CN115209877A - 颗粒和使用该颗粒的制剂 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的一个实施方式，提供一种具有高原料药含量和高粒径均匀性的颗粒。或者，根据本发明的一个实施方式，提供一种制剂，其包含具有高原料药含量和高粒径均匀性的颗粒。根据本发明的一个实施方式，提供一种颗粒，其包括核物质、配置在核物质表面的熔融成分层和配置在熔融成分层表面的含原料药层，其中，熔融成分层包括第一熔融成分，含原料药层包括原料药和第二熔融成分或对于所述第一熔融成分具有相溶性的聚合物。

Description

颗粒和使用该颗粒的制剂
技术领域
本发明涉及含有高含量原料药的颗粒以及使用该颗粒的制剂。
背景技术
为了提高药物制剂的可生产性，原料药(active pharmaceutical ingredient)与各种添加剂制粒。造粒法根据有无溶剂可分为湿式造粒和干式造粒。在对水不稳定的原料药进行造粒时，选择不使用溶剂的干式造粒法，在干式造粒法中，将添加剂加热熔化而作为粘合剂使用的熔融造粒法也广为人知。例如，专利文献1～4和非专利文献1描述了采用熔融造粒法，在核物质(core substance)表面上配置含有原料药的层的核颗粒。
另一方面，熔融造粒法受熔融成分的物性影响较大，因此很难控制造粒物的粒径。另外，由于熔融造粒法使用熔融成分来代替溶剂，因此很难提高原料药在造粒物中的含量，其结果必然会出现制剂的大型化、服药依从性降低的问题。
(现有技术文献)
(专利文献)
专利文献1：日本特开2017-1999号公报
专利文献2：日本特开2015-199721号公报
专利文献3：日本特开2015-71542号公报
专利文献4：日本特开平6-256169号公报
(非专利文献)
非专利文献1：Chem.Pharm.Bull.65，726-731(2017)
发明内容
(发明所要解决的问题)
本发明的一个实施方式的目的在于采用熔融造粒法提供原料药含量高、粒径均匀性高的颗粒。或者，本发明的一个实施方式的目的在于提供含有原料药含量高、粒径均匀性高的颗粒的制剂。
(解决问题所采用的措施)
根据本发明的一个实施方式，提供一种颗粒，其包括：核物质；配置在核物质表面的熔融成分层；和配置在熔融成分层表面的含原料药层，熔融成分层包括第一熔融成分，含原料药层包括原料药，还包括第二熔融成分或对于所述一熔融成分具有相溶性的聚合物。
第二熔融成分可以具有低于第一熔融成分的熔点且100℃以下的熔点。
第二熔融成分可以具有高于第一熔融成分的熔点且100℃以下的熔点。
在第一熔融成分是硬脂酸或聚桂醇的情况下，所述具有相溶性的聚合物选自由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯及聚乙烯吡咯烷酮组成的组。
核物质为球形，核物质的粒径可以大于原料药的粒径、第一熔融成分及第二熔融成分的粒径。
核物质在表面具有细孔，熔融成分层也可以具有在细孔中也配置有第一熔融成分的结构。
根据本发明的一个实施方式，提供一种包含所述任一种的颗粒和一种以上的药学上可接受的添加剂的制剂。
添加剂可以是崩解剂。
(发明的效果)
根据本发明的一个实施方式，提供一种具有高原料药含量和高粒径均匀性的颗粒。或者，根据本发明的一个实施方式，提供一种制剂，其包含具有高原料药含量和高粒径均匀性的颗粒。
附图说明
图1为示出包含根据本发明一个实施方式的核粒子的颗粒的示意图。
图2为示出包含根据本发明一个实施方式的核粒子的颗粒的示意图。
图3为说明包含根据本发明一个实施方式的核粒子的颗粒的制造方法的流程图。
图4为说明包含根据本发明一个实施方式的核粒子的颗粒的制造方法的流程图。
图5中(a)是实施例1的颗粒的扫描型电子显微镜(SEM)图像，(b)是实施例2的颗粒的SEM图像，(c)是实施例3的颗粒的SEM图像，(d)是实施例4的颗粒的SEM图像，(e)是比较例1的颗粒的SEM图像，(e)是比较例2的颗粒的SEM图像。
具体实施方式
以下，参照附图对本发明的颗粒和使用该颗粒的制剂进行说明。注意，本发明的颗粒和使用该颗粒的制剂不限于以下所示的实施方式和实施例的描述内容。另外，在本实施方式和后述的实施例中参照的附图中，对相同部分或具有相同功能的部分赋予相同的标号，省略其重复的说明。
图1是表示本发明实施方式之一所涉及的颗粒10的示意图(剖视图)。颗粒10包括：核物质11；配置在核物质11的表面的熔融成分层13；以及配置在熔融成分层13的表面的含原料药层15。
核物质11是用于配置熔融成分层13和含原料药层15的载体，是用于在制备颗粒10时配置熔融成分层13和含原料药层15的核心物质。为了获得与熔融成分层13的紧贴性，吸附剂用作核物质11。作为核物质11可采用如安伯来特IRP-64、离子交换树脂、高岭土、羧甲纤维素钙、含水二氧化硅、硅酸镁、轻质硅酸酐、轻质流动石蜡、硅藻土、合成硅酸铝、氧化铝、氢氧化铝、脱脂棉、碳酸镁、沉淀碳酸钙、糊精、二氧化硅、复合硅酸铝钾粒、膨润土、聚乙烯纤维、硅酸铝镁、药用炭等所构成的吸附剂。
核物质11优选为球形，以均匀配置熔融成分层13和含原料药层15。此外，从附着原料药的角度来看，核物质11的粒径应大于原料药的粒径。核物质11的粒径例如是原料药粒径的两倍以上，但不限于此。
熔融成分层13是配置在核物质11和含原料药层15之间的层。熔融成分层13是用于配置含原料药层15的底层。上述专利文献中直接在核物质配置了熔融成分和原料药，但在原料药本身对核物质的附着性较弱或者核物质承载原料药的能力较差的情况下，相对于原料药必然需要多配熔融成分，无法得到以高含量含有原料药的颗粒。相比之下，在本发明中，在颗粒10中，将熔融成分层13配置在核物质11的表面，使得更多的原料药附着在熔融成分层13，从而有效提高颗粒10中原料药的含量。
如上所述，构成熔融成分层13的熔融成分(第一熔融成分)选自油性的添加剂。为了通过熔融造粒法形成熔融成分层13，第一熔融成分选自常温下为固体的添加剂。考虑到熔融造粒法中通常使用的温度范围，第一熔融成分优选选自具有100℃以下的熔点的添加剂，优选选自在不会发现原料药变性或类似物质显著增加的温度范围内具有熔点的添加剂。作为具有这种特性的添加剂例如可以举出单硬脂酸丙三醇酯、聚乙二醇(macrogol，即，polyethylene glycol)、聚桂醇(lauromacrogol)及硬脂酸等，但不限于此。另外，第一熔融成分优选选自不会因与原料药接触而使原料药变性或使类似物质的确认显著增加的添加剂。
熔融成分层13可以以能够配置含原料药层15的量配置在核物质11的表面，并且可以配置在核物质11的表面的至少一部分。熔融成分层13优选覆盖核物质11的表面的90％以上，优选覆盖核物质11的表面的整个表面。熔融成分层13的厚度没有特别限定，但从提高每一个颗粒中10原料药含量的观点而言，优选地，熔融成分层13的厚度尽可能薄。在一个实施方式中，构成熔融成分层13的第一熔融成分最好也配置在核物质11在其表面具有的细孔中。在一个实施方式中，在核物质11和熔融成分层13之间的界面，可以具有构成熔融成分层13的熔融成分从核物质11的表面进入的结构。在这种情况下，核物质11和熔融成分层13可以不具有明确的界面。熔融成分不仅配置在核物质11的表面，还配置在与核物质11的表面连接的细孔中，从而使得熔融成分层13具有向核物质11的锚定效果，从而改善了熔融成分层13向核物质11的紧贴性。
含原料药层是包含原料药和第二熔融成分或聚合物的层，配置在熔融成分层13的表面。图1示出含原料药层15含有原料药和第二熔融成分的颗粒10。图2示出了颗粒20，其中，含原料药层25包含原料药和相对于第一熔融成分具有相溶性的聚合物。在颗粒10和颗粒20中，原料药没有特别限定。在制备颗粒10和颗粒20的方法中，由于不使用溶剂，特别是水，因此可适当使用对水不稳定的原料药。
在含原料药层15中，第二熔融成分是用于使原料药彼此粘结、并且使原料药粘结于熔融成分层13的表面的添加剂。为了通过熔融造粒法形成含原料药层15，第二熔融成分从常温下为固体的添加剂中选择。考虑到熔融造粒法中通常使用的温度范围，第二熔融成分优选选自具有100℃以下的熔点的添加剂，优选选自在不会发现原料药变性或类似物质显著增加的温度范围内具有熔点的添加剂。另外，在选择具有比第一熔融成分的熔点低的熔点的添加剂作为第二熔融成分时，通过熔融造粒法来形成含原料药层15，则可以在熔融成分层13的表面配置含原料药层15，而不会对熔融成分层13的表面结构产生大的影响，或不会改变熔融成分层13的表面结构。另一方面，在选择具有比第一熔融成分的熔点高的熔点的添加剂作为第二熔融成分的情况下，通过熔融造粒法形成含原料药层15时，熔融成分层13的表面稍微熔化而使熔融成分层13和含原料药层15的界面融合，能够提高含原料药层15对于熔融成分层13的附着性。
作为使用为第二熔融成分的添加剂，可举出例如硬脂酸、单硬脂酸丙三醇酯、聚乙二醇(macrogol，即，polyethylene glycol)、巴西棕榈蜡、硬化油、聚桂醇、棕榈酸和鲸蜡醇等，但不限于此。第二熔融成分优选选自不会因与原料药接触而使原料药变性或确认类似物质显著增加的添加剂。从附着到核物质11的观点而言，熔融成分的粒径需要小于核物质11的粒径。另外，含原料药层15中含有的熔融成分(第二熔融成分)可以为与熔融成分层13中含有的熔融成分(第一熔融成分)相同的添加剂，也可以不同。
在一个实施方式中，在颗粒20中，可以使用与第一熔融成分相溶的聚合物来代替第二熔融成分。聚合物相对于第一熔融成分具有“相溶性”是指第一熔融成分与聚合物不分离的状态。或者，表示聚合物分散在第一熔融成分中的状态，或者表示第一熔融成分分散在聚合物中的状态。在一个实施方式中，熔融成分和聚合物不分离的状态可以通过熔融成分和聚合物混合而使熔融成分熔融时的混合物(液体或具有流动性的半固体)粘度的增加来确认。通过使用相对于第一熔融成分具有相溶性的聚合物，与使用第二熔融成分相比，熔融成分层13表面的粘度进一步提高，能够更稳定地附着含原料药层25。作为与第一熔融成分具有相溶性的聚合物的组合，在第一熔融成分为硬脂酸或聚桂醇的情况下，可以优选组合甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯或聚乙烯吡咯烷酮作为聚合物。更优选地，当第一熔融成分是硬脂酸时，可以组合甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮作为聚合物。或者，当第一熔融成分为聚桂醇时，可以优选组合甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物或羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯。
使用对第一熔融成分具有相溶性的聚合物来代替第二熔融成分时，在颗粒20中，第一熔融成分的含量优选为聚合物的含量以上。例如，在颗粒20中，第一熔融成分与聚合物的配合比率优选为20∶1～1∶1，更优选为4∶1～1∶1。
含原料药层15和含原料药层25含有原料药作为主要成分。在含原料药层25中，相对于原料药和第二熔融成分或聚合物的质量的合计，优选含有50质量％以上的原料药。换言之，在含原料药层15和含原料药层25中，优选在可以在熔融成分层13的表面形成含原料药层15或含原料药层25的范围内含有较少的第二熔融成分或聚合物。由此，可以有效地提高颗粒10和颗粒20中的原料药含量。
[制备颗粒10的方法]
图3是说明本发明的一个实施方式的含有核粒子的颗粒的制造方法的流程图。将核物质11和第一熔融成分131混合(S101)，在核物质11的表面配置第一熔融成分131。另外，通过熔融造粒法，使第一熔融成分131熔融而在核物质11的表面形成熔融成分层13(S103)。此时，将核物质11和第一熔融成分131加热到第一熔融成分131的熔点以上的温度。考虑到熔融造粒法中一般使用的温度范围，加热温度在100℃以下。另外，优选地，第一熔融成分131不仅配置在核物质11的表面，还配置在与核物质11的表面连接的细孔中，从而对熔融成分层13赋予对核物质11的锚定效果，提高熔融成分层13对核物质11的紧贴性。
将配置有熔融成分层13的核物质11与原料药151和第二熔融成分153混合(S105)，在熔融成分层13的表面配置原料药151和第二熔融成分153。另外，通过熔融造粒法，使第二熔融成分153熔融而在熔融成分层13的表面形成含原料药层15(S107)。此时，将配置有熔融成分层13的核物质11、原料药151和第二熔融成分153加热到第二熔融成分153的熔点以上的温度。考虑到熔融造粒法中一般使用的温度范围，加热温度在100℃以下。
在一个实施方式中，当选择具有比第一熔融成分131的熔点低的熔点的添加剂作为第二熔融成分153时，在通过熔融造粒法形成含原料药层15时，通过加热到比第二熔融成分153的熔点高且比第一熔融成分131的熔点低的温度，可以在熔融成分层13的表面形成含原料药层15，而不会对熔融成分层13的表面结构产生大的影响，或不会改变熔融成分层13的表面结构。另一方面，在选择具有比第一熔融成分131的熔点高的熔点的添加剂作为第二熔融成分153的情况下，通过熔融造粒法形成含原料药层15时，通过加热到比第二熔融成分153的熔点高的温度，熔融成分层13的表面稍微熔化而使熔融成分层13和含原料药层15的界面融合，能够提高含原料药层15对于熔融成分层13的附着性。此外，优选在原料药151不变性或不发现类缘物质明显增加的温度范围内进行熔融造粒。
[制备颗粒20的方法]
如前所述，可以使用与第一熔融成分具有相溶性的聚合物来代替第二熔融成分153。图4是说明根据本发明一个实施方式的制备含有核颗粒的颗粒20的方法的流程图。直到在核物质11的表面形成熔融成分层13(S103)为止，由于是与上述颗粒10的制造方法相同的制造方法，因此省略详细的说明。
将配置有熔融成分层13的核物质11与原料药151和对于第一熔融成分具有相溶性的聚合物253混合(S205)，在熔融成分层13的表面配置原料药151和聚合物253。另外，通过熔融造粒法，使第一熔融成分131熔融而在熔融成分层13的表面形成原料药151和聚合物253分散在第一熔融成分131中的含原料药层25(S207)。此时，将配置有熔融成分层13的核物质11、原料药151和聚合物253加热至第一熔融成分131的熔点以上的温度。考虑到熔融造粒法一般使用的温度范围，加热温度在100℃以下。
在本实施方式中，位于熔融成分层13的表层的第一熔融成分131熔融，原料药151和聚合物253分散在熔融成分层13的表层，由此形成含原料药层25。在本实施方式中，由于聚合物253对于第一熔融成分具有相溶性，所以原料药151和聚合物253不会与第一熔融成分131分离，可以形成含原料药层25。在本实施方式中，通过使用对于第一熔融成分具有相溶性的聚合物，与使用第二熔融成分相比，熔融成分层13表面的粘度进一步提高，能够更稳定地附着含原料药层25。
[制剂]
可以使用颗粒10或颗粒20制备制剂。例如，颗粒10或颗粒20可以与已知的一种以上的药学上可接受的添加剂混合而制成药物组合物。此外，药物组合物可以压片作为片剂。此外，可以将添加了崩解剂的药物组合物压片作为口腔内崩解片。此外，药物组合物可以封装在胶囊中作为胶囊剂。
实施例
[实施例1]
使用含水二氧化硅(Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure(注册商标)P100)作为核物质，使用单硬脂酸丙三醇酯(RIKEN VITAMIN Co.,Ltd.，RIKEMAL(注册商标)S-100P)作为第一熔融成分。将含水二氧化硅300g和单硬脂酸丙三醇酯480g放入高速搅拌造粒机(深江工业股份有限公司司，高速混合机，FS-GS-5J)中，在搅拌器转速300rpm、切碎器(chopper)转速1500rpm、水温75.0℃～79.0℃条件下，造粒了11分钟。此时，添加剂的温度为69.5℃～73.0℃。
将得到的溶融成分层配置在表面的核物质195.0g、作为原料药的磷酸西他列汀(Sitagliptin Phosphate)372.2g以及作为第二溶融成分的硬脂酸(日油股份有限公司，植物)27.0g投入到高速搅拌造粒机(深江工业股份有限公司，高速混合机，FS-GS-5J)中，在搅拌器转速150rpm～300rpm、切碎器转速1500rpm、水温74.9℃～75.0℃的条件下进行了22分钟的造粒。此时，添加剂的温度为68.4℃～70.3℃。
获得颗粒的扫描型电子显微镜(SEM)图像如图5(a)所示。另外，测量了颗粒的粒度。粒度测定使用激光衍射散射法测定装置(Beckman Coulter Inc.，LS 13 320)进行。测定的粒度如表1所示。
[实施例2]
作为实施例2，使用表面配置有实施例1的熔融成分层的核物质，使用滚动造粒机进行熔融造粒。将在其表面具有实施例1的熔融成分层的核物质97.5g、作为原料药的磷酸西他列汀186.1g和作为第二熔融成分的硬脂酸(日油股份有限公司，植物)22.5g放入旋转造粒机(Powrex Corporation，MP-01)中，在转子转速200rpm～500rpm、供气风量0.40L/分(min)～0.55L/分、供气温度89.5℃～90.9℃下进行了105分钟的造粒。此时，添加剂的温度为55.4℃～65.7℃。
所得颗粒的SEM图像如图5(b)所示。另外，实施例2的颗粒的粒度如表1所示。
[表1]
Figure BDA0003826579850000071
显然，实施例1和实施例2的颗粒的原料药的含量比例为60％左右，可以实现较高的含量。此外，图5(a)和图5(b)的结果表明，实施例1和2的颗粒为圆形粒子，由于采用核物质，颗粒粒径均匀性较高。参照图5(a)，可确认到实施例1中的颗粒表面存在凹凸。具有表面凹凸的实施例1的颗粒可期待导水性的提高。此外，参照图5(b)，由于实施例2中的颗粒表面光滑，也可以考虑涂上涂层。
[核物质研究]
在实施例1的制造方法中，改变核物质，在核物质的表面形成熔融成分层。作为含水二氧化硅，使用了富士化学工业股份有限公司的FujiSil(注册商标)，作为硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)，使用了富士化学工业股份有限公司的Neusilin(注册商标)US2，作为结晶纤维素，使用了旭化成股份有限公司的CELPHERE(注册商标)CP102，作为乳糖和结晶纤维素的混和物，使用了Freund Corporation的NONPAREIL(注册商标)105。研究结果如表2所示。
[表2]
Figure BDA0003826579850000081
表2的结果表明，当使用含水二氧化硅和硅酸铝镁作为核物质时，由于核物质是具有细孔的吸附剂，因此可以在表面形成熔融成分层，但其他核物质不能在表面形成熔融成分层而成为糊状，因此很难形成熔融成分层。
[第一熔融成分的研究]
在实施例1的制造方法中，改变第一熔融成分，在核物质的表面形成熔融成分层。作为第一熔融成分，使用聚乙二醇6000(日油股份有限公司，聚乙二醇6000(P))、聚桂醇(Nippon Surfactant Industries Co.,Ltd.)或硬脂酸(日油股份有限公司，植物)。研究结果如表3所示。
[表3]
Figure BDA0003826579850000082
明确了在常温下为固体的油性添加剂均可形成熔融成分层。
[第二熔融成分的研究]
在实施例1的制造方法中，变更第二熔融成分，在熔融成分层的表面形成含原料药层。作为第二熔融成分，使用硬脂酸(日油股份有限公司，植物)、聚乙二醇6000(日油股份有限公司，聚乙二醇6000(P))、巴西棕榈蜡(Nippon Wax Co.,Ltd.，Polishing wax 105)。研究结果如表4所示。
[表4]
Figure BDA0003826579850000091
明确了在常温下为固体的油性添加剂都可以形成含原料药层。
[代替第二熔融成分而使用的聚合物的研究]
将第一熔融成分1g、聚合物1g混合后，在80℃下加热2小时。另外，第一熔融成分2g也同样在80℃下加热2小时，用手感评价了没有混合聚合物的熔融成分和混合了聚合物的熔融成分的粘度的比较。作为熔融成分使用聚桂醇(Nippon Surfactant Industries Co.,Ltd.)、硬脂酸(日油股份有限公司)或硬化油(Freund Corporation，Lubriwax)。此外，作为聚合物使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(赢创公司，Eudragit(注册商标)EPO)、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物RL(赢创公司，Eudragit(注册商标)RLPO)、甲基丙烯酸共聚物L(赢创公司，Eudragit(注册商标)L100-55)、羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯(信越化学工业股份有限公司，Shin-Etsu AQOAT(注册商标)HPMC AS LF)或聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司，K30)。
评价的结果如表1所示。
[表5]
Figure BDA0003826579850000092
◎粘度显著增加，〇粘度增加，×无变化，-未评价。
研究表明，当使用聚桂醇作为熔融成分时，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物或羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯的粘度升高，显示出相溶性。尤其是，甲基丙烯酸共聚物对聚桂醇显示出了优异的相溶性。另外，作为熔融成分使用硬脂酸时，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮的粘度上升，显示出了相溶性。尤其是明确了甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物及聚乙烯吡咯烷酮对硬脂酸表现出优异的相溶性。另一方面，作为熔融成分使用硬化油时，任何聚合物都不未显示相溶性。
[实施例3]
在此探讨了使用与第一熔融成分具有相溶性的聚合物代替第二熔融成分来研究是否能够制造颗粒。使用了含水二氧化硅(Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure(注册商标)P100)500.0g作为核物质，使用了硬脂酸(日油股份有限公司，植物)750.0g作为第一熔融成分。将含水二氧化硅和硬脂酸放入高速搅拌造粒机(深江工业股份有限公司，高速混合机，FS-GS-5J)中，在搅拌器转速300rpm、切碎器转速500rpm、水温78.4℃～82.6℃条件下造粒了17分钟。
将所得到的溶融成分层配置在表面的核物质160.0g和作为原料药的磷酸西他列汀496.4g、以及作为与第一溶融成分层相溶性良好的聚合物的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(赢创公司，Eudragit EPO)48.0g投入到转动流动层造粒机(Powrex Corporation，MP-01)中，在转子转速400rpm、供气温度85℃下进行了25分钟的造粒。此时，添加剂的温度为62℃。
所获得颗粒的扫描型电子显微镜(SEM)图像如图5(c)所示。另外，测量了颗粒的粒度。粒度测定使用了激光衍射/散射法测定装置(Beckman Coulter Inc.，LS 13 320)进行。测得的粒度为D10＝165.0μm，D50＝207.0μm，D90＝276.0μm。
实施例3的颗粒中，原料药的含量比例为60％左右，显然可以实现原料药的高含量。
[实施例4]
研究了替代磷酸西他列汀而使用盐酸非索非那定作为原料药是否能够制造颗粒。将在其表面配置有实施例3的熔融成分层的核物质120.0g和作为原料药的盐酸非索非那定240.0g及作为与第一熔融成分具有良好相溶性的聚合物的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(赢创公司，Eudragit EPO)40.0g投入到转动流动层造粒机(Powrex Corporation，MP-01)中，在转子转速400rpm、供气温度80℃下造粒了45分钟。此时，添加剂的温度约为60℃。
所获得颗粒的扫描型电子显微镜(SEM)图像如图5(d)所示。另外，测量了颗粒的粒度。粒度测定使用了激光衍射/散射法测定装置(Beckman Coulter Inc.，LS 13 320)进行。测得的粒度为D10＝169.4μm，D50＝215.3μm，D90＝320.6μm。
[比较例1]
为了探讨在原料药高含量颗粒的制造中第二熔融成分是否为必需的，我们不使用第二熔融成分来进行了熔融造粒。使用含水二氧化硅(Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure(注册商标)P100)436g作为核物质，使用硬脂酸(日油股份有限公司，植物)654g作为第一熔融成分。将含水二氧化硅和硬脂酸放入高速搅拌造粒机(深江工业股份有限公司，高速混合机，FS-GS-5J)中，在搅拌器转速300rpm、切碎器转速500rpm、水温75.7℃～78.5℃条件下，造粒了15分钟。此时，添加剂的温度为69.1℃～71.9℃。
将所获得的熔融成分层配置在表面的核物质40.0g和磷酸西他列汀124.1g作为原料药投入到转动流动层造粒机(Powrex Corporation，MP-01)中，在供气温度85.0℃下进行了25分钟的造粒。此时，添加剂的温度为62℃。
所获得颗粒的扫描型电子显微镜(SEM)图像如图5(e)所示。由于在核物质的表面配置有熔融成分层，因此虽然原料药稍微附着在熔融成分层上，但由于没有第二熔融成分，因此不能得到原料药高含量颗粒。
[比较例2]
为了探讨在原料药高含量颗粒的制造中第一熔融成分是否必需，我们不使用第一熔融成分进行了熔融造粒。核物质为含水二氧化硅(Fuji Silysia Chemical Ltd.，Sylopure(注册商标)P100)，第二熔融成分为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(赢创公司，Eudragit EPO)。将含水二氧化硅16g、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E12g和磷酸西他列汀124.1g投入到转动流动层造粒机(Powrex Corporation，MP-01)中，在供气温度85.0℃下进行了25分钟的造粒。此时，添加剂的温度为62℃。
所获得颗粒的扫描型电子显微镜(SEM)图像如图5(f)所示。因为没有第一熔融成分，所以原料药完全未堆层在核物质上。
(附图标记的说明)
10：颗粒；11：核物质；13：熔融成分层；15：含原料药层；
20：颗粒；25：含原料药层；131：第一熔融成分；151：原料药；
153：第二熔融成分；253：聚合物。

Claims (8)

1.一种颗粒，包括：
核物质；配置在所述核物质表面的熔融成分层；和配置在所述熔融成分层表面的含原料药层，
其中，所述熔融成分层包含第一熔融成分，
所述含原料药层包含原料药，并包含第二熔融成分或对于所述一熔融成分具有相溶性的聚合物。
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中，
所述第二熔融成分具有低于所述第一熔融成分的熔点且100℃以下的熔点。
3.根据权利要求1所述的颗粒，其中，
所述第二熔融成分具有高于所述第一熔融成分的熔点且100℃以下的熔点。
4.根据权利要求1所述的颗粒，其中，
在所述一熔融成分是硬脂酸或聚桂醇的情况下，具有相溶性的所述聚合物选自由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯及聚乙烯吡咯烷酮构成的组。
5.根据权利要求1所述的颗粒，其中，
所述核物质是球形，
所述核物质的粒径大于所述原料药的粒径及所述第二熔融成分的粒径。
6.根据权利要求1所述的颗粒，其中，
所述核物质在表面具有细孔，
所述熔融成分层具有在所述细孔中也配置有所述第一熔融成分的结构。
7.一种制剂，包含:
根据权利要求1至6中任一项所述的颗粒；以及
药学上可允许的一种以上的添加剂。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中，所述添加剂是崩解剂。
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