JPH07505360A - 持効性ペレット剤の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一定の持効性を有するペレット剤の調製、及び複数単位量配合物に関 する。

“ペレット剤”という用語は以後、直径が０．２〜２゜５ｍｍの球状又は回転楕 円面状粒子を意味する。

“複数単位量配合物”とは、胃腸管（通常胃又は腸）の適切な場所で、同様のユ ニット（例えばペレット剤又は顆粒剤）を多数使用する経口製剤を意味する。

従来技術の説明 医薬品開発の分野では一般に、持効性薬物を含む複数単位量配合物の経口投与が 同様の持効性を示す従来型錠剤配合物に比べて有益であることで意見が一致して いる。複数単位量配合物の利点は主に、胃腸管の様々な区域への遊離ユニットの 輸送や配分が一単位量形態よりも均一で再現可能であることである。

錠剤に関しては、錠剤をろう様物質又はその混合物でコーティングするか又は薬 物を必要とあれば補助物質（例え　゛ば充填剤、緩衝物質等）と共に親水性／疎 水性の程度が異なる結合剤のマトリックスに包埋することによって望ましい持効 性の実現に成功した。

散剤の顆粒化／ペレット化に関するより慣用的な技術を以下に示す： （ｉ）　不活性粒子（“非類似”　（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌｌｅｓ）　＝ブラセ ボーペレット剤）を、活性物質、結合剤及び水を含む溶液又は懸濁液でコーティ ングする。ペレット剤／顆粒剤中の活性物質の量は通常＜／＝３０％（Ｗ／Ｗ） である。出発材料がこのような形態のときに、生成物は球状／回転楕円面状であ る。

（ｉｉ）　活性物質と適切な可塑化結合剤（例えば１０〜５０％の微品質セルロ ース又はメチルセルロース）とを含む加湿素材を押出し、次いで回転ディスク上 で押出物に丸みをつける。

（１ｆｆ）　活性物質の結晶を補助物質（例えば適切なポリマー）でコーティン グする。最終的なペレット剤／顆粒剤の寸法形状は結晶の寸法形状によって決定 される。

（ｉｖ）　薬物を含むメルトを噴霧し、その後冷却する。

持効性の最適化及び調整のために、顆粒剤は好ましくは球状（ペレット剤）で、 均一寸法を有するべきである。

Ｎ１ｒｏ　Ａｔｏｍｉｚｅｒは新規なペレット剤調製方法を導入した（ＵＳ−Ａ −５，０３０，４００、参考として本明細書に組み入れる）。この方法では、混 合継続中に結合剤水溶液を微粉固体材料上に噴霧して高剪断混合機でペレット剤 を調製する。処理中に湿った顆粒の液体飽和を注意深く調整することによってペ レット剤を調整しながら成長させる。、このプロセスは高エネルギー人力を必要 とする。高剪断混合機によって活性物質とろう様親水性融解結合剤（即ちポリエ チレングリコール）とを含む粉末混合物からペレット化できることが最近判明し た（（本発明の優先日には公開されていない）ＰＣＴ出願ＰＣＴ／５Ｅ９１１０ ０６９０及びＴ、５ｃｈａｅｆｅｒ等のＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎ ｄ　ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ　１６（１９９０）１２４９−７７ ））。ポリエチレングリコールは、撹拌によりて発熱するため、処理中に液化す る。この処理は通常、融解顆粒化又は熱可塑性顆粒化として分類される。前述の 寸法範囲内にあり、寸法分布が狭く、活性薬物の含量が多いペレット剤が得られ た。

ろう様結合剤を用いる持効性配合物（顆粒剤／ペレット剤及び錠剤）の調製方法 はよく知られている（ＵＳ−Ａ−４，０１３，７８４及びＵＳ−Ａ−４，１３２ ，７５３は顆粒剤、ＵＳ−Ａ−４，９３５，２４６は顆粒剤のコーティング；Ｇ ｈａｌｉ等、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ　Ｉｎｄ　Ｐｈａｒｍ　１５　（９）（１９８９ ）１３１１−１３２８は押出し及び球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）　 ）。

放出性の遅い顆粒剤の調製に係わる困難点顆粒剤及びペレット剤の調製に関する 重要な問題は、放出性を調整することである。顆粒剤／ペレット剤は、対応する 錠剤配合物に比べて表面積が極めて大きく、高い放出速度の可能性を示す。表面 積が大きいため、顆粒剤／ペレット剤及び複数単位量配合物は通常、かなりの炸 裂作用を示す。即ち顆粒剤／ペレット剤の表面に位置する固体薬剤粒子は急速に 溶解するので、薬物のかなりの部分が直ちに最初に放出される。炸裂作用は活性 物質（薬物）の水への溶解度に依存する。

結合剤と充填剤材料とを同時に放出又は崩壊させるとしばしば、顆粒剤／ペレッ ト剤及び錠剤の持効性が影響を受ける。

発明の目的 本発明の主目的は、薬物を含み、一定の持効性を示すペレット剤を調製するため の単純で効果的な方法を発明することであった。

他の目的は、薬物の炸裂的放出性が低いか又は顕著でないペレット剤を調製する ことであった。

第３の目的は、一般に様々な薬物に適用できると共に、持効性を付与するペレッ ト剤調製方法を考案することであった。

第４の目的は、本明細書で後述する特性に適合するペレット剤を提供することで あった。

及皿 本発明の目的は従来技術の顆粒剤／ペレット剤の欠点を克服することであり、薬 物を含む持効性ペレット剤の調製方法に関する。本発明は更に、ペレット剤を含 んでなる複数単位量配合物に関する。本方法は、微粉形態の薬物と結合剤及び他 の補助物質（例えば充填剤等）とを含んでなる混合物をペレット化することから なる。

本方法の特徴及び生成したペレット剤の利点は主に、ペレット化段階に由来する 。従って、本発明の方法は主に、（ａ）　前記結合剤が粒状であり、融点が４０ ℃よりも高い１種以上の水不溶性ろう様結合物質を含み、（ｂ）　結合剤を融解 して、ペレット化を実施するのに十分な量のエネルギーの入力下にて、混合物を 高剪断混合機で機械的に処理して前記ペレット化を実施する ことを特徴とする。

ペレット剤を生成後に篩分けして、寸法が所定の限界値内にないペレット剤を除 去し、残りのペレット剤を単位用量に分けてもよい。単位用量とは、カプセル、 錠剤、サツシェ、ブリスターバック等の中に置かれるペレットの量を意味する。

適切な高剪断混合機の全般的な説明は、ＵＳ５，０３０゜４００に記載されてい る。同明細書は参考として本明細書に組み入れる。通常、高剪断混合機は、底付 近にある中心軸の周りに回転し、場合によりでは更にボール側壁の下方部分に沿 って進む指定の羽根車又は混合羽根を含む混合機を備えた丸底又は平底ボールで ある。更には、これらの混合機は、いわゆるチョッパー、即ちボール内に突出す る高速回転式アーム又はナイフをも有し得る。撹拌素材に適切なエネルギー人力 を提供するために、羽根車の回転速度は通常１１００ｒｐ以上に、チョッパーの 回転速度は１５０Ｑｒｐｍ以上に調整可能である。羽根車の回転速度の上限は生 産容量に依存し、例えば研究室規模の混合機では２０００ｒｐｍ未満であり、生 産規模の混合機では８００ｒｐｍ未満である。チョッパーの場合、回転速度は通 常３００Ｑｒｐｍ未満である。更には、ボールは外部加熱又は冷却用手段を有し てもよい。

ペレット化を調整するために、撹拌混合物に対するボール内面の付着力が小さく なければならない。従って、本発明の最も好ましい変形例では、撹拌素材と接触 するポールの内壁、羽根車及び他の任意の手段を、結合剤、薬物等との付着力が 小さい不活性ポリマーでコーティングしなければならない。適切な耐摩耗性を有 するポリフルオロエチレンポリマー（Ｔｅｆｌｏｎ）が完全に近いことが判明し た。

耐摩耗性が低すぎるということは、すぐに不適切な付着性が出現することを意味 する。

通常、高剪断混合機は、混合物を機械的に処理して効率的なエネルギー人力を提 供する。このことは、外部加熱が不要であることを意味する。不適切な加熱は多 （の場合、ペレット化工程に悪影響を及ぼし得る。顆粒化工程後、均一寸法の球 状又は回転楕円面状粒子（ペレット剤）が高収率で得られる。薬物は、場合によ っては他の賦形剤と一緒にろう様物質のマトリックスに包埋される。例えば、こ の方法を調整して、所定の平均直径が０．２〜２．５ｍｍ。

好ましくは０．５〜２．Ｑｍｍであり、少なくとも７５％（Ｗ／Ｗ、収率）のペ レット剤の直径がが前記所定の平均直径の±２５％又は±５０％、好ましくは± ０．３５％であるペレット剤を生成することができる。従って、本発明のペレッ ト剤は、寸法上の標準偏差が１．４以下の均一寸法で得られ得る。生成した球は しばしば、球内部では増加する多孔度が小さいことを特徴とする。全細孔容積は 球の容積に対して８％未満、更には５％未満であり得る。

薬物は水に溶けてもよいし、溶けなくてもよい。緩衝剤で処理してｐＨ＝７にし た水への溶解度が１　：　１００よりも高い薬物が好ましい。薬物の融点は結合 剤の融点よりも高い、例えば結合剤の融点よりも２０〜３０℃高くなければなら ない。大抵の場合、薬物の融点は１２０℃より高いか、更には１４０℃よりも高 い。薬物は本発明の方法で使用する温度では固体粒子形態である。薬物の粒子寸 法は、従来の顆粒化／ペレット化方法について考察された範囲内であり得る。即 ち、１〜２００μｍ１特に５〜１００μｍ内であることを意味する。従って、こ の方法は凝集性薬物にも適用可能である。通常の状況での薬物含量は２０〜８０ ％（ｗ　／　ｗ　）であるが、薬物の効力、所望の放出速度及びペレット剤の調 製で使用するプロセスパラメーターによって、薬物含量は最終ペレット剤の１〜 ９０％（Ｗ／Ｗ）の間で変動し得る。

本発明の方法は、−日中所定の血中レベルを維持するために経口投与される薬物 で潜在的に有用である。従って、薬物は、気管支拡張薬、消炎薬、抗腫瘍薬、細 胞成長抑止々な分野（例えば泌尿器科学、婦人科学、自己免疫、胃腸病学等）で 使用される。記載すべき特定の薬物は、パラメタ−ル、アセチルサリチル酸、モ ルフイン、テオフィリン、プロキソフイリン、トラネキサム酸、ステロイドホル モン、オメプラゾール等であり、適宜、これらに対応する医薬的及び生理学的に 許容できる塩やプロドラッグ（例えばエステル）が含まれる。これらの塩やプロ ドラッグは治療効果がある。

ろう様結合物質（例えばろうそのもの）はガレン派医学分野ではよく知られてお り、天然、半合成又は合成のプラスチック物質が含まれる。本発明は、融点が＋ ４０℃より高い、好ましくは＋４５℃から＋１２０℃まで、例えば＋１１０℃よ り低いろう採熱可塑性物質を使用し得る。

好ましくは、良好なろう採熱可塑性物質の融点は７０〜１００℃である。融点が １２０℃よりも高いろう様物質が単純な機械処理で液化し得る場合、このような 物質も本発明で有用であり得る。

結合剤は、場合によって前述の１種以上の水不溶性ろう様物質はど疎水性でない １種以上のろう採熱可塑性物質と混合した、１種以上の水不溶性ろう採熱可塑性 物質からなり得る。一定の放出を実現するには、結合剤中の個々のろう様物質が 、適切な時間枠及び最初の放出段階において胃腸液内で実質的に非崩壊性及び不 溶性でなければならないと考えられる。

有用な水不溶性ろう様物質の水への溶解度は約１＝５０００　（ｗ／ｗ）よりも 低くてもよい。

潜在的な結合物質は好ましくは水不溶性であり、多少顕著な親水性及び／又は疎 水性の傾向を示す。特に、ろう様物質には、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、 脂肪酸グリセリド（モノ、ジ及びトリグリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、直 鎖ろう（ｎｏｒｖａｌ　ｗａｘ）　、及び炭化水素主鎖を有する疎水性／親水性 ポリマーが含まれる。特に有用な疎水性水不溶性ろう様物質は微晶質ろう、例え ばＰｅｔｒｏｌｉｔｅ　１９５　（Ｐｅｔ、ｒｏｌｉｔｅ　Ｃｏｒｐ、、Ｕ。

Ｓ、Ａ、）である。親水性／疎水性／脂肪親和性の程度が異なる特に有用なろう 様物質は、みつろう（脂肪親和性が顕著）、グリセロモノステアレート（ＧＭＳ ）　、及びソルビタンエステル（例えば融点が５０℃で、ＨＬＢが４，７の５ｐ ａｎ　６０）である。

熱可塑性ベレット化特性が良好なろう様物質を選択するには、実験の部分で説明 するようにろう様物質を経験的に検査することが重要である。これは、当面不足 しているろう様物質の重要パレメーターに関する知識に依存する。しかしながら 、ろう様物質の疎水性／親水性バランスは、粘度及び接触角度と共に重要であり 得ると考えられる。ペレット化温度（例えば７０℃）での粘度が１０００ｃｐｓ 未満で、親水性親油性バランス（ＨＬ　Ｂ値）が５未満、好ましくは３未満の物 質の中から適切な熱可塑性ろう様物質を探すべきである。

結合剤の含量は合計で１０〜９０％（Ｗ／Ｗ）、例えば１０〜５０％（ｗ／ｗ） であり、好ましい上限は３０％又は４０％（Ｗ　／　Ｗ　）である。特に好まし い範囲は１５〜２５％（ｗ　／　ｗ　）である。

本発明で使用する補助物質（結合剤は除く）は、この分野で慣用的に使用されて いるものである。例えば、従来の充填剤（例えば適当な品質のリン酸水素カルシ ウム、ラクトース等）が含まれ得る。他の補助物質の例は、緩衝物質及び放出速 度上昇物質である。

本発明のペレット剤は主に、経口摂取して、胃腸管を通過させるためのものであ る。経口摂取したペレット剤のｐＨ環境は通過中に変化する。この変化のために 、薬剤粒子の溶解度は、充填剤及び結合剤マトリックスの溶解度及び安定性と共 に変化し得る。本発明のベレットの“微小環境”の緩衝化に寄与する酸性又は塩 基性の補助物質を加えて、胃腸管通過中の溶解度変化の作用を阻止することがで きる。

これは、以前からよく知られた錠剤及び顆粒剤の放出速度調整手段である。同じ 原理を本発明のペレット剤に適用することができる。、従って、水酸化マグネシ ウムのような塩基性物質や酒石酸のような酸性物質が含まれ得る。塩基性又は酸 性緩衝物質の選択は、薬剤及び胃腸管内での薬剤の放出場所に依存する。多くの 場合、適切な緩衝能力を示す充填剤が緩衝物質として作用し得る。

本発明の方法自体は炸裂作用を阻止しない。しかしながら、炸裂作用は、固体薬 剤粒子のペレット剤表面濃度を小さくすることによって容易に消失し得る。これ は、ペレット化プロセスの遅い段階で、前述した水不溶性の疎水性ろう様態可塑 性物質を添加することによって実現され得る。

物質が融解して、生成したペレット剤がコーティングされる処理温度で、この追 加のろう様物質を微粉として添加する。このコーティング段階で使用するろう様 物質は、添加成分の総量の１〜１０％であり得る。従って、まさに初期の放出段 階からほぼ一定の放出を行うペレット剤が生成され得る。本発明に基づいて生成 したペレット剤は従来の方法でコーティングしてもよい。

既知の持効性顆粒剤及び錠剤に関しては、ある種の粉末物質（例えばタルク）を 持効性顆粒剤又は錠剤の表面上に置（と、全体の放出速度を増す作用があること が知られている。従って、本発明の一実施態様は、結合剤の）くランスをとって 、機械処理中に僅かに湿潤過ぎるペレット剤を生成し、次いで従来技術で記載さ れているように第２の段階で速度上昇化合物を微粉末として添加し、処理を継続 して、ペレット剤表面を粉末で被覆することである。

本発明のペレット剤の単位用量は、複数単位量配合物について知られている形態 で、例えば（腸溶コーティングされているか又はコーティングされていない）カ プセル、懸濁液、サツシェ、錠剤等で投与され得る。

本発明を実験の項で説明し、また本明細書の必須部分である添付の請求の範囲で 規定する。

実験の項 ペレット化装置としては、Ｐｅ１１ｍ１ｘ　ｐｉ　１／８（Ｎｉｒｏ　Ａｔｏｍ ｉｚｅｒ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用した。充填剤と、薬物と、ろう様結合物質か らなる固体結合剤とを混合ボールに移した。ボールは予熱したものでもよい。生 成物の温度が９０℃に達するまで粉末を約１２０Ｏｒｐｍで混合し、次いで羽根 車速度をリン酸水素カルシウムを主成分とする配合物では５００ｒｐｍに、ラク トースを主成分とする配合物では１１０００ｒｐに下げた。

生成物を更に５〜１５分間処理して、ペレット剤を生成した。最後に、生成物を 混合機から取り出し、トレーで冷却し、分画した。

実験で使用した結合物質はグリセリルモノステアレート（＝ＧＭＳ）　、ステア リルアルコール、ステアリン酸、トリグリセリド（Ｄａｎｓｋｅ　５ｕｋｋｅｒ ｆａｂｒｉｋｋｅｒ、　Ｄｅｎｍａｒｋ）　、みつろう、微晶質ろう（＝ＭＣ− ろう）であった。これらは全て、ろう様の熱可塑性（ＭＣ−ろうはＰｅｔｒｏｌ ｉｔｅ　１９５　（Ｐｅｔｒ。

１ｉｔｅ　Ｃｏｒｐ、、　Ｕ、Ｓ、Ａ、））であった。

放出実験の結果を図１〜図６のグラフに示す。

図１：結合剤の種類がバラセタモールの放出に及ぼす作用。

図２＝結合剤の組成がバラセタモールの放出に及ぼす作用。

図３：薬物含量がテオフィリンの放出に及ぼす作用。

図４：ｐＨ及び充填剤の溶解度がバラセタモールの放出に及ぼす作用。ＣＨＰは リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を意味する。

図５：融解性脂肪親和性粉末の添加がバラセタモールの放出に及ぼす作用。

図６：タルクの添加がバラセタモールの放出に及ぼす作用。

実施例１．結合剤の種類の作用 組成：　ＣａＨＰＯ４８８８ｇ バラセタモール　１２０ｇ グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）　９６ｇ脂肪親和性結合物質　９６ｇ ＵＳＰ溶解装置で、生成物の１０００μｍ〜１４００μｍ画分の放出を測定した 。バスケットの回転速度は１１００ｒｐで、媒質は酵素を含まない１０１００Ｏ の刺激性（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ）胃液（ｐＨ：１．２）であった。

表１　結合剤の種類がバラセタモールの放出に及ぼす作用放出％ 時間　０．６６　１　２　４　６　８ 結合剤： ＧＭＳ　５０　６２　８１　９７　１００　１０１００Ｇ＋ステ了リルアルコー ル　２９　３５　４９　６８　７９　８７ＧＭＳ＋ステアリン駿　２７　３２　 ４３　６２　７８　９１ＧＭＳ＋）リグリセリＦＤＳ　１９　２４　３８　６０ 　７４　８６ＧＭＳ＋みつろう　２０　２３　３１　４７　６１　７２ＧＭＳ＋ ＭＣ−ろラ　１９　２１　２６　３４　４１　４７ＧＭＳと脂肪親和性結合剤と を組み合わせると、放出速度を変えることができた。ＧＭＳ／ＭＣ−ろう混合物 は比較的良好な持効性を示した（図１）。

実施例２．結合剤の組成の作用 組成：　ＣａＨＰＯ４８８８ｇ バラセタモール　１２０ｇ 結合剤　１９２ｇ 結合剤は純粋なＧＭＳ、ＧＭＳ／みつろう（３：　１）、ＧＭＳ／みつろう（１ ：１．）又はＧＭＳ／みつろう（１：３）であった。

実施例１と同様に溶解度を測定した。

表２　結合剤の組成の作用 放出％ 時間　０．６６　１　２　４　６　８ 結合剤： ＧＭＳ　５０　６２　８１　９７　１００　１０１００Ｇ＋みつろラ　３：１　 ２８　３３　４７　６７　ｇｌ　９２ＧＭＳ＋みつろう　１：１　２０　２３　 ３１　４’７　６１　７２ＧＭＳ＋ろつろう　１：３　１１　１３　１．６　２ １　２５　２９表２及び図２に示すように、結合剤の組成を変えることによって 、放出分布を変えることができた。

実施例３．薬物含量の作用 組成物　Ａ　Ｂ　Ｃ テオフィリン１５０ｇ　４７７ｇ　７００ｇＣａＨＰＯ４８５０ｇ　３２３ｇ　 ＯｇＧＭＳ　９６ｇ　８０ｇ　７６ｇ ＭＣ−ろう　８９ｇ　７５ｇ　７１ｇ 実施例１と同様に放出速度を測定した。

表３　薬物含量の作用 放出％ 時間　１　３　５　７　９　１１ 結合剤： 組成物Ａ　１１　１９　２７　３６　４６　５５組成物Ｂ　１９　４１　６０　 ７４　８５　９４組成物Ｃ２４４４６０７５８５９１ 表３及び図３に示すように、薬物含量は全体でベレット剤総重量の最大約８０〜 ９０％を占め得る。

実施例４．充填剤及び溶解媒質の　Ｈの作用組成物Ｄ　：　ＣａＨＰＯ＜　８８ ０ｇバラセタモール　１２０ｇ ＧＭＳ　９９ｇ 麗Ｃ−ろう　１９５　９３ｇ 組成物Ｅ：　ラクトース４５０メツシユ　８８０ｇパラセタモール　１２０ｇ ＧＭＳ　９９ｇ 肛−ろう　１９５　９３ｇ 実施例１に記載した方法と同様の方法で、刺激性胃液（ｐＨ１，２）及び刺激性 腸液（ｐＨ７，５）内へのバラセタモールの放出を測定した。

表４　充填剤及び溶解媒質のｐＨの作用放出％（ｐＨ１，２） 時間　０．３３　０．６６　１　２　４　６　８組成物Ｄ　１９　２３　２５　 ２９　３５　４０　４５組成物Ｅ　４７　７７　９０　９９　１００　１００　 １００放出％（ｐＨ７，５） 時間　０．３３　０．６６　１　２　４　６　８組成物Ｄ　１５　１７　２０　 ２５　３４　４２　４８組組成物　４４　７２　８６　９７　９８　１００　１ ００表４及び図４に示すように、放出速度は充填剤（ＣａＨＰＯ，又はラクトー ス）の溶解度に大きく左右された。媒質のｐＨが生成物り、Ｅからのバラセタモ ールの放出に及ぼす作用はごく僅かである。

実施例５．融解性脂肪親和性粉末の添加組成物：ＦＧ ＣａＨＰ０４６４８ｇ　６４８ｇ バラセタモール　３６０ｇ　３６０ｇ ＧＭＳ　４８ｇ　４８ｇ みつろう　１４４ｇ　１４４ｇ Ｐｒｅｃｉｆａｃ　約５ｇ Ｐｒｅｃｉｆａｃ　（セチルパルミテート、Ｇａ　ｔ　ｅ　ｆ　。

ｓｓ６、フランス、組成物Ｇ）部分をペレット化段階終了後に添加し、その後混 合物を更に３０秒間処理した。

実施例１に記載した方法と同様の方法で刺激性胃液（ｐＨ１，２）内への放出を 測定した。

表５　融解性脂肪親和性粉末添加の作用刺激性胃液内への放出％ 時間　０．３３　０．６６　１　２　４　８　１１組成物Ｆ　１７　１９　２１ 　２５　３７　４１　４ｇ組成物Ｇ　４　５　６　８１２１６１８表５及び図５ に示すように、融解性脂肪親和性粉末（Ｐｒｅｃｉｆａｃ）を添加することによ って、初期及び全体の放出速度が実質的に低下した。

実施例６．タルク添加の作用 組成物　ＨＩ ＣａｆｌＰ０４　８８８ｇ　８８８ｇ バラセタモール　１２０ｇ　１２０ｇ ＧＭＳ　４８ｇ　４８ｇ みつろう　１４４ｇ　１４４ｇ タルク　５ｇ 組成物■のペレット化段階後にタルク部分を添加し、その後混合物を更に３０秒 間処理した。タルクを添加すると、全体の放出速度が増したが、初期段階での放 出増加は認められなかった。

実施例１に記載した方法と同様の方法で、刺激性胃液（ｐＨ１，２）内へのバラ セタモールの放出を測定した。

表６　タルク添加の作用 放出％（ｐＨ１，２） 時間　０．３３　０．６６　１　２　４　８　１１組成物Ｈ１０１１１３１６２ １２９３４ｍｔ物１　９　１２　１５　２３　３４　５０　５８表６及び図６に 示すように、タルクを添加すると、全体の放出速度が増したが、初期段階での放 出速度の増加は認められなかった。

フロントページの続き （７２）発明者　トムセン、ラルス・ユールデンマーク国、デーカー−２１００ ・コペンハーゲン、ボーグンマンドスマルケン・７０（７２）発明者　カリステ ンセン、アルンスウェーデン国、ニス−７５６５３・ウプサラ、アスクベーゲン ・２２・アー

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．微粉形態の薬物と結合剤とを含んでなる混合物をペレット化することからな る特効性ペレット剤の調製方法であって、 （ａ）前記結合剤が粒状であり、融点が４０℃よりも高い１種以上の水不溶性ろ う様結合物質からなり、（ｂ）結合剤を融解して、ペレット化を実施するのに十 分な量のエネルギーの入力下にて、前記混合物を高剪断混合機で機械的に処理し て前記ペレット化段階を実施することを特徴とする調製方法。
2. ２．前記ペレット剤を生成後に、 （ｉ）篩分けして、寸法が所定の限界値内にないペレット剤を除去し、その後 （ｉｉ）残りのペレット剤を単位用量に分けることを特徴とする請求項１に記載 の持効性ペレット剤の調製方法。
3. ３．ペレット剤生成後、更にろう様結合物質を混合物に加え、次いで混合物の処 理を継続して、後から添加したろう様物質を融解して、ペレット剤にコーティン グすることを特徴とする請求項１又は２に記載の持効性ペレット剤の調製方法。
4. ４．薬物を、泌尿器科学、婦人科学、自己免疫又は胃腸病学の分身で疾病治療の ために使用することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の特効性 ペレット剤の調製方法。