DE1907546C3

DE1907546C3 - Schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten

Info

Publication number: DE1907546C3
Application number: DE1907546A
Authority: DE
Inventors: Svend A R Bentholm; Wilhelm E Koenen
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1968-02-15
Filing date: 1969-02-14
Publication date: 1980-01-24
Also published as: USRE27679E; DE1907546B2; DE1907546A1; FR2011806A1; SE353228B; DK122789B; NL6802204A; GB1235801A; CA945071A; US3679794A; NL159577B

Description

Die Erfindung betrifft schnell zerfallende feste Dosierungseinheiten.

Dosierungseinheiten für Arzneimittel in fester Form, wie Tabletten, Pillen u.dgl., gehören zu den in erster Linie verwendeten Verabreichungsformen für Arzneimittel.

Tabletten werden durch Verpressen von abgemessenen Mengen des Wirkstoffs, gewöhnlich im Gemisch mit Hilfsstoffen und Füllstoffen, bd hohem Druck hergestellt. Das als Ausgangsmaterial für die Tabletten dienende Pulver .kann in manchen Fällen zu gut haftenden Dosierungseinheiten mit brauchbarem Härtegrad ohne weitere Behandlung verpreßt werden, jedoch ist es in manchen Fällen erforderlich, zunächst ein Bindemittel dem Pulver !-.zusetzen, wie Gelatine, Carboxymethylzellulose, Glukose, Saccharose oder Stärke, wonach das Gemisch granuliert wird und gegebenenfalls nach Zugabe eines Schmiermittels das Granulat tablettiert werden kann.

Damit die Wirksamkeit des Arzneimittels sichergestellt wird, ist es wesentlich, daß die Tablette im wäßrigen Medium leicht zerfällt, z. B. im Mägen oder im Verdauungstrakt, was dadurch erreicht wird, daß der Masse, die tablettiert werden soll, ein geeignetes Mittel zur Förderung des Zerfalls zugesetzt wird, das auch als Quellmittel bezeichnet wird. Dies ist besonders dann von Bedeutung, wenn Tabletten hergestellt werden, die ein Bindemittel enthalten müssen.

Als Mittel zur Förderung des Zerfalls werden gewöhnlich Stärke, modifizierte Stärke und daraus hergestellte Produkte verwendet, wie Amylopectin und Amylose, Traganth, Zellulose, Methylzellulose, Agar-Agar, Bentonit oder Alginsäure usw. Durch die Adsorption von Wasser werden derartige Verbindungen quellen, wodurch der Zerfall der Tablette eingeleitet wird. Ein Mittel zur Förderung des Zerfalls ist vorzugsweise nicht leicht in Wasser löslich, da es sonst zur Bildung einer viskosen Masse neigt, die die Bildung von Klumpen verursacht und den Zerfall nicht einleitet, sondern vielmehr hemmt. Trotzdem werden in der Praxis Mittel zur Förderung des Zerfalls oder Quellmittel, die leicht in Wasser löslich sind, hin und wieder verwendet, müssen jedoch in relativ großen Mengen verwendet werden, damit die gewünschte Wirkung einigermaßen eintritt.

Zur Gruppe der Quellmittel gehören auch die Salze der Carboxymethylzellulose, die völlig oder praktisch vollständig in Wasser löslich sind (DE-PS 7 15 218).

Ein weiterer Nachteil einer Reihe üblicher Mittel i'.ur Förderung des Zerfalls besteht darin, daß diese Mittel einen hohen Feuchtigkeitsgehalt unter Gleichgewichtsbedingungen besitzen, was bedeutet, daß sie bei einer hohen relativen Luftfeuchte Wasser adsorbieren wer-" > den, wodurch die Wirksamkeit als zerfallförderndes Mittel vorzeitig einsetzt, und die Tabletten, die solche Quellmittel enthalten, werden sich demzufolge nur sehr kurze Zeit in einem feuchten Medium halten.

Die Erfindung betrifft schnell zerfallende feste

κι Dosierungseinheiten, enthaltend ein Alkaüsalz von Zelluloseestercarbonsäure, die dadurch gekannzeichnet sind, daß die Zelluloseestercarbonsäure eine Carboxymethylzellulose mit einem Polymerisationsgrad zwischen 100 und 2000 und einem Substitutionsgrad

i"> zwischen 0,02 und 0,S7 bei einem Polymerisationsgrad von 100 und zwischen 0,02 und 0,57 bei einem Polymerisationsgrad von 2000 ist.

Die erfindungsgemäß verwendeten Alkali· metall-carboxymethylzellulosen mit einem Substitu-

2(i tionsgrad zwischen 0,05 und 0,17 beim Polymerisationsgrad 100 und zwischen 0,15 und 0,57 beim Polymerisationsgrad 2000 sind wegen ihrer guten Zerfallwirkung bevorzugt, und es können von diesen Verbindungen besonders geringe Mengen verwendet werden. Ferner

2-> sind sie leicht mit den anderen Bestandteilen der Tablette vermischbar.

Wie aus dem Diagramm hervorgeht, sind die erfindungsgemäß verwendeten Zelkilosederivate teilweise oder vollständig in Wasser unlöslich. Alkalisalze

ίο von Carboxymethylzellulose mit einem Substitutionsgrad von weniger als 0,3 sind vollständig wasserunlöslich. Vollständig wasserlösliche Carboxymethylzellulosederivate besitzen einen Substitutionsgrad von mindestens 0,6, vorzugsweise jedoch darüber.

^r> Nach der DE-PS 7 15 218 hätte der Fachmann jedoch erwarten müssen, daß unlösliche oder zumindest teilweise unlösliche Carboxymethylzellulosederivate nicht geeignet sind, um den Tabletten ozw. Dragees die gewünschten Zerfallseigenschaften zu verleihen. Im Gegensatz dazu hat es sich gezeigt, daß gerade die speziellen, in den Ansprüchen näher definierten Carboxymethylzellulosederivate zu besonders günstigen Zerfallseigenschaften führen.

Definitionsgemäß gehört zu den erfindungsgemäß

<r> verwendeten Alkalimetallderivaten auch das Ammoniumsalz von Carboxymethylzellulose.

Die Begriffe »Polymerisationsgrad« und »Substitutionsgrad« werden wie folgt näher erläutert:
Wie bekannt ist, besteht Zellulose aus einer großen

>o Zahl miteinander verbundener Glukosereste. Wenn sie beispielsweise 500 dieser Reste enthält, besitzt das Zelluloseprodukt einen Polymerisationsgrad von 500. Jeder Glukoserest im Zellulosemolekül besitzt 3 Hydroxylgruppen, nämlich eine primäre und zwei

V) sekundäre Hydroxylgruppen. Die Wasserstoffatome dieser Hydroxylgruppen können durch die Gruppe CH₂COOX, in der X ein Alkalimetall bedeutet, substituiert werden. In diesem Fall beträgt der Substitutionsgrad 3. Wenn nur eine Hydroxylgruppe

W) durch eine Carboxymethylgruppe veräthert wird, beträgt der Substitutionsgrad 1.

Da jeder Glukoserest in einem Zellulosemolekül in unterschiedlicher Weise substituiert werden kann und die Zellulosemoleküle auch untereinander hinsichtlich

hi ihres Substitutionsgrads verschieden sein können, spricht man von einem durchschnittlichen Substitutionsgrad, der demzufolge zwischen 0 und 3 liegen kann. Die handelsüblichen Produkte besitzen einen Substitutions-

9 07 546

grad, der von 0,6 bis 1,0 bei einem Polymerisatbnsgrud von etwa 1000 schwanken kann, wie die leicht wasserlöslichen Carboxymethylzelluiosesalze, die oben genannt worden waren, die bisher als Mittel zur Förderung des Zerfalls angewendet wurden.

Die Carboxymethylzellulosederivate mit einem bestimmten Substitutionsgrad und Polymerisationsgrad, die erfindungsgemäß als Mittel zur Förderung des Zerfalls verwendet werden, besitzen überraschend günstige zerfallfördernde Eigenschaften. Ihre Quellkapazität ist wenigstens 10- bis 20mat größer als diejenige bekannter zerfallfördernder Mittel. Demzufolge ist einer der wichtigsten Vorteile der eründungsgemäß verwendeten Mittel darin zu sehen, daß kleinere Mengen in eine Tablette einverleibt werden können, so daß mehr Raum für andere Substanzen, insbesondere Arzneimittel, bleibt. Außerdem sind die erfindungsgemäß verwendeten Mittel nicht klebrig und neigen nicht zur Schleimbildung wie die bekannten zerfallfördernden Mittel auf der Basis von Pflanzenschleimen.

Eine weitere überraschend günstige Eigenschaft der erfindungsgemäß verwendeten Mittel ist der geringe Feuchtigkeitsgehalt im Gleichgewicht, war zur Folge hat, daß die damit hergestellten Tabletten ihre Härte beibehalten und praktisch beliebige Zeit hart bleiben, was aus den folgenden Tabellen hervorgeht, die den Feuchtigkeitsgehalt von 3 Tableitensorten angibt, nämlich 1. einer Tablette ohne zerfallförderndes Mittel, 2. einer Tablette, die Stärke enthält, und 3. einer Tablette, die ein Carboxymethylzellulosederivat gemäß der Erfindung enthält, nämlich ein Natriumderivat der Carboxymethylzeilulose (Na CMC-X), bei einer relativen Luftfeuchte von 65% bzw. 80% nach einer Lagerungszeit von 5 bis 61 Tagen.

Tabelle 1
Tablettenzusammensetzung:

Bestandteile (%)

Tablette 1 Tablette 2 Tablette 3

Lactose
Calciumstearat
Stärke
NaCMC-X

99

97

Tabelle 11

Feuchtigkeitsgehalt bei 65% relativer Luftfeuchte

Tablette Lagerzeit (Taje)

5 8 14 47 61

1	0,09	0,12	0,15	0,14	0,13
2	1,32	1,36	1,43	1,42	1,42
3	0,25	0,28	0,30	0,30	0,29

Tabelle III

Feuchtigkeitsgehalt bei 80% relativer Luftfeuchte Die Carboxymethylzellulosederivate werden gewöhnlich in einer Menge von 0,3 bis 5 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew-%.

Außer für die Herstellung von Arzneimitteln können die Carboxymethylzellulosederivate gemäß der Erfindung auch für andere feste Dosierungseinheiien, z. B. Tabletten mit Süßstoffen oder Nahrungsmitteln, verwendet werden.

HJ In den folgenden Beispielen sind eine Reihe von Zubereitungen angegeben, die die erfindungsgemäü verwendeten Carboxymethylzellulosederivate als zerfallfördernde Mittel enthalten.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 500 g Acetylsalicylsäure und 100 g Lactose wurde mit einer 2%igen Amylopectinlösung granuliert. Das Granulat wurde gesiebt und getrocknet und anschließend mit 14 g Natriumcarboxymethylzeliu-

M lose mit einem Polymerisationsgrad 1100 und einem Substitutionsgrad 0,35 sowie mit 50 ? Talkum vermischt und anschließend zu Tabletten von jv 700 mg verpreßt.

In gleicher Weise wurden Tabletteu hergestellt, die Kaliumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1500, Substitutionsgrad 0,18), Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 600, Substitutionsgrad 0,13) jnd Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad UOO, Substitutionsgrad 0,24) als zerfallfördernde Mittel in Mengen von 8 g, 15 g bzw. 11g

in enthielten.

Beispiel 2

1 g östriol wurde mit 24 g Lactose und einer 2%igen Amylopeclinlösung granuliert. Das Granulat wurde mit

j, 0,5 g Natrium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1250, Substitutionsgrad 0,28) und 2 g Magnesiumstearat vermischt und anschließend zu Tabletten von je 250 mg verpreßt.

In gleicher Weise wurden Tabletten hergestellt, die als zerfallfordernde Mittel Ammonium-carboxymethylzellulose (Polynerisationsgrad 1500, Substitutionsgrad 0,43), Kalium-carr>oxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 500, Substitu.ionsgrad 0,06), Natrium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 500, Substitutions-

4) grad 0,21) und Natrium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,18) in Mengen von 0,6 g, 0,85 g, 0,7 g bzw. 0,6 g enthielten.

Bei spi el 3

Ein Gemisch aus 50 g Natriumbicarbonat und 50 g Borax wurde granuliert, gesiebt und getrocknet und anschließend mit 2 g Thymol und 2 g Natriumcarboxymernyizellulose (Polymerisationsgrad 1400, Substitutionsgrad 0,38) vermischt und anschließend tablettiert.

Bei einem anderen Ansatz wurde anstelle der Natriumcarboxymethylzellulose Kalium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,09) in einer Menge von 2,5 g verwendet.

Tablette

Lagerzeit
18

(Tage)
60

1	0,24	0,27
2	2,25	2,30
3	0,46	0,47

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 500 g Sulfamethizol, 12 g Natriumcarboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,35) und 150 g Gelatine wurde getrocknet, granuliert und gesiebt und anschließend mit

30 g Magnesiumstearat : Talcum gleich 1 :9 vermischt und zu Tabletten von je 650 mg verpreßt.

Schnell zerfallende Tabletten wurden auch erhalten, indem die Natrium-carboxymethylzellulose durch 14 g Natrium-carboxymcthylzclltilosc (Polymerisationsgrad 1100, Substitutionsgrad 0,1 l)oder 10 g Kalium-carboxymethylzellulose (Polymerisationsgrad 500, Substitutionsgrad 0,18)ersetzt wurde.

H c i s ρ i c 1 5

Γ in Granulat aus 5 g Cortison-21-acetal. 1.75 g Kalitim-caiboxymelhyl/.elliilose (Polymerisationsgrad 800. Subsiitutionsgrad 0.28). 65 g Lactose und 15 g Gelatine wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt und anschließend mit 6 g Talcum vermischt und die Masse zu Tabletten von je 40 mg verpreßt.

Hierzu I Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1, Schnell zerfallende feste Dosierungseinheit, enthaltend ein Alkalisalz von Celluloseäthercarbcinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die Zelluloseestercarbonsäure eine Carboxymethylcellulose mit einem Polymerisationsgrad zwischen 100 und 2000 und einem Substitutionsgrad zwischen 0,02 und 0,17 bei einem Polymerisationsgrad von 100 und zwischen 0,02 und 0,57 bei einem Polymerisatioinsgrad von 2000 ist.
2. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Carboxyrnethylcellulose-Alkalisalz 0,3 bis 5 Gew.-% beträgL