderung des Zerfalls besteht darin, daß diese Mittel einen hohen Feuchtigkeitsgehalt unter Gleichgewichtsbedingungen besitzen, was

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bedeutet, daß sie bei einer hohen relativen Luftfeuchte Wasser adsorbieren werden, wodurch die Wirksamkeit als zerfallförderndes Mittel vorzeitig einsetzt und die Tabletten, die solche Quellmittel enthalten, werden sich demzufolge nur sehr kurze Zeit in einem feuchten Medium halten.

Es wurde gefunden, daß sehr schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten geschaffen werden können, wenn als Mittel zur Förderung des Zerfalls ein Alkalimetallderivat von Carboxymethylzellulose mit einem Polymerisationsgrad zwischen 100 und 2000 und einem Substitutionsgrad zwischen 0,02 und 0,17 beim Polymerisationsgrad 100, und zwischen 0,02 und 0,57 beim Polymerisationsgrad 2000 verwendet wird. Die Verhältnisse zwischen dem Polymerisationsgrad und dem Substitutionsgrad sind in der beigefügten Zeichnung näher erläutert.

Die erfindungsgemäß verwendeten Alkalimetall-carboxymethylzellulosen mit einem Substitutionsgrad zwischen 0,05 und 0,17 beim Polymerisationsgrad 100 und zwischen 0,15 und 0,57 beim Polymerisationsgrad 2000, sind wegen ihrer guten Zerfallwirkung bevorzugt und es können von diesen Verbindungen besonders geringe Mengen verwendet werden. Ferner sind sie leicht mit den anderen Bestandteilen der Tablette vermischbar.

Definitionsgemäß gehört zu den erfindungsgemäß verwendeten Alkalimetallderivaten auch das Ammoniumsalz von Carboxymethylzellulose.

Die Begriffe "Polymerisationsgrad" und "Substitutionsgrad" werden wie folgt näher erläutert:

Wie bekannt ist, besteht Zellulose aus einer großen Zahl miteinander verbundener Glukosereste. Wenn sie beispielsweise 500 dieser Reste enthält, besitzt das Zelluloseprodukt einen Polymerisationsgrsd von 500. Jeder Glutcoserest im Zellulose-

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molekül besitzt 3 Hydroxylgruppen, nämlich eine primäre und zwei sekundäre Hydroxylgruppen. Die Wasserstoffatome dieser Hydroxylgruppen können durch die Gruppe CHgCOOX, in der X ein Alkalimetall bedeutet, substituiert werden. In diesem Fall beträgt der Substitutionsgrad 3· Wenn nur.eine Hydroxylgruppe durch eine Carboxymethylgruppe verätheft wird, beträgt der Substitutionsgrad 1.

Da jeder Glukoserest in einem Zellulosemolekül in unterschiedlicher Weise substituiert werden kann und die Zellulosemoleküle auch untereinander hinsichtlich ihres Substitutionsgrads verschieden sein können, spricht man von einem durchschnittlichen Substitutionsgrad, der demzufolge zwischen 0 und 5 liegen kann. Die handelsüblichen Produkte besitzen einen Substitutions· grad, der von 0,6 bis 1,0 bei einem Polymerisationsgrad von etwa 1000 schwanken kann, wie die leicht wasserlöslichen Garb-' oxymethylzellulosesalze, die oben genannt worden waren, die bisher als Mittel zur Förderung des Zerfalls angewendet wurden.

Die Carboxymethylzellulosederivate mit einem bestimmten Substitutionsgrad und Polymerisationsgrad, die erfindungsgemäß als Mittel zur Förderung des Zerfalls verwendet werden, besitzen überraschend günstige ierfallfördernde Eigenschaften. Ihre Quellkapazität ist wenigstens 10-bis 20mal größer als diejenige bekannter zerfallfördernder Mittel. Demzufolge ist einer der -wichtigsten Vorteile der erfindungsgemäß verwendeten Mittel darin zu sehen, daß kleinere Mengen in eine Tablette einverleibt werden können, so daß mehr Raum für andere Sub- ' stanzen, insbesondere Arzneimittel, bleibt. Außerdem sind die erfindungsgemäß verwendeten Mittel nicht klebrig und neigen nicht zur Schleimbildung wie die bekannten zerfallfördernden Mittel auf der Basis von Pflanzenschleimen.

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Eine weitere überraschend günstige Eigenschaft der erfindungsgemäß verwendeten Mittel ist der geringe Feuchtigkeitsgehalt im Gleichgewicht, was zur Folge hat, daß die damit hergestellten Tabletten ihre Härte beibehalten und praktisch beliebige Zeit hart bleiben, was aus den folgenden Tabellen hervorgeht, die den Feuchtigkeitsgehalt von 5 Tablettensorten angibt, nämlich 1. einer Tablette ohne zerfallförderndes Mittel, 2. einer Tablette, die Stärke enthält, und ;5. einer Tablette, die ein Carboxymethylzellulosederivat gemäß der Erfindung enthält, nämlich ein Natriumderivat der Carboxymethylzellulose (Na CMC-X), bei einer relativen Luftfeuchte von 65 % bzw. 8O % nach einer Lagerungszeit von 5 bis 61 Tagen.

Tabelle

Tablettenzusammensetzung:

Bestandteile ($) Tablette 1 Tablette 2 Tablette j5

Lactose

Calciumstearat Stärke

Na CMC-X

99	79	97
1		1
	20	_

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Tabelle II

Feuchtigkeitsgehalt bei 65 % relativer Luftfeuchte

Lagerzeit (Tage)

Tablette —

5 8 14 47 61

1	0	,09	0	,12	0,15	0,14	0	,13
2	1	,32	1	,36	1,43	1,42	1	,42
3	0	,25	0	,28	0,30	0,30	0	,29

Tabelle III

Feuchtigkeitsgehalt bei 80 % relativer Luftfeuchte

Lagerze it (Tage)

Tablette "

18 60

1 0,24 0,27

2 . 2,25 2,30

3 0,46 Q.,47

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Die Carboxymethylzellulosederivate werden gewöhnlich in einer Menge von 0,3 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das. Gesamtgewicht der Tablette, verwendet, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-%.

Außer für die Herstellung von Arzneimitteln können die Carboxymethylzfillulosederivate gemäß der Erfindung auch für andere feste Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten mit Süßstoffen oder Nahrungsmitteln, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind eine Reihe von Zubereitungen angegeben, die die erfindungsgemäß verwendeten Carboxymethylzellulosederivate als zerfallfördernde Mittel enthalten.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 500 g Acetylsalicylsäure und 100 g Lactose wurde mit einer 2#igen Amylopectinlösung granuliert. Das Granulat wurde gesiebt und getrocknet und anschließend mit 14 g Natriumcarboxymethylzellulose mit einem Polymerisationsgrad 1100 und einem Substitutionsgrad.0,35 sowie mit 50 g Talkum vermischt und anschließend zu Tabletten von je TOO mg verpreßt.

In gleicher Weise wurden Tabletten hergestellt, die Kaliumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad I500, Substitutionsgrad 0,18), Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 600, Substitutionsgrad 0,lj5) und Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,24) als zerfallfördernde Mittel in Mengen von 8g, 15 g bzw. 11 g enthielten.

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Beispiel 2

1: g Östriol wurde mit 24 g Lactose und einer 2#igen Amylopectinlösung granuliert. Das Granulat*wurde mit 0^5 S Natrium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1250, Substitutionsgrad 0,28) und 2 g Magnesiumstearat vermischt und anschließend zu Tabletten von je 25O mg verpreßt..

In gleicher Weise wurden Tabletten hergestellt, die als zerfallfördernde Mittel Ammonium-carboxymethylzellulose (PoIy-? merisationsgrad I5OO, Substitutionsgrad 0,43)* Kaliumcarboxyniethylzellulose ( Polymer is at ionsgr ad 5OO, Substitutionsgrad 0,06), Natrium-carboxymethylzellulose (Polymerisations-*" grad 500, Substitutionsgrad 0,21) und Natrium-carboxymethyl- ' Zellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,18) in Mengen von 0,6 g, 0,85 g* 0,7 g bzw. 0,6 g enthielten.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 50 g Natriumbicarbonat und 50 g Borax wurde granuliert, gesiebt und getrocknet und anschließend mit 2 g Thymol und 2 g Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1400, Substitutionsgrad 0,38) vermischt und anschließend tablettiert.

Bei einem anderen Ansatz wurde anstelle der Natriumcarboxymethylzellulose Kalium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,09) in einer Menge von 2,5 g verwendet.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 5OO g SuIfamethizol, 12 g Natrium-carboxy-

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methylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,35) und 15O g Gelatine wurde getrocknet, granuliert und gesiebt und anschließend mit JO g Magnesiumstearat: Talcum gleich 1:9 vermischt und zu Tabletten von je 650 mg verpreßt.

Schnell zerfallende Tabletten wurden auch erhalten, indem die Natrium-carboxymethylzellulose durch 14 g Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,11) oder 10 g Kalium-carböxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 500, Substitutionsgrad 0,18) ersetzt wurde.

Beispiel 5

Ein Granulat·aus 5 g Cortison-21-acetat, 1,75 g Kaliumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 800, Substitutionsgrad 0,28), 65 g Lactose und I5 g'Gelatine wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt und anschließend mit 6 g Talcum vermischt und die Masse zu Tabletten von je 40 mg verpreßt.

PATENTANSPRÜCHE :

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Claims

DR.ING. F. WUESTHOFF 8 MÜNOHBN ΘΟ DIPIi. ING. G. PULS SCHWBIOSHSTHAB8E a DH.E.T.PBOHMANN vmt.mvo* 98 08 31 DR. HfG. D. BEHRBNS IA-35 824 PATENTANSPRÜCHE

1) Schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Pillen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Alkalimetallderivat von Carböxymethylzellulose mit einem Polymerisationsgrad zwischen 100 und 2000 und einem Substitutionsgrad zwischen 0,02 und 0,17 beim Polymerisationsgrad 100 und zwischen 0,02 und 0,57 beim Polymerisationsgrad 2000 als Mittel zur Förderung des Zerfalls.

en

2) Dosierungseinheit/nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch

einen Gehalt von 0,3 bis 5 Gew.-% des Alkalimetallderivats der Carboxymethylzellulose.

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