JPH06190267A - マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、マイクロカプセルおよびその製
造方法に関する。さらに具体的には、製造時における凝
集が防止でき、かつ、直接打錠による錠剤化が可能なマ
イクロカプセルおよびその製造方法ならびに該マイクロ
カプセルを含有する錠剤を提供するものである。 【構成】 マイクロカプセル膜とその外側に存在する被
覆層を含み、被覆層はマイクロカプセルの製膜物質とは
異なる物質であり、親水性低融点物質を含み、親水性低
融点物質の放出が可能であり、マイクロカプセル膜は加
熱したとき、上記被覆層中の親水性低融点物質の侵入を
許容し得るものであるマイクロカプセル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、マイクロカプセルおよ
びその製造方法に関する。さらに具体的には、製造時に
おける凝集が防止でき、かつ、直接打錠による錠剤化が
可能なマイクロカプセルおよびその製造方法ならびに該
マイクロカプセルを含有する錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性成分の溶出および吸収を制御す
る徐放化技術は今までに数多く開示されており、その剤
型としては顆粒剤や錠剤、またはマイクロカプセル化し
た薬物や顆粒剤を充填したゼラチン硬カプセル剤などが
知られている。このような製剤のうち、マルチユニット
製剤であるマイクロカプセル化製剤や顆粒剤はシングル
ユニット製剤である錠剤に比べて、一般的に消化管内に
おける製剤の移動が平均化されることから、生体内での
薬物吸収動態の再現性に優れている。しかしながら、マ
ルチユニット製剤は取扱いが不便であったり、生産性お
よび生産コストが錠剤に劣るという欠点を有している。

【０００３】そこで、取扱いが簡便で生産性が高く、か
つ、薬物吸収動態の再現性にも優れているという、マル
チユニット製剤とシングルユニット製剤の両者の利点を
取り入れた徐放化製剤として、マイクロカプセル化した
薬物の錠剤化が試みられている。これは、薬物を所望の
薬物放出特性を有するマイクロカプセル内に封入した
後、増量剤、賦形剤その他の添加剤と混合して打錠し、
錠剤としたものであり、消化管内で錠剤が崩壊して、マ
イクロカプセルが再分散し、かかる後にマイクロカプセ
ル膜が有する放出特性に従って薬物を放出するものであ
る。

【０００４】ところで、通常、錠剤成形には１０００ｋ
ｇ／ｃｍ²程度の打錠圧が必要であるために、マイクロ
カプセルの錠剤化ではこの打錠圧に由来するマイクロカ
プセル膜（放出制御膜）の破壊や内包薬物の変質などが
常に問題となる。マイクロカプセル化が可能な膜成分に
は従来より種々のものが知られているが、いずれの製膜
物質を用いてもかかる障害を防ぐことは困難であった。
また、打錠圧を低くすると比較的膜破壊や薬物の変質が
防止された錠剤を成形し得るものの、完成した錠剤の強
度が不十分なために、商品としての包装や流通の過程
で、錠剤の崩壊が生じるおそれがあった。マイクロカプ
セルの膜厚を大にすると耐圧性は向上するものの、錠剤
が嵩高になるという欠点があった。

【０００５】そこで通常は、マイクロカプセルをあらか
じめ必要に応じて結合剤を含む賦形剤、例えば、ラクト
ース、微細結晶セルロースあるいはデンプンなどに分散
させた後、打錠することにより十分な強度を有する錠剤
を得ている。しかしながら、かかる製造方法では賦形剤
を打錠圧吸収剤として用いていることから、商品として
十分な強度を有する錠剤を得るのに必要な打錠圧に耐え
るためには多量の賦形剤を添加する必要がある。従っ
て、錠剤中に占めるマイクロカプセル量は少ないものと
なり、一般に一錠あたりのマイクロカプセル含有率は３
０％程度、また、薬物含有率としては３０％以下に制限
されていた。さらに投与量の多い薬物においては錠剤は
許容できない程大きなものとなっていた。

【０００６】錠剤を実用的な大きさに保ちつつ、膜破壊
や薬物の変質を抑制する手段としてマイクロカプセルの
小型化が考察されている。マイクロカプセルを微小化し
て表面積を小さくすれば、膜破壊を予防することができ
る。しかしながら、このような微小化されたマイクロカ
プセルはその調製が困難であるばかりでなく、製造時に
静電気あるいは湿潤により滞留や凝集が生じやすくな
り、製品が不均一なものとなるという問題点がある。ま
た、比表面積はかえって増大することから、放出制御膜
形成のための膜成分が多量に必要となる。

【０００７】さらに、一般にマイクロカプセルの製造に
おいて噴流層（ワースター法）を用いた場合は、成膜を
完了させるためにエージング（シンタリング）という加
熱工程が必須とされる。このエージングはマイクロカプ
セルを通常製膜物質の軟化温度以上に加熱することによ
り、製膜物質を流動変形させ、膜中の細孔や亀裂部分を
閉塞、修復するものであることから、膜の軟化によるマ
イクロカプセル同士の凝集が起こりやすい。特にマイク
ロカプセルの粒子径が小さい場合は流動による運動エネ
ルギーも低下するため、凝集を生じやすくなる。

【０００８】また、打錠時におけるマイクロカプセルの
破壊を低減するための技術として、特開昭５３−１４２
５２０号公報に蝋様物質を配合した技術が、特公昭５７
−３６８９３号公報には打錠圧を調整し成形した多層錠
剤の技術が、ＷＯ９０／０７３２７号公報にはゼラチン
微小球および／または発泡体を応力分散剤として配合す
る技術がそれぞれ開示されている。しかしながら、特開
昭５３−１４２５２０号公報の錠剤は崩壊性、薬物の放
出性および錠剤の硬度における問題があり、特公昭５７
−３６８９３号公報記載の錠剤は成形が複雑であり、Ｗ
Ｏ９０／０７３２７号公報の技術では、錠剤は依然大き
く、加えてコスト高になるという欠点を有している。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】先に本発明者らは、マ
イクロカプセルを水溶性高分子で被覆することにより、
低圧で打錠可能なマイクロカプセルが得られることを見
出し報告した（日本薬学会第１１２年会講演）。かかる
マイクロカプセルでは融点の高い水溶性高分子物質、例
えばヒドロキシプロピルセルロースなどを被覆成分とし
て用いると、製造時（加熱エージング時）の凝集が予防
できるとともに、膜厚が大きくなり強度が増すことか
ら、打錠圧による膜破壊が軽減される。さらに水溶性高
分子間の結合力を利用して、賦形剤などを添加すること
なく、低い打錠圧で実用に供することのできる強度を有
する錠剤が得られる。また、最外層の被覆層が水溶性で
あるために消化管内での再分散が容易であるなどの利点
を有している。しかしながら、水溶性高分子で被覆され
たマイクロカプセルはエージング時には凝集を起こさな
いが、加湿状態となる水溶性高分子の被覆時に凝集を生
じやすいという問題点があった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、製
造時に凝集が起こらず、さらに、賦形剤等を加えること
なく、十分な強度を有する錠剤が調製できる打錠可能な
マイクロカプセルを得る目的でさらに鋭意検討した結
果、被覆物質中に親水性低融点物質を添加することによ
り、これらの問題が解決できることを見出した。

【００１１】本発明は、薬物を内包したマイクロカプセ
ルであって、マイクロカプセル膜とその外側に存在する
被覆層を含み、被覆層はマイクロカプセルの製膜物質と
は異なる物質であり、親水性低融点物質を含み、親水性
低融点物質の放出が可能であり、マイクロカプセル膜は
加熱したとき、上記被覆層中の親水性低融点物質の侵入
を許容し得るものであるマイクロカプセル、および薬物
を内包したマイクロカプセルを親水性低融点物質を添加
した水溶性高分子で被覆した後、加熱エージングして親
水性低融点物質をマイクロカプセル膜に移動させること
を特徴とするマイクロカプセルの製造方法、ならびに当
該マイクロカプセルを打錠圧縮成形してなる錠剤を提供
するものである。

【００１２】本発明の被覆層はマイクロカプセルを被覆
しうるものであれば特に制限なく用いることができる。
例えば、白糖またはセラックなどの糖衣剤、エチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ートなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンな
どを挙げることができる。しかし、加熱エージング時に
おける被覆層の融解を防止するために、高融点性物質で
あることが望ましく、特にマイクロカプセル膜の軟化点
より高い融点を有する物質であることが望ましい。被覆
層を構成する物質は脂溶性または水溶性を問わないが、
経口投与後消化管での分散、溶解などを考慮するときは
水溶性高分子が望ましい。ここにおいて水溶性とは、水
に溶けるかまたは溶けやすい、あるいは当該物質に水を
加えるとき膨潤して粘稠性のある液となる性質のことを
いう。また、水に溶けるとは当該物質が水に澄明に溶け
ることを示す。さらに、水に溶けやすいとは、当該物質
を粉末（例えば１５０μｍ以下）とした後、２０±５℃
で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内
に溶ける度合で示され、当該物質１ｇまたは１ｍｌを溶
かすに要する水の量が１０ｍｌ以上３０ｍｌ未満、好ま
しくは１ｍｌ以上１０ｍｌ未満、より好ましくは１ｍｌ
未満であることをいう。具体的には、水溶性高分子とし
てヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを用いる
のが好ましい。

【００１３】被覆層に含まれる親水性低融点物質は、コ
ーティング中は被覆層中に固体あるいは液体状態で存在
してマイクロカプセル間の結合力を低下させて凝集を抑
制する作用を示すが、加熱エージング時にはマイクロカ
プセル膜へ移行し、それに伴って被覆層の結合力が回復
するため、低圧での打錠が可能となるものである。かか
る本発明の特徴から、エージング工程の際は親水性低融
点物質の融点およびマイクロカプセル膜の軟化点以上の
温度に加熱しなければならない。何故なら、親水性低融
点物質がマイクロカプセル膜に移行するためには、たが
いに流動状態である必要があるためである。マイクロカ
プセル膜に移動した親水性低融点物質の濃度勾配は外側
は内側の約１.１〜約２倍である。本発明で被覆層中に
添加される親水性低融点物質は室温で液体状態である
か、あるいは室温で固体状態であって、約４０℃以上、
好ましくは約５０〜１００℃の温度で容易に溶融し、マ
イクロカプセル膜中へ移行しうる親水性の物質であれば
いかなるものでもよい。また、マイクロカプセル膜への
移動は親水性低融点物質の一部であってもよい。

【００１４】ここで、親水性とは水との親和性があり、
水に溶けるかまたは混和する、あるいは溶けやすいとい
う物理的性質を有していることを意味する。水に溶ける
および水に溶けやすいとは前述と同一の意味を表わし、
また、混和するとは、当該物質が水と任意の割合で澄明
に混和することを示す。室温で液体状態の物質の例とし
てはクエン酸トリエチル、アセチル化モノグリセリド類
またはトリアセチンなどのアセチン類、平均分子量が約
４００のポリエチレングリコールなどが挙げられ、室温
で固体状態のものとしては、フタル酸エステル類、平均
分子量が約１０００以上、好ましくは約２０００以上約
２００００以下のポリエチレングリコール類などが例示
されるが、とりわけポリエチレングリコール類が好まし
い。これらの親水性低融点物質は単独で、または２種以
上の混合物として用いられる。ここで、親水性低融点物
質の添加量はポリエチレングリコール類を用いた場合、
被覆層１０重量部に対し、０.５〜１.５重量部、好まし
くは０.８〜１.２重量部である。かかる親水性低融点物
質、特にポリエチレングリコール類は、これまでは結合
剤や賦形剤または可塑剤として配合されていたのであっ
て、本発明のように水溶性高分子中に添加して結合力を
調整するために用いられることは知られていなかった。

【００１５】本発明に用いられるマイクロカプセル膜を
形成する物質は、マイクロカプセル化が可能であり、か
つ、親水性低融点物質が移行しうるものであれば特に制
限なく用いることができ、例としてはオイドラギット
（商標）などのアクリル系高分子ラテックス、エチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネートなどが示される。また、マイクロカプ
セルの製造に際しては有機溶媒系、水溶媒系のいずれも
使用可能であるが、残留有機溶媒の影響を考慮すると水
溶媒系が好ましい。さらに放出特性の異なる複数成分の
混合物を用いて、多段階の放出制御作用を有する膜を得
ることも可能である。

【００１６】本発明のマイクロカプセルとは５〜３００
μｍの粒子を芯物質としてこれを製膜性高分子物質でコ
ーティングしたものをいう。芯物質の粒子径が小さすぎ
る場合はあらかじめ造粒した後コーティングする。本発
明において、用いられるマイクロカプセルの製造にはコ
アセルベーション法、液中乾燥法、気中懸濁化法など種
々の方法を使用し得るが、本発明においては、比較的緻
密な粒子設計が可能であり、マイクロカプセル粒子径の
制御も容易であるという点、ならびに水溶性高分子によ
る被膜を形成させるという観点から、気中懸濁化法の一
種であるワースター法により製するのがよい。ワースタ
ー法は、コーティングされる粒子を内筒を有する中空の
円筒状物の中に入れ、下方から強風を送って１種の流動
状態にしておき、同時にコーティング液を噴霧して粒子
に付着させ、乾燥により被膜を形成し、マイクロカプセ
ルとするものである。ワースター法を用いる場合は被覆
工程を同じくワースター法で行う場合は同じ装置内で被
覆工程も行い得る。

【００１７】従って、本発明でいう「加熱」とは、親水
性低融点物質が固体である場合はその融点およびマイク
ロカプセル製膜物質の軟化点以上の温度に加熱すること
をいう。 「侵入を許容し得る」および「放出が可能」
とは、溶融した親水性低融点物質が被覆層から出てマイ
クロカプセル膜中に移動できることをいう。従って、親
水性低融点物質は移動前は被覆層中にあり、移動後はマ
イクロカプセル膜中に存在することになる。

【００１８】マイクロカプセルに内包される物質（以
下、芯物質という）は薬物自体、あるいは薬物粉末に必
要に応じて結合剤を含む賦形剤を配合したものが使用で
きる。芯物質は顆粒状または細粒状に造粒したものを用
いるのが好ましい。本発明において適用することができ
る薬物としては、特に限定はなく、マイクロカプセル化
することによって徐放化などの価置を付与しうる。薬物
の具体的な例を示すと、アセトアミノフェン、イブプロ
フェン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウムな
どの解熱鎮痛消炎剤、塩酸プロメタジン、サリチル酸ジ
フェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸
クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、トラニラス
ト、フマル酸ケトチフェンなどの抗アレルギー剤、リン
酸ジヒドロコデイン、硫酸モルヒネ、臭化水素酸デキス
トロメトルファンなどの鎮咳去痰剤、セトラキサート、
ラニチジン、ファモチジンなどの抗潰瘍剤、塩酸ニカル
ジピン、塩酸ジルチアゼム、ニトレンジピン、ニモジピ
ンなどの循環器管用剤、５−フルオロウラシル、テガフ
ール、マイトマイシンＣ、シスプラチン、アドリアマイ
シンなどの抗腫瘍剤、ペニシリン、セファレキシン、セ
ファクロル、テトラサイクリン、エリスロマイシンなど
の抗生物質、インターフェロン、エリスロポエチンなど
のポリペプチド、酵素などが挙げられるが、本発明にお
いては加熱エージング工程を伴うことから、本質的に熱
（例えば親水性低融点物質の融点またはマイクロカプセ
ル膜の軟化温度付近）に安定な化合物であることが望ま
しい。

【００１９】また、適当なキャリアー粒子上に結合剤を
用いて薬物を固定化したものであってもよい。かかる芯
物質は平均粒子径が約３００μｍ以下、とりわけ約２０
０μｍ以下のものを用いるのが好ましい。芯物質の調製
に際し用いる賦形剤、キャリアー粒子および結合剤とし
ては、当該技術分野で通常使用されているものであれば
いずれも使用することができる。例えば、賦形剤および
キャリアー粒子としては、白糖、乳糖、マンニトール、
ソルビトール、グルコースなどの糖類、デンプン、微晶
質セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳
酸カルシウムなどをいずれも好適に用いることができ、
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、白糖、
乳糖、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デン
プンなどを用いることができる。

【００２０】次に本マイクロカプセルの製造方法および
被覆層の形成、当該マイクロカプセルの打錠工程につい
てさらに詳細に説明する。本発明のマイクロカプセル
は、前述した理由より、ワースター法により製するのが
望ましい。本発明には通常のワースター法によるマイク
ロカプセルの製造に用いられる噴流層コーティング装置
が使用できる。例えば、薬物自体または薬物に賦形剤な
どを配合したもの、あるいはキャリアー粒子上に薬物を
結合させたものなどからなる芯物質を上記装置内に入
れ、常法により所望の特性を有する膜を形成しうる物質
を噴霧し、コーティングした後、被覆層を形成させるた
めに、親水性低融点物質を添加した水溶性高分子液を噴
霧コーティングしてマイクロカプセルを得る。このマイ
クロカプセルを膜が軟化し、かつ、親水性低融点物質が
溶融しうる温度で親水性低融点物質がマイクロカプセル
膜に十分移行するまで加熱エージングし成膜を完了させ
る。マイクロカプセルをワースター法とは異なるコアセ
ルベーション法、液中乾燥法などを用いて製造した場合
は、このマイクロカプセルに被覆層を形成させる工程に
噴流層（ワースター法）を用い、加熱エージングして被
覆層を成膜を完了させればよい。

【００２１】所望ならば、さらに凝集防止効果を高める
ための操作を加熱エージング工程の前に施してもよい。
例えば、加熱エージング工程直前のマイクロカプセルに
軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムなどを付着させることができ
る。この様な物質を付着させたマイクロカプセルは、加
熱エージング時のマイクロカプセル同士の凝集をさらに
抑制することができる。このような物質はマイクロカプ
セル重量に対して、０.０５〜２.０％重量部、好ましく
は０.１〜１.０％重量部になるように添加すればよい。

【００２２】前記方法により得られたマイクロカプセル
は賦形剤などを加えることなく、常法により圧縮成形し
て錠剤とすることができる。成形には通常の油圧プレス
機またはロータリー打錠機が使用可能である。打錠圧は
１５０〜６００ｋｇ／ｃｍ²、好ましくは３００〜４５
０ｋｇ／ｃｍ²である。本発明による錠剤は、賦形剤な
どがまったく添加されていないため、マイクロカプセル
含有率が１００％の錠剤を得ることができ、さらに薬物
含有率としては、従来は３０％以下に制限されていたの
に対し、約６０％の高含有率を達成できる。得られた錠
剤は、所望により、例えば白糖、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、ワックス類、タルクあるいはこれらの混合
物で常法によりさらに表面にコーティングを施してもよ
い。

【００２３】

【実施例】本発明を以下の実施例および試験例によって
さらに詳細に記載する。 実施例１（芯物質の調製） 噴流層コーティング装置（不二パウダル製、ＮＱ−ＧＭ
型）にあらかじめ粒径１２５〜１８０μｍに整粒した乳
糖２７０ｇを入れる。次にカルバゾクロムスルホン酸ナ
トリウム１５ｇを含有する３Ｗ／Ｖ％ヒドロキシプロピ
ルセルロース水溶液５００ｍｌを吸気温度７０℃、排気
温度４２℃、流入空気量０.４６ｍ³／分、スプレー液流
量４.６ｍｌ／分、スプレー圧２.７ａｔｍの条件で噴霧
し、乳糖表面にカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが
固定された芯物質を９３.５％の収率で得た。

【００２４】実施例２（マイクロカプセルの形成） 得られた芯物質をふるいにかけ、粒径１２５〜１８０μ
ｍのものを分取する（収率８０.５％）。分取した芯物
質１００ｇをとり、前述の装置に入れる。次にオイドラ
ギットＲＳ３０ＤおよびオイドラギットＮＥ３０Ｄ（い
ずれも登録商標、ローム・ファルマ社製、以下ＲＳ３０
Ｄ、ＮＥ３０Ｄと略記）を所定の割合で混合した分散液
（１５Ｗ／Ｖ％）４００ｍｌを６０％レベル（芯物質に
対する重量比）まで噴霧コーティングし、マイクロカプ
セルを得た。製膜物質の配合割合および噴霧コーティン
グ条件を表１に示す。 表１：製膜物質の成分比および噴霧コーティング条件 製膜物質（重量比） オイドラギットRS30D ８ ７ ６ ５ ４ ３ オイドラギットNE30D ２ ３ ４ ５ ６ ７ 噴霧コ―ティンク゛条件 吸気温度 (℃) 40 40 40 40 40 30 排気温度 (℃) 29 28 29 29 29 25 流入空気量 (m³／分) 0.47 0.46 0.45 0.45 0.45 0.48 スフ゜レ―液流量 (ml／分) 3.0 3.2 2.9 2.9 2.8 2.1 スフ゜レ―圧 (気圧) 2.6 2.7 2.6 2.6 2.6 2.7 コ―ティンク゛量 (％) 60

【００２５】実施例３（被覆層の形成） 実施例２で得られたマイクロカプセルに、３Ｗ／Ｖ％ヒ
ドロキシプロピルセルロース−ＳＳＬ（日本曹達製）お
よび０.３Ｗ／Ｖ％ポリエチレングリコール６０００
（ナカライテスク製）からなる水溶液を表２に示す条件
で２.５、５.０、７.５および１０.０％レベル（マイク
ロカプセルに対する重量比）までそれぞれ噴霧コーティ
ングし、水溶性高分子膜を形成させた。得られたマイク
ロカプセルの１０.０％コーティング時の平均粒子径は
１７７〜１８１μｍであった。このマイクロカプセルに
アエロジル＃２００（登録商標、日本アエロジル製）を
マイクロカプセル重量に対し、０.５％重量部となるよ
うに添加して軽質無水ケイ酸からなる被覆層を形成させ
た後、ＲＳ３０Ｄの軟化温度である８３℃で１２時間加
熱し、エージング処理して成膜を完了させた。調製中に
マイクロカプセルの凝集などはほとんどみられなかっ
た。 表２：被覆層の噴霧コーティング条件 製膜物質成分（重量比） オイドラギットRS30D ８ ７ ６ ５ ４ ３ オイドラギットNE30D ２ ３ ４ ５ ６ ７ 噴霧コ―ティンク゛条件 吸気温度 (℃) 50 50 50 50 50 35〜50 排気温度 (℃) 36 36 35 35 36 27〜35 流入空気量 (m³／分) 0.45 0.46 0.45 0.45 0.45 0.46 スフ゜レ―液流量 (ml／分) 2.7 2.6 2.5 2.5 2.5 2.5 スフ゜レ―圧 (気圧) 2.7 2.7 2.6 2.7 2.6 2.6 コ―ティンク゛量 (％) 2.5、5.0、7.5および10.0 平均粒子径 (μm) 178 177 177 181 179 180 収 率 (％) 94.7 95.8 94.4 95.1 95.1 95.2

【００２６】実施例４（打錠） 実施例３で得られたマイクロカプセルを油圧プレス機
（理研精機製）を用いて所定の打錠圧で圧縮した後、そ
の状態を１分間保持して錠剤を成形した。１錠あたりの
マイクロカプセル含量は３２０〜３４０ｍｇ、カルバゾ
クロムスルホン酸ナトリウム含有量は１０ｍｇであっ
た。錠剤直径は１１ｍｍ、打錠圧は１５０、３００、４
５０および６００ｋｇ／ｃｍ²とした。

【００２７】

【試験例】

試験例１（マイクロカプセルからの薬物溶出挙動
（１）：水溶性高分子膜量の影響）実施例３で得られた
マイクロカプセルのうち、マイクロカプセル膜の組成比
（ＲＳ３０Ｄ：ＮＥ３０Ｄ、以下同じ）が５：５のもの
について、第１２改正日本薬局方一般試験法に規定する
溶出試験法第２法（パドル法）に準じて試験を行い、カ
ルバゾクロムスルホン酸ナトリウムの溶出挙動を調べ
た。試験液には第１２改正日本薬局方一般試験法に規定
する崩壊試験法の第２液（ｐＨ約６.８）を用い、回転
数１００ｒｐｍ、３７℃、試験液量５００ｍｌの条件で
実施した。試験液中のカルバゾクロムスルホン酸ナトリ
ウムの溶出量は、紫外・可視吸光光度計（島津製作所
製、ＵＶ−１５０−０２型）を用い、第１２改正日本薬
局方一般試験法に規定する吸光度測定法に準じて試験を
行い、波長３６３ｎｍにおける吸光度から求めた。試験
結果を図１に示す。ヒドロキシプロピルセルロースのコ
ーティング量による薬物の溶出挙動に変化はみられなか
ったことにより、水溶性高分子膜は試験液投入後、速や
かに溶解し、またマイクロカプセル膜にも影響を及ぼさ
ないことが明らかになった。

【００２８】試験例２（マイクロカプセルからの薬物溶
出挙動（２）：マイクロカプセル膜の組成比による影
響） 実施例３で得られたマイクロカプセルのうち、ヒドロキ
シプロピルセルロース膜のコーティング量が１０.０％
のものについて、試験例１と同様に操作し、マイクロカ
プセルからの薬物溶出挙動および溶出速度定数を求め
た。結果を図２および図３に示す。溶出速度定数はＲＳ
３０Ｄの組成比が増加するにつれて増大し、その変化は
組成比４：６付近を境に急激に大きくなった。以上のこ
とからＮＥ３０Ｄの配合率が増加するに伴いカルバゾク
ロムスルホン酸ナトリウムの溶出が強く抑制されること
がわかった。

【００２９】試験例３（打錠化マイクロカプセルの錠剤
強度（１）：打錠圧と水溶性高分子膜量の影響） 錠剤強度に対する打錠圧と水溶性高分子膜量の影響を検
討するために、実施例４で得られた打錠化マイクロカプ
セルのうち、マイクロカプセル膜の組成比が５：５のも
のについて、引張り強度を測定した。引張り強度は木屋
式硬度計（木屋製作所）により錠剤硬度を測定し、錠剤
の直径、厚みおよび硬度から次式により求めた。

【数１】 σ：引張り強度、Ｈ：硬度、Ｄ：直径、Ｔ：厚み 本試験で得られる錠剤の形状の場合、最低１０ｋｇ／ｃ
ｍ²の引張り強度が必要とされるが、図４および図５に
示すように、本発明のマイクロカプセルでは水溶性高分
子間の結合力により、ヒドロキシプロピルセルロース膜
量が２.５％、打錠圧が３００ｋｇ／ｃｍ²という非常に
低い打錠圧およびコーティング量で引張り強度１１.１
ｋｇ／ｃｍ²という充分な強度を有する錠剤が得られ
た。

【００３０】試験例４（打錠化マイクロカプセルの錠剤
強度（２）：マイクロカプセル膜の組成比の影響）実施
例４で得られた打錠化マイクロカプセルのうち、ヒドロ
キシプロピルセルロース膜のコーティング量が１０.０
％のものについて試験例３と同様に操作し、引張り強度
を測定した結果を図６に示す。マイクロカプセル膜の組
成比が８：２の錠剤以外は、３００ｋｇ／ｃｍ²の打錠
圧で実用可能な強度を有していた。

【００３１】試験例５（打錠化マイクロカプセルの崩壊
性（１）：打錠圧と水溶性高分子膜量の影響） 実施例４で得られた打錠化マイクロカプセルのうち、マ
イクロカプセル膜の組成比が５：５のものについて、錠
剤の崩壊時間に対する打錠圧と水溶性高分子膜量の効果
を検討した。試験は、試験例１の溶出試験に準じて操作
し、目視により錠剤投入から塊がなくなるまでに要する
時間を崩壊時間とした。図７に示すように、崩壊時間は
水溶性高分子膜量の増加および打錠圧の上昇に伴って延
長したことから、水溶性高分子膜量が崩壊時間の調節に
有用であることが明らかとなった。

【００３２】試験例６（打錠化マイクロカプセルの崩壊
性（２）：マイクロカプセル膜の組成比の影響） 実施例４で得られた打錠化マイクロカプセルのうち、ヒ
ドロキシプロピルセルロース膜のコーティング量が１
０.０％のものについて、試験例５と同様に操作して崩
壊時間を求めた。図８に示す結果よりＲＳ３０Ｄの組成
比が６以下になると崩壊時間が短くなった。また、打錠
圧が上昇するにつれて崩壊時間は延長した。

【００３３】試験例７（打錠化マイクロカプセルからの
薬物溶出挙動（１）：水溶性高分子膜の影響） 実施例４で得られた打錠化マイクロカプセルのうち、マ
イクロカプセル膜の組成比が５：５、打錠圧が３００ｋ
ｇ／ｃｍ²のものについて、試験例１と同様に操作し、
水溶性高分子膜が薬物の溶出挙動に及ぼす影響について
検討した。得られた結果を図９に示した。また、各溶出
時間における、打錠前のマイクロカプセルとの薬物溶出
量の差を図１０に示した。ヒドロキシプロピルセルロー
ス膜の増加に伴い、薬物の過剰放出量、すなわち膜破壊
により放出した薬物量が減少していることから、水溶性
高分子膜はマイクロカプセル膜の破壊を抑制する効果を
持つことがわかった。

【００３４】試験例８（打錠化マイクロカプセルからの
薬物溶出挙動（２）：打錠圧と放出制御膜の組成比の影
響） 実施例４で得られた打錠化マイクロカプセルのうち、ヒ
ドロキシプロピルセルロース膜のコーティング量が１
０.０％のものについて、試験例７と同様に操作して薬
物溶出挙動に対する打錠圧とマイクロカプセル膜の影響
を調べた。図１１に示すように、膜破壊による薬物の過
剰放出は打錠圧が増加するにつれて増大したが、いずれ
の打錠圧においてもマイクロカプセル膜の組成比が７：
３〜６：４のときに最小値となった。

【００３５】

【発明の効果】以上述べたように、本発明のマイクロカ
プセルは、（１）被覆層が高融点の水溶性高分子である
場合、加熱エージング時にマイクロカプセルが相互に凝
集することがないので、均一な製品を得ることができ
る。（２）被覆層が水溶性高分子である場合、その高い
結合力を利用して、賦形剤や結合剤などを添加すること
なく、低い打錠圧で十分な硬度を有する錠剤が得られ
る。（３）１錠あたりのマイクロカプセル含量を多くで
きるので、高い薬物含有率が得られ、高投与量薬物にも
適用できる。さらに、賦形剤などが不要であるから、錠
剤を小型化できる。（４）マイクロカプセルが二重膜を
形成しているため芯物質の保護にすぐれ、膜破壊や薬物
の変質などの打錠に由来する障害が改善される。（５）
水溶性高分子に親水性低融点物質を配合した場合、水溶
性高分子間の結合力を一時的に低下させるため、コーテ
ィングの際のマイクロカプセル同士の凝集を防ぐことが
できる。（６）一般に放出制御膜のみからなるマイクロ
カプセルは、放出制御膜を形成する物質が通常水に難溶
性または不溶性であるため、錠剤化しても速やかな分散
は期待できないが、本発明のマイクロカプセルを打錠し
て得られた錠剤は、表面が水溶性高分子膜で被覆された
マイクロカプセルを圧縮成形した場合、経口投与された
後、速やかに崩壊して分散する。（７）マイクロカプセ
ル膜の特性および量、被覆層の成分および量、ならびに
打錠圧を選択することにより、きめ細かい薬物溶出特性
を得ることができるなどの優れた効果を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 試験例１にける実施例３のマイクロカプセル
の薬物の溶出挙動を示すグラフである。

【図２】 試験例２における実施例３のマイクロカプセ
ルの薬物の溶出挙動を示すグラフである。

【図３】 試験例２における実施例３のマイクロカプセ
ルの薬物の見掛けの溶解速度定数を示すグラフである。

【図４】 試験例３における実施例４のマイクロカプセ
ルの錠剤の打錠圧／ＭＣのＨＰＣ−ＳＳＬコーティング
量に対する引張り強度の変化を示すグラフである。

【図５】 試験例３における実施例４のマイクロカプセ
ルの錠剤のＭＣ（マイクロカプセル）のＨＰＣ−ＳＳＬ
コーティング量／打錠圧に対する引張り強度の変化を示
すグラフである。

【図６】 試験例４における実施例４のマイクロカプセ
ルの錠剤のＭＣの膜組成比／打錠圧に対する引張り強度
の変化を示すグラフである。

【図７】 試験例５における実施例４のマイクロカプセ
ルの錠剤のＭＣのＨＰＣ−ＳＳＬのコーティング量／打
錠圧に対する崩壊時間の変化を示すグラフである。

【図８】 試験例６における実施例４のマイクロカプセ
ルの錠剤のＭＣ膜の組成比／打錠圧に対する崩壊時間の
変化を示すグラフである。

【図９】 試験例７における実施例４のマイクロカプセ
ルの錠剤のＨＰＣ−ＳＳＬコーティング量に対する薬物
およびＭＣの溶出挙動を示すグラフである。

【図１０】 試験例７における実施例４のマイクロカプ
セルの錠剤の薬物の各溶出時間における溶出量の差を示
すグラフである。

【図１１】 試験例８における実施例４のマイクロカプ
セルの錠剤のＭＣ膜の組成比／打錠圧に対する見掛けの
膜破壊率の変化を示すグラフである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マイクロカプセル膜とその外側に存在す
   る被覆層を含み、被覆層はマイクロカプセルの製膜物質
   とは異なる物質であり、親水性低融点物質を含み、親水
   性低融点物質の放出が可能であり、マイクロカプセル膜
   は加熱したとき、上記被覆層中の親水性低融点物質の侵
   入を許容し得るものであるマイクロカプセル。
2. 【請求項２】 マイクロカプセルの膜の外側の被覆層は
   親水性低融点物質の放出が可能であり、上記親水性低融
   点物質をマイクロカプセル膜の外側から内側に向かって
   濃度勾配をもって膜中に含むマイクロカプセル。
3. 【請求項３】 加熱したとき、被覆層中の親水性低融点
   物質の侵入を許容し得る膜を有するマイクロカプセルの
   外側を、上記親水性低融点物質を含む上記被覆層で被覆
   し、マイクロカプセルの膜の軟化温度以上に加熱して得
   られるマイクロカプセル。
4. 【請求項４】 被覆をワースター法により行うものであ
   る、請求項３記載のマイクロカプセル。
5. 【請求項５】 上記被覆層が水溶性高分子である、請求
   項１〜４のいずれか１項記載のマイクロカプセル。
6. 【請求項６】 被覆層の表面上に軽質無水ケイ酸、タル
   ク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
   ムの少なくとも１種を配置してなる請求項１〜５のいず
   れか１項記載のマイクロカプセル。
7. 【請求項７】 親水性低融点物質がポリエチレングリコ
   ールである、請求項１〜６のいずれか１項記載のマイク
   ロカプセル。
8. 【請求項８】 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセル
   ロースである、請求項５〜７記載のマイクロカプセル。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載のマ
   イクロカプセルを圧縮成形して得られる錠剤。
10. 【請求項１０】 ワースター法によるマイクロカプセル
    の製造方法において、薬物または薬物を含む芯物質を一
    旦マイクロカプセル化し、続いて当該マイクロカプセル
    の外側を親水性低融点物質を含有する水溶性高分子で被
    覆した後、加熱エージングして親水性低融点物質をマイ
    クロカプセル膜に移動させることを特徴とするマイクロ
    カプセルの製造方法。
11. 【請求項１１】 加熱エージングの直前に少量の軽質無
    水ケイ酸を付着させるものである、請求項１０記載の製
    造方法。