HU203967B - Process for producing granulated pharmaceutical compositions - Google Patents
Process for producing granulated pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU203967B HU203967B HU895129A HU512989A HU203967B HU 203967 B HU203967 B HU 203967B HU 895129 A HU895129 A HU 895129A HU 512989 A HU512989 A HU 512989A HU 203967 B HU203967 B HU 203967B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- granules
- active ingredient
- drug
- catalyst composition
- isomerization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan új, granulált gyógyszerkészítmény előállítására, mely különösen előnyösen alkalmazható diszperziós készítmények formájában.
A granulálási széles körben alkalmazzák gyógyszerkészítmények előállítása során, és számos alaptípusát különíthetjük el, többek között a száraz, a nedves és az olvasztásos, illetve a beágyazási eljárásokat. Számos egyéb eljárás is alkalmazható a fentieken kívül, például a vivőanyagok felületére történő adszorpció (melynek egyik fajtája a szénhidrátokra - például laktózra történő adszorpció, száraz aeroszolporok előállítása céljából).
Az EP-A-40439 számú szabadalmi leírás (GB-A2075 839) egyszerű granulálással előállított gyógyszerkészítményeket ismertet
Az EP-A-221 151 számú leírás szerint folyadékban oldódó hatóanyagot tartalmazó részecskékből álló készítmény előállítására vonatkozik, amely a testen kívül oldódik. Az eljárás célja a magnak olyan bevonattal való ellátása, amely oldódik, és így jelzi a hatóanyag oldódását Nincs utalás az egyenletes hatóanyag-eloszlásra és a hatóanyag-veszteségnek a bevonat képzése során történő elkerülésére.
A GB-A-2204241 számú leírás szerint a hatóanyagot először szemcsézik vagy kristályos formában alkalmazzák, majd legalább három réteggel vonják be, amelyek sorban tiszta zsírból, zsírból és polimerből, végül tiszta zsírból állnak. A bevonás sorún a hatóanyag károsodhat, és egyenletes eloszlása nem jön létre.
Az US-A-4 725 429 leírás szerint kúpszerű gyógyszerkészítményt állítanak elő illékony szilikon felhasználásával, és viaszos hordozót alkalmaznak.
Ismert tény, hogy bizonyos gyógyszerek, illetve ezek kombinációi porlasztásos szárítással kezelt szorbitra adszorbeálhatók (például a Merck-féle „SorbitInstanf’-ra P. C. Schmidt, K. Benke „Drugs Made in Geimany” 28: 49-55, 1985). Az is közismert, hogy más hasonló, porlasztással szárított anyag - például a laktóz és a dextróz - is képes arra, hogy bizonyos anyagokat felületén adszorbeáljon. (W. J. Thiel, L. T. Nguyen, J. Pharm. Pharmacol., 1984,36: 145-152.) A keletkező szemcsés anyagokra - bizonyos esetekben - a nagyfokú fizikai stabilitás a jellemző. Úgy tűnik, hogy ez a szemcsés adszorpció abból az elektrosztatikus kölcsönhatásból ered, mely az adszorbeáló és az adszorbeált anyag között áll fenn. Az interakciót az adszorbens nyitott, háromdimenziós, hálózatos szerkezete teszi lehetővé.
Azt tapasztaltuk, hogy sok egyéb gyógyszer is könnyen adszorbeálható az ilyen anyagok felületére. A gyakorlatban azonban csak viszonylag kis gyógyszermennyiségek adszorbeálhatók, mivel a vivőanyag igen gyorsan telítődik. (Jellegzetes esetben - például a ketoprofénnek a szorbitra történő adszorpciójakor - ez a mennyiség 7-8 tömeg%.) További problémát jelent hogy a gyógyszer viszonylag kívül, védtelenül helyezkedik el, ami hátrányos következményekkel járhat Ezen ok miatt például stabilitási problémák léphetnek fel érzékeny gyógyszerek esetében: a keserű, illetve az irritációt kiváltó gyógyszerek a bevételt követően ingerelhetik a száj vagy a gyomor nyálkahártyáját, illetve az is előfordulhat, hogy a szer inaktíválódik az anyagcsere folyamán, még azt megelőzően, hogy a gyógyszer eljuthatna a felszívódás helyére. Ezen hátrányok csökkentése érdekében gyakran válik szükségessé a részecskék bevonattal történő ellátása.
Meglepő módon - tekintetbe véve azt a korábbi, szakmabeli megfigyelést, hogy bizonyos szorbit-alapú részecskék képesek ellenállni azon stresszhatásoknak, melyek a levegő-sugárral végzett elkülönítés folyamán érik őket (és ezért nyilvánvalóan stabilak maradnak a szokásos kezelési eljárások során is) -, más szerzők azt tapasztalták, hogy hasonló körülmények között - például fluidizációs eljárás folyamán - az. ilyenfajta részecskék sokszor elveszítik stabilitásukat. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ezen részecskék nem viselik el az iparban használatos bevonási eljárásokat sem, melyek során ismert filmbevonatokkal - például bélben oldódó, elhúzódó hatóanyagleadást biztosító vagy a gyógyszer ízét elfedő bevonatokkal - látják el a kisméretű gyógyszerrészecskéket. A mechanikai mozgásból, a permetezési nyomásból, illetve az extrakciós levegőáramból származó, erőteljes rázás hatására a fenti folyamatok során az aktív hatóanyag - mely az egyes lépésekben csak viszonylag kis mennyiségben van jelen -, jelentős mértékben lebomlik, és akár 50%-os veszteség is kialakulhat. Az is ismert, hogy más hasonló, permetezéssel szárított szubsztrátok a szorbitnál kevésbé hatékonyan képesek megtartani az adszorbeált anyagokat, amennyiben a fentiekhez hasonló eljárásoknak vannak kitéve.
Az ilyenfajta részecskékkel végzett bármiféle bevonóeljárás során a részecskék agglomerációja és összetapadása is létrejöhet, aminek következtében csökken a hatékonyság, és az eljárás során nehézségek támadnak.
A kutatások és a vizsgálatok eredményeképpen lehetségessé vált az adszorbeált gyógyszereknek a permetezéssel szárított szubsztrátmagokon történő stabilizálása, továbbá újabb gyógyszerészeti hatóanyagok bevitele oly módon, hogy megfelelő segédanyagokat használunk fel kötőanyagként
A találmány tárgya tehát eljárás porlasztva szárított magot, kötőanyagot és hatóanyagot tartalmazó, adott esetben bevont, granulált gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagnak a porlasztva szárított magon való adszorbeáltatásával és olvadékban végzett granulálással oly módon, hogy a porlasztva szárított magon adszorbeáltatott hatóanyagot tartalmazó részecskéket olvasztott vagy hőkezeléssel lágyított, de szobahőmérsékleten szilárd, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal, adott esetben további hatóanyaggal együtt granuláljuk, majd a kapott granulátumot lehűtjük, és kívánt esetben ismert módon bevonattal látjuk el.
A találmány előnyös vonása, hogy az eljárás bármely szakaszában alkalmazhatunk egyetlen gyógyszert, vagy pedig különböző gyógyszerek kombinációját
A találmány egyik előnyös foganatosítási módjánál a szemcsés gyógyszer feleslegben adagolt mennyiségét
HU 203 967 Β permetezéssel szárított szubsztráttal egyesítjük annak érdekében, hogy olyan keveréket állítsunk elő, mely adszorbeált gyógyszert hordozó részecskékből és feleslegben adagolt gyógyszerből áll, majd egy szilárd, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot adunk a 5 keverékhez, melyet először a kötőanyag megolvasztása, illetve lágyítása érdekében melegítünk, majd ezt követően hűtünk, olyan részecskék előállítása céljából, melyek a gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagok valamint az adott gyógyszert hordozzák. 10
A jelen találmány értelmében olyan granulák állíthatók elő, melyek az adszorbeált gyógyszert hordozó, permetezéssel szárított szubsztrátot tartalmazó magból, valamint egy olyan rétegből állnak, mely a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és az adott gyógy- 15 szert tartalmazza.
A gyógyszert a szubsztrát felületéhez a kötőanyag rögzítheti fizikai úton (azaz egyedi, „ragasztott” részecskék formájában), szilárd oldatban, illetve a kétféle mód kombinációja révén. A megkötés módjának rész- 20 létéi attól függnek, milyenek az alkalmazott kötőanyag és gyógyszer (hatóanyag) tulajdonságai.
Előnyösen alkalmazható szubsztrátok a permetezéssel szárított szénhidrátok, például cukrok - azaz laktóz és dextróz -, valamint a cukoralkoholok, például a 25 szorbit és a mannit. Különösen előnyös a permetezéssel szárított szorbit
I
A találmány értelmében előnyösen alkalmazható gyógyszerek közé tartoznak a gyulladásgátló szerek, például a ketoprofen [2-(3-benzoil-fenil)propionsav] és 30 az indometacin [l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil3-karboxi-metil-indol], hörgtágító hatású szerek, például a szalbutamol [2-t-butíl-amino-l-(4-hidroxi-3hidroxi-metil-fenil)-etanol], antiallergiás, illetve artritisz elleni szerek, például a tetrazol-5-(3-acetil-5-fluo- 35 ro-2-hidroxi)-karboxanilid [(I) vegyület], nyugtatószerek, például a zopiclone [6-(5-klór-pirid-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo (3,4-b) pirazin-5-il-4-metil-piperazin-l-kaiboxilát] és béta-blokkolók, például az acebutolol [N-(3-acetil-4)-2-hidroxi-3-(l-metil-etil)- 40 amino-propoxifenil butánamid]. E vegyületek alkalmazhatók maguknak az alapvegyületeknek a formájában, vagy pedig gyógyszerészetileg elfogadható sóik, például lúgos anyagok hidro-kloridjainak alakjában.
A találmány szerint előnyösen alkalmazhatók azok a 45 gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, amelyek szobahőmérséklet és azon legmagasabb hőmérséklet közötti értéken lágyulnak, illetve olvadnak meg, amelyen az eredetileg képződött, adszorbeált anyag/vivőanyag részecskék még stabilak maradnak. Jellemző 50 módon ez a hőmérséklet a szoibit-alapú szubsztrátok esetében 40 és 80 °C közötti érték. A kötőanyagok képesek arra is, hogy megnedvesítsék mind az adszorbeált gyógyszert hordozó, kezdetben képződött részecskéket, mind pedig a nem-adszorbeált gyógyszert, 55 azon időszak folyamán, amíg a lágyulási, illetv e megolvadás! fázis tart, és előnyös esetben nem oldják a szubsztrátot Ezen anyagokat a különböző módszerek széles skálája során alkalmazhatjuk, feltéve, hogy a hőmérséklet legalább az eljárás valamely szakaszában 60 meghaladja az alkalmazott kötőanyag, illetve kötőanyagkeverék lágyulási, illetv e olvadási hőmérsékletét.
Előnyös kötőanyagoknak tekinthetjük a zsírokat és a viaszokat Különösen előnyösek a zsírsavak - elsősorban a sztearinsav a karboxilátészterek - elsősorban a glicerin, a glikolok és a poliglikolok, például a Gelucire 64(02); a polietilén-glikolok; valamint a fenti vegyületek keverékei más, tetszés szerint megválasztott kötőanyagokkal.
A lipidek és a viaszok jól ismert kötőanyagok, melyek számos készítmény esetében alkalmazhatók, a sztearinsav pedig különösen ismert nedvesítőszer számos granulációs és tablettázási eljárás során. A jelen találmány szerinti sajátos felhasználás abban különbözik a korábban leírtaktól, hogy a gyógyszert és a kötőanyagot együtt adszorbeáljuk a kezdeti gyógyszeradagot hordozó szubsztrát felületére, miáltal összefüggő réteg képződik, ahogy az a végterméket ábrázoló, pásztázó elektronmikroszkópos felvételeken látható.
Az ilyenfajta felvételek azt is mutatják, hogy a gyógyszer mindenfajta méretű szubsztrátrészecskéhez á kötődhet. Gyakorlati szempontból azonban csak me.fr »» határozott méretű, illetve adott mérettartományba eső méretű granulák alkalmazása ajánlatos - általában egy ~ bizonyos minimális méretnél nagyobbaké - a gyóg#· szerkészítmények végső formái esetében. Ennek elógpgítése érdekében előnyösen olyan szubsztrátrészecsk^k &
alkalmazása ajánlatos, melyek lényegesen nagyobb^ ,. a gyógyszerszemcséknél, és amelyek körülbelül meg» felelnek a szükséges végső méretnek, illetve mérette. v „ > tománynak. Ez azt is lehetővé teszi, hogy rostálással j, könnyen eltávolíthassunk bármilyen, nem-adszorbe^Jt 5 anyagot, illetve lekopott szubsztrátot. Előnyösen^ jg szubsztrátanyagok részecskéinek mérete 15Q-1000* (körülbelül 250-500 μ), a gyógyszer részecskenagysá- f ga pedig előnyösen kisebb, mint 150 μ (például kisebb mint 100 μ). Ezen méretkorlátozások lehetővé teszik az aktív hatóanyagot tartalmazó granuláknak a nem szükséges finom anyagrészektől rosta segítségével történő elkülönítését, például olyan rosta alkalmazásával, melynek lyukmérete 125 μ vagy 150 μ.
A végső granulált gyógyszerkészítmény tulajdonságai számos tényező függvényében jönnek létre. Például az alkalmazott gyógyszetmennyiség a szer hatékonyságától és a szükséges dózistól, valamint a végső gyógyszerkészítmény tervezett szemcsetartalmától függ, az alkalmazott kötőanyag mennyisége pedig a felület nagyságának, a szubsztrát típusának, valamint a gyógyszer és a kötőanyag tulajdonságainak, valamint ezek kölcsönhatásának függvényében alakul. Előnyös esetben a granulák 225 tömeg%-nyi mennyiségben tartalmaznak gyógyszert és legfeljebb 25 tömeg%-ban kötőanyagot
A granulák önmagukban - további feldolgozás nélkül - is alkalmasak lehetnek a felhasználásra, mivel a kötőanyagok maguk is szerepelhetnek oldódást késleltető vagy fokozó és/vagy az íz elfedésére szolgáló szerként amellett, hogy stabilizáló hatást fejtenek ki az adszorbeált anyagra. A fenti szempontok mindazon elvárásokat jelenthetik, amelyeknek meg kell felelnie az alkalmazott kötőanyagnak.
HU 203 967 Β
Általában azonban a granulákat további kezelésnek vetik alá azért, hogy például eléggé stabillá v áljanak ahhoz, hogy például bélben oldódó vagy elhúzódó hatóanyagleadású termékek keletkezzenek a különböző bevonási eljárások során, amilyenek például a permeiezéses vagy öntözéses eljárások, melyeket különböző készülékekben, például granulátorokban, üstökben vagy fluidizációs katalizátorágyban, mint bevonókészülékekben végeznek.
A bevont granulák gyógyszertartalma azt mutatja, hogy lényegében nem jön létre veszteség a bevonási eljárás folyamán - például a 18-20 tömeg%-os aktív hatóanyag szint a bevonószer hozzáadását követően 16-17 tömeg%-ra csökken abban az esetben, amikor a ketoprofent tartalmazó granulákat bevonattal látják el.
Bevonattal ellátott és be nem vont granulák egyaránt felhasználhatók olyan készítmények előállítása során, amilyenek például az elhúzódó hatóanyagleadású, a pulzáló hatóanyagleadású és a bélben oldódó termékek, melyeket például tabletták formájában alkalmazhatunk. A granulák azonban különösen előnyösnek tekinthetők olyan, a fenti típushoz tartozó készítmények előállítása során, amilyenek például szuszpenziók, illetve diszperziók formájában alkalmazhatók.
Külön-külön mind a be nem vont, mind pedig a bevonattal ellátott granulák a hatóanyagleadás sebességének széleskörű változatosságát teszik lehetővé, a kötőanyagfok) és a bevonóanyag(ok) megválasztásától függően. A bevont és a be nem vont, illetve a különböző típusú bevonattal ellátott, illetve el nem látott granulák keverékeinek hatására olyan készítmények jöhetnek létre, melyek például pulzáló vagy egyéb típusú hatóanyagleadással jellemzhetőek, mint az a szakmában ismert
Az is lehetséges, hogy a találmány szerinti eljárással előállított granulák esetében olyan szereket vagy gyógyszerkötőanyag keverékeket alkalmazunk, melyek egyébként egymással fizikai vagy kémiai szempontból nem kompatíbilisek.
A diszperziós készítmények további kötőanyagokat is tartalmazhatnak, többek között szuszpendálószereket - amilyen például a karboxi-metil-cellulóz -, savanyítószereket - például citromsavat vagy adipinsavat -, édesítőszereket - például aceszulfam-K-t vagy aszpartamot -, citromot vagy egyéb ízanyagokat, színezőanyagokat - például titán-dioxidot -, valamint az oldószer térfogatát növelő anyagokat - például cukoralkoholokat (pl. mannitot vagy szorbitot) -, melyek lehetnek permetezéssel szárított típusúak, valamint más, hagyományos típusú kötőanyagok.
A diszperziós készítmény egyetlen dózisának végső összetétele olyan, bevonattal ellátott, ketoprofent tartalmazó granulák esetében, melyek aktív hatóanyagtartalma 15-20 tömeg% közé esik, az alábbi tartományokkal jellemezhető:
granulák 250-667 mg szuszpendálószerek 100-150 mg savanyítószer 50- 75 mg édesítőszer 10- 30 mg ízesítőszer 0- 30 mg színezőszer 0- 30 mg az oldószer térfogatát növelő szer a szükséges mennyiségben
A találmány szerinti eljárással előállított granulákból oly módon készíthetők tabletták, hogy a bevont vagy be nem vont granulákat illetve azok keverékét tablettákká sajtoljuk. A tabletták előállítása történhet olyan keverékekből is, melyek további hagyományos kötőanyagokat, például dezintegránsokat - például adott esetben keresztkötésű nátrium-karboxi-metilcellulózt -, az oldószer térfogatát növelő szereket - például mikrokristályos cellulózt -, áramlást fokozó szereket vagy szilárdságot fokozó szereket - például szilíciumdioxidot -, vagy egyéb, hagyományos típusú granulákat is is tartalmazhatnak.
A következő példák a találmány előnyös foganatosítási módjait mutatják be. Hacsak másképp nem jelöltük, a százalékértékek minden esetben tömeg%-ot jelentenek.
1. példa
A granulák előállítása
Β. P. tisztaságú ketoprofent (<100 μ; 600 g) és permetezéssel szárított szorbitot (Sorbit Instant Merck 3140; 250-500 μ; 1860 g) Hobart-féle keverőberendezés segítségével összekevertünk óvatos melegítés közben, négy percen keresztül. Ezt követően a keverékhez sztearinsav BPC port (540 g) adtunk, majd a keverést további 45 percen keresztül folytattuk és ezen időszak folyamán a hőmérsékletet elegendő mértékben emeltük ahhoz, hogy a sztearinsav megolvadjon. Ezután a keveréket hagytuk kihűlni, további 35 percen keresztül végzett keverés közben, a granulált készítmény adott mennyiségének előállítása céljából. A megvizsgált minta rostálása azt mutatta, hogy a 125-800 μ-os frakció (a minta 83,1%-a) aktív hatóanyagtartalma 18,9%.
2. példa
A granulák bevonása
A permetezésre felhasznált bevonóoldatot oly módon készítettük, hogy hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot (Shin Etsu HP50; 640 g) oldottuk fel erőteljes keverés közben, metilén-klorid (3680 g) és metanol (3680 g) keverékében.
Az 1. példában leírtak szerint előállított granulák 400 g-nyi mennyiségét fluidizációs katalizátorágykamrába helyeztük, majd óvatosan fluidizáltuk és zajcsökkentőként kis mennyiségű vízgőzt tartalmazó levegő segítségével, óvatosan fluidizáltuk.
Ezt követően a permetezőoldat 500 grammját a fluidizált granulák porlasztóberendezés segítségével, 20-40 °C hőmérsékleten történő bevonására használtuk fel. A permetezés befejezésekor a granulákat további 5 percig fluidizáltuk, majd eltávolítottuk, 432 g bevont granula előállítása céljából. Egy mintán végzett rostálás eredménye azt mutatta, hogy a 150— 800 μ-os frakció (a minta 93,0%-a) aktív hatóanyagtartalma 16,7%.
HU 203 967 Β
3. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással az alábbi összetételű granulákat állítottuk elő: indometacin Β. P. (<100 μ) 25,0 g sztearinsav BPC 56,4 g 5 „Sortot Instant” 175,0 g
A 125 μ-nál nagyobb méretű frakció tette ki a minta 99,3%-át, az aktív hatóanyagtartalom pedig 8,8% volt
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással granulákat állítottunk elő, az alábbi összetevők felhasználásával:
szalbutamol-szulfát Β. P. (<100 μ) 6,25 g 15 sztearinsav BPC 75,00 g „Soibit Instant” (250-500 μ) 231,25 g
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással granulákat 20 állítottunk elő, a következő összetevők felhasználásával:
ketoprofen Β. P. (<100 μ) 50 g „Gelucire 64/02” 42 g „Sorbit Instant” (250-500 μ) 150 g 25
A125 μ-nál nagyobb méretű frakció tette ki a minta 97,6%-át, az aktív hatóanyagtartalom pedig 19,0% volL
6. példa 30
Az alábbiak szerint diszperziós készítményt állír tottunk elő. „Sorbit Instant” (4786 g) és titán-dioxid (206 g) keverékét hoztuk létre „Oblicone” típusú keverőberendezés segítségével, majd a keletkezett keverék 4846 g-ját ugyanazon keverőkészülékben tovább kevertük, az alábbi összetevőkkel együtt:
aszpartam 240 g „Lemon Juice Flav-O-Lok” ízesítőszer 80 g citromsav 800 g nátrium-karboxi-metil-cellulóz 1200g bevont granulák (az előállítás a 2. példában leírtak szerint történt) 4834 g
Az ily módon keletkezett készítményt ezután tasakokba töltöttük, melyek mindegyike 100 mg névleges tömegű ketoprofent tartalmazott (A teljes töltési tömeg kb. 1,5 g volt.)
7. példa
A 6. példában leírtakhoz hasonló módon diszperziós készítményt állítottunk elő, az alábbi összetevők felhasználásával:
bevont, ketoprofent tartalmazó granulák (17,4% aktív hatóanyagtartalom) mannit nátrium-karboxi-metil-cellulóz adipinsav titán-dioxid aszpartam ízesítőszer
8-11. példák
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon az alábbi granulákat állítottuk elő és analizáltuk: 38,3%
43,3%
10,0%
5,0%
1.7%
1,0%..
0,7%½ ,e
-·$
Példa | Aktív hatóanyag | Tömeg | Kötőanyag | Tömeg |
8 | ketoprofen | 75 g | polietilén-glikol 6000 | 45 g |
9 | (I) vegyület | 30 g | polietilén-glikol 6000 | 45 g |
10' | zopiclone | 5g | sztearinsav | 20 g |
11 | acebutolol-hidroklo- rid | 10g | sztearinsav | 20 g |
Példa | Szorbit tömege | <125p-os frakció | Az aktív hatóanyag <ΐ25μos frakciója |
8 | 180 g | 99,9% | 24,9% |
9 | 225 g | 98,9% | 9,2 |
10 | 75 g | 100,0% | 4,9% |
11 | 70 g | 99,9% | 9,4% |
HU 203 967 Β
12. példa
Az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően előállított, be nem vont granulákat, melyeknek ketoprofentartalma 20,1 %-os volt, tablettákká préseltük, Manesty F3 típusú 0,5 hüvelyk (1,27 cm) nagyságú szerszámmal felszerelt egytüskés tablettázógép segítségével, viaszos mátrix-típusú szerkezetű, kemény, 250500 mg tömegű tabletták előállítása céljából.
13. példa
A12. példában leírtakhoz hasonló módon tablettákat állítottunk elő a 2. példában ismertetett módszerrel készített, bevont granulák felhasználásával. Az így kapott tabletták viaszos külsejűek, igen kemények és sima felszínnek voltak.
14. példa
A 12. példában leírtakhoz hasonló eljárással 500 mg-os, diszperziós tablettákat állítottunk elő, az alábbi keverék felhasználásával:
bevont granulák (a 2. példa szerint előállítva) 56% mikrokristályos cellulóz 20% .nétrium-karboxi-metil•gr cellulóz (Ac. Di-Sol) 20% párologtatott szilíciumdioxid (Aerosil 200) 4%.
A fenti alkotóelemek vízben könnyen diszpergálhatók.
A találmány szerinti eljárás előnyeinek megállapítására vizsgálatokat végeztünk. Vizsgáltuk a hatóanyag veszteséget a bevonási eljárás során, a hatóanyag egyenletes eloszlását és a szemcseméret befolyását Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.
1. Halóanyagveszteség a bevonási eljárás során
a) Hordozóanyagon fizikailag adszorbeált hatóanyagot tartalmazó granulátum bevonása Hatóanyagtartalom (ketoprofen) a bevonás előtt: 7,81%
Hatóanyagtartalom a bevonás után: 3,651%
Elméleti hatóanyagtartalom 11,25 t% bevonat alapján: 6,91%.
A hatóanyag veszteség a bevonási eljárás során: 47%
b) Az 1. és 2. példák szerint készített granulátum hatóanyag vesztesége.
JBevonat nélküli granulátum hatóanyagtartalma | Bevonat | Bevont granulátum hatóanyagtartalma t% | Hatóanyag-veszteség (névleges %) | |
i t% | t% | feltételezett | talált | |
-X 19,57 •ejr· | 11,1 | 17,4 | 16,57 | 4,77 |
Ύ 19,65 | 11,9 | 17,31 | 16,70 | 3,52 |
19,63 | 10,7 | 17,53 | 17,49 | 0,23 |
19,63 | 10,7 | 17,53 | 17,19 | 1,94 |
átlag 2,62% |
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány sze- 40 rinti eljárással a bevonás során a hatóanyag vesztesége lényegesen csekélyebb mértékű.
2. Hatóanyag eloszlása
a) Homogenitási adatok 20-20 kg-os adagokban
Adag Ketoprofen-tartalom, t% 45
18,83
19,57
19,65
19,34
19,80 50
b) Homogenitási adatok a granulátum részecskeméretének függvényében
Szemcseméret Ketoprofen-tartalom, t%
125-250 pm 20,42
250-500 pm 17,10
500-800 pm 20,20 átlagminta 18,3
Az eredmények azt mutatják, hogy a granulátum hatóanyag tartalma a szemcsemérettől függően csak igen kis mértékben ingadozik, és a gyakorlatban alkalmazható szemcseméret-tartományban (150-800 pm) egyenletes.
c) Az EP-A-221 151 számú leírásban ismertetett eljáráshoz hasonló módon előállított ketoprofen tartalmú szemcsék mérete és hatóanyag-tartalma közötti összefüggés
Körülbelül 500 pm átmérőjű, nem egyenletes (nonpareíl) magokat bevontunk ketoprofennel és metanolban oldott etil-cellulóz és sellak eleggyel, majd sellakból, etil-cellulózból és talkumból álló retardáló bevonattal láttuk el.
A granulátum szemcseméretétöl függően a követke ző hatóanyag tartalmakat állapítottuk meg. Szemcseméret Ketoprofen-tartalom, t%
710- 800 pm | 54,7 |
800-1000 pm | 64,9 |
1000-1250 pm | 73,3 |
1250-1400 pm | 73,9 |
Az eredmények azt mutatják, hogy a nagyobb részecskék több hatóanyagot tartalmaznak, mint a kiseb60 bek. Ez az ismert eljárással készült granulátum jelleg-61
HU 203 988 Β gálatához a következő adatokat mértük: szelektivitás izopentánra (i—C5) és 2,2-dimetil-butánra (2,2-DMB), 97% C5 + hozam mellett. Az 1. ábrán az i-C5-re megadott szelektivitás értéket úgy határoztuk meg, hogy a folyékony izomerizációs termékben lévő i-C5 frakció tömegét osztottuk a termékben lévő összes C5 frakció tömegével. Az 1. ábrán a 2,2-DMB-re megadott szelektivitás értékét úgy határoztuk meg, hogy a folyékony izomerizációs termékben lévő 2,2-DMB frakció tömegét osztottuk a termékben lévő, nemgyűriis C6 szénhidrogén frakció tömegével.
Az előző példák izomerizációs vizsgálatainál alkalmazott körülmények között az i-C5-re és a 2,2-DMBre kapott szelektivitás értékek a kész katalizátor kompozíció mért felületével közvetlen kapcsolatban vannak. Az 1. ábrán felrajzolt grafikonon látható, hogy az i-C5-re és a 2,2-DMB-re kapott szelektivitás értékek növekedtek a mért felület növekedésével. A találmányunk szerinti, 3. példában kapott C katalizátor és a 4. példában kapott D katalizátor bizonyult a legszelektívebbnek az i-C5-re és a 2,2-DMB-re, mindkét katalizátor felületét legalább 580 m2/g értékűnek mértük. A C és D katalizátorok platinakoncentrációját egymáshoz és a többi katalizátor platinakoncentrációjához hasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a platinakoncentráció nem korrelál az izomerizációs teljesítménnyel, ami még jobban bizonyítja a legalább 580 m2/g értékű felületű katalizátor kompozíció előnyeit így találmányunkkal egyértelműen kiváló izomerizációs teljesítményű katalizátort nyertünk.
8. példa
Két izomerizációs vizsgálatot végeztünk annak tanulmányozására, hogy a tápanyagok kéntartalma milyen hatással van az izomerizációs teljesítményre. Az első, A eljárásban olyan izomerizációs katalizátort alkalmaztunk, amelynek felülete nem a találmányunk szerinti. Az A eljárással a kéntartalmú nyersanyag és a szakterületen korábban alkalmazott, hagyományos katalizátor hatására bekövetkező izomerizációs teljesítményt vizsgáltuk. Az alkalmazott katalizátor azonos volt az 1. példa szerinti A katalizátorral.
A második, B eljárásban a találmányunk szerinti C katalizátort alkalmaztuk, ezt a katalizátort a találmányunk szerinti eljárással készítettük a 4. példában.
Az A és B eljárásokban az izomerizációs teljesítményt vizsgáltuk, olyan folyamatos üzemű reaktorban, amelyben a betáplált keverék összetétele a következő volt: 6,8 t% bután, 20,91% n-pentán, 14,51% i-pentán, 15,7 t% n-hexán, 19,0 t% i-hexán, 12,4 t% ciklopentán- és ciklohexán-vegyületek és 2,5 t% benzol, 8,2 t% C6 + vegyületek és-133 t ppm kén.
Az izomerizációs teljesítmény vizsgálatára folytatott A és B eljárásnál alkalmazott üzemelési körülmények a következők voltak: a reaktor nyomás 32,0 bar, a folyadéktérsebesség 1,0 h1, a hidrogén és a betáplált szénhidrogén mólaránya 2,0, és a hőmérséklettartomány
254-316 °C. Az izomerizációs teljesítmény meghatározására a C5* folyékony termék oktán egyenértékét, az átlagos katalizátorágy hőmérsékletét és a C5 + termék t%-ban megadott értékét használtuk. A 2. és a 3. ábra az RON-O értéket mutatja a reaktorágy átlaghőmérséklete és a C5 + termék hozama függvényében. A találmány szerinti, B eljárás hatékonysága lényegesen jobb, mint a szakterületen korábban használt katalizátort alkalmazó, hagyományos A eljárás hatékonysága. Ezt mutatja a 2. ábrán a 78 RON-O érték eléréséhez szükséges, 32,2 °C-kal kiseb hőmérséklet szükséglet. A 2. ábrán látható, hogy a B eljárás az A eljáráshoz viszonyítva jelentékeny, 4-ig növekvő oktánszámjavulást is eredményez.
Ezek a példák egyértelműen bizonyítják, hogy a találmányunk szerint elérhető izomerizációs teljesítmény lényegesen jobb a szakteriileten korábban alkalmazott katalizátort felhasználó, hagyományos eljárással elérhető izomerizációs teljesítményhez képest Az azonos teimékhozamoknál végzett összehasonlítás azt mutatja, hogy a találmányunk szerinti eljárás alkalmazása nagyobb izomerizációs hatásfokot eredményez a tennék oktánszámúnak növekedése mellett Ha pedig az azonos oktánszámú (pl. 78 RON) terméket hasonlítjuk össze, a találmányunk szerinti eljárás nagyobb tefe, mékhozamot eredményez.
SZABADALMIIGÉNYPONTOK
Claims (6)
- SZABADALMIIGÉNYPONTOK1. Szénhidrogének izomerizálására alkalmas formázott katalizátor kompozíció, amely hidrogénfonnájűri_ kristályos mordenitből és alumínium-oxidból álló hor-. dozóra felvitt platinát tartalmaz, azzal jellemezve, hogy** a katalizátor kompozíció felülete legalább 580 m2/g.
- 2. Az 1. igénypont szerinti formázott katalizátor kompozíció, azzal jellemezve, hogy a hidrogénformájú mordenitben a szilícium-dioxid tömegaránya az alumínium-oxidhoz képest legalább 16:1.
- 3. Az 1. igénypont szerint formázott katalizátor kompozíció, azzal jellemezve, hogy a hidrogénfonmájú kristályos mordenit koncentrációja 75-951% a kompozícióra vonatkoztatva.
- 4. Eljárás 4-7 szénatomos paraffinok izomerizálására, azzal jellemezve, hogy az izomerizálandó szénhidrogéneket és hidrogént tartalmazó elegyet önmagában ismert izomerizációs körülmények között az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti formázott katalizátor kompozícióval érintkeztetjük.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 93-427 °C hőmérsékleten, 690-6895 kPa túlnyomáson, (0,25-5) h1, folyadék térsebesség mellett izomerizálunk és a hidrogént és az izomerizálandó szénhidrogéneket 0,5-5 mólarányban alkalmazzuk,
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan szénhidrogén és hidrogén tápelegyet alkalmazunk, amelyben a kén mennyisége az egyesített tépelegyre vonatkoztatva 5-200 tömeg ppm, elemi kénben.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888823082A GB8823082D0 (en) | 1988-09-30 | 1988-09-30 | New compositions of matter |
GB898907658A GB8907658D0 (en) | 1989-04-05 | 1989-04-05 | New compositions of matter |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT53282A HUT53282A (en) | 1990-10-28 |
HU203967B true HU203967B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=26294465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895129A HU203967B (en) | 1988-09-30 | 1989-09-29 | Process for producing granulated pharmaceutical compositions |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5489439A (hu) |
EP (1) | EP0361910B1 (hu) |
JP (1) | JPH02180813A (hu) |
AT (1) | ATE107854T1 (hu) |
AU (1) | AU623177B2 (hu) |
DE (1) | DE68916497T2 (hu) |
DK (1) | DK481689A (hu) |
ES (1) | ES2058546T3 (hu) |
FI (1) | FI894611A (hu) |
HU (1) | HU203967B (hu) |
IE (1) | IE63875B1 (hu) |
IL (1) | IL91836A (hu) |
NO (1) | NO893893L (hu) |
NZ (1) | NZ230836A (hu) |
PT (1) | PT91857B (hu) |
YU (1) | YU189289A (hu) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2941081B2 (ja) * | 1991-03-26 | 1999-08-25 | 株式会社奈良機械製作所 | 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法 |
IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
JP3761649B2 (ja) * | 1996-12-11 | 2006-03-29 | 住友化学株式会社 | 粒状農薬組成物の製造方法 |
DE19705538C1 (de) * | 1997-02-14 | 1998-08-27 | Goedecke Ag | Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen |
US6197347B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
EP1005863A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
WO2002036099A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
MY148466A (en) * | 2001-10-26 | 2013-04-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Granule formulation |
DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
US7118765B2 (en) | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
DE60325709D1 (de) | 2002-04-09 | 2009-02-26 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
KR100466637B1 (ko) * | 2003-06-26 | 2005-01-13 | 주식회사 펩트론 | 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법 |
EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
DK1830814T3 (da) * | 2005-01-06 | 2009-08-03 | Cima Labs Inc | Smagsmaskeret formulering til ikke-plastificerende lægemidler |
US20060275367A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-12-07 | Shubha Chungi | Extended release formulations |
US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
US20080069871A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-03-20 | Vaughn Jason M | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
EP1972336A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-24 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Hot-melt micropellets |
EP1997482B1 (en) * | 2007-05-29 | 2011-07-06 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A pharmaceutical composition comprising eszopiclone |
JP5806124B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-11-10 | エスピーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | 高度に圧密可能かつ耐久性のある直接圧縮賦形剤および賦形剤系 |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
MY166034A (en) | 2010-12-22 | 2018-05-21 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
US9233073B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-01-12 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
JP6255908B2 (ja) * | 2012-11-09 | 2018-01-10 | 大正製薬株式会社 | 固形製剤 |
ES2851175T3 (es) | 2013-02-05 | 2021-09-03 | Purdue Pharma Lp | Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2793979A (en) * | 1953-03-30 | 1957-05-28 | Smith Kline French Lab | Method of making a sustained release pharmaceutical tablet and product of the method |
DE2028224A1 (de) * | 1969-06-10 | 1970-12-17 | Solco Basel AG, Basel (Schweiz)j | Oral anwendbare Arzneimittelform |
GB1509979A (en) * | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
EP0094116A3 (en) * | 1982-05-06 | 1984-08-01 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic granules |
US4743247A (en) * | 1984-08-13 | 1988-05-10 | Alza Corporation | Process for manufacturing dosage form |
AT385654B (de) * | 1984-09-04 | 1988-05-10 | Arcana Chem Pharm | Verfahren zur herstellung von oelhaeltigen zubereitungen in granulatform zur oralen verabreichung |
EP0192321A3 (en) * | 1985-01-19 | 1987-09-02 | Beecham Group Plc | Enteric coated allergen pharmaceutical composition |
EP0205336B1 (en) * | 1985-06-11 | 1991-09-11 | Teijin Limited | Oral sustained release pharmaceutical preparation |
-
1989
- 1989-09-28 AT AT89309867T patent/ATE107854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 FI FI894611A patent/FI894611A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-09-28 DE DE68916497T patent/DE68916497T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 ES ES89309867T patent/ES2058546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-28 EP EP89309867A patent/EP0361910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-29 IL IL9183689A patent/IL91836A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 PT PT91857A patent/PT91857B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 DK DK481689A patent/DK481689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-29 NZ NZ230836A patent/NZ230836A/xx unknown
- 1989-09-29 HU HU895129A patent/HU203967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 YU YU01892/89A patent/YU189289A/xx unknown
- 1989-09-29 IE IE313289A patent/IE63875B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 NO NO89893893A patent/NO893893L/no unknown
- 1989-09-29 AU AU42416/89A patent/AU623177B2/en not_active Ceased
- 1989-09-29 JP JP1252477A patent/JPH02180813A/ja active Pending
-
1993
- 1993-10-19 US US08/203,471 patent/US5489439A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI894611A0 (fi) | 1989-09-28 |
DE68916497T2 (de) | 1994-11-17 |
ES2058546T3 (es) | 1994-11-01 |
DK481689D0 (da) | 1989-09-29 |
ATE107854T1 (de) | 1994-07-15 |
PT91857B (pt) | 1995-07-03 |
JPH02180813A (ja) | 1990-07-13 |
YU189289A (en) | 1991-04-30 |
AU4241689A (en) | 1990-04-05 |
IE63875B1 (en) | 1995-06-14 |
AU623177B2 (en) | 1992-05-07 |
DE68916497D1 (de) | 1994-08-04 |
IL91836A0 (en) | 1990-06-10 |
FI894611A (fi) | 1990-03-31 |
DK481689A (da) | 1990-03-31 |
NO893893D0 (no) | 1989-09-29 |
PT91857A (pt) | 1990-03-30 |
NO893893L (no) | 1990-04-02 |
NZ230836A (en) | 1990-07-26 |
EP0361910A1 (en) | 1990-04-04 |
IE893132L (en) | 1990-03-30 |
US5489439A (en) | 1996-02-06 |
EP0361910B1 (en) | 1994-06-29 |
HUT53282A (en) | 1990-10-28 |
IL91836A (en) | 1994-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU203967B (en) | Process for producing granulated pharmaceutical compositions | |
US5738875A (en) | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms | |
US6214386B1 (en) | Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions | |
CA2281420C (en) | Preparation of pharmaceutically-active granules | |
RU2314798C2 (ru) | Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая в качестве активного соединения венлафаксина гидрохлорид | |
EP1027038B1 (en) | Taste masked pharmaceutical compositions | |
AU596804B2 (en) | A granular delayed-release form of pharmaceutically active substances | |
CA2082137C (en) | Aliphatic esters as a solventless coating for pharmaceuticals | |
FI84971B (fi) | Nya anvaendningssystem foer soetningsmedel och aromaemne och foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
CA2156915C (fr) | Procede de preparation de particules renfermant un ingredient actif par extrusion et lyophilisation | |
US6156339A (en) | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms | |
JPH09500914A (ja) | 粉末被覆経口投与剤形 | |
KR20010082251A (ko) | 서방성 입자 | |
JPH08504807A (ja) | 調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形 | |
JPH07505360A (ja) | 持効性ペレット剤の調製方法 | |
US5837287A (en) | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms | |
JP2011148816A (ja) | 口腔内速崩壊性錠 | |
HU230033B1 (hu) | N-acetil-p-aminofenol tartalmú készítmény | |
JP2007517011A (ja) | 経口デリバリーのための多粒子製剤 | |
EP0862421B1 (en) | Prompt-release pharmaceutical compositions | |
JPS63112515A (ja) | スプレードライしたアセトアミノフェン | |
CA2128821A1 (en) | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof | |
HU193359B (en) | Process for preparing a delayed theophylline composition | |
JP4444626B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
JPH0245418A (ja) | 薬物顆粒並びに該顆粒から製造した錠剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |