DE69207799T2

DE69207799T2 - Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreigabe und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE69207799T2
Application number: DE69207799T
Authority: DE
Inventors: Masao Kobayashi; Toru Maejima; Kazuo Noda; Takashi Osawa
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1991-04-08
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1996-05-30
Anticipated expiration: 2012-03-27
Also published as: CA2064150A1; ES2082364T3; KR920019339A; EP0508653B1; DK0508653T3; US5389380A; JP2538134B2; JPH04312524A; TW223592B; ATE133333T1; IE71680B1; EP0508653A1; IE920954A1; GR3019505T3; KR0156943B1; HK1003327A1; DE69207799D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe und ein Verfahren zur Herstellung desselben und insbesondere ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe, welches eine medizinische Verbindung mit einer für die medizinische Verbindung geeigneten Auflösungsgeschwindigkeit freigibt und ein Verfahren zur einfachen und effizienten Herstellung derselben.
Bisher war ein pharmazeutisches Präparat, worin ein Kern, der eine medizinische Verbindung enthält, auf seiner Oberfläche mit einem hydrophoben Material wie etwa Fett und Öl oder Wachs beschichtet ist, als ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe bekannt, welches eine medizinische Verbindung nach und nach freigibt.
Ein solches pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe umfaßt einen Kern, der eine medizinische Verbindung als Wirkstoff und eine Deckschicht enthält, die ein hydrophobes Material um den Kern enthält zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung.
Der oben erwähnte Kern bzw. die oben erwähnte Deckschicht werden üblicherweise durch getrennte Verfahren hergestellt. D.h. der Kern, der eine medizinische Verbindung enthält wird durch das übliche Verfahren, wie feuchte Granulierung oder trockene Granulierung hergestellt, und dann wird die Deckschicht darauf durch ein anderes Verfahren mit anderer Ausrüstung aufgetragen.
Es wurden verschiedene Techniken berichtet hinsichtlich Verfahren zur Herstellung der Deckschicht, welche die Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes steuert. Als Verfahren zur Herstellung der Deckschicht, die ein hydrophobes Material enthält, waren die folgenden Verfahren bekannt.
Als allgemeines Verfahren wird ein hydrophober Feststoff in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und die erhaltene Lösung wird dann auf die Oberfläche eines Kerns gesprüht, der eine medizinische Verbindung enthält, gefolgt von Trocknen, um das Feststoffteilchen mit dem hydrophoben Feststoff zu beschichten. In einem solchen Verfahren werden jedoch ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Kohlenstofftetrachlorid oder Chloroform, ein Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan oder Benzol, ein niedriger Alkohol wie etwa Methanol oder Propanol, ein Keton wie etwa Aceton und ähnliche Stoffe, welche schädlich für den menschlichen Körper sind, üblicherweise als organisches Lösungsmittel verwendet. Es sind deshalb beträchtliche Ausrüstungen erforderlich, um die Sicherheit der Arbeiter sicherzustellen und Luftverschmutzung durch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe zu verhindern. Weiterhin sind auch beträchtliche Ausrüstungen und Zeit erforderlich, um die oben erwähnten Lösungsmittel von den beschichteten pharmazeutischen Präparaten zu entfernen. Trotzdem verbleiben die organischen Lösungsmittel noch in den pharmazeutischen Präparationen.
Um die oben erwähnten Probleme zu lösen, wurde in der JP-A- 63099009 und der JP-A-63027424 ein Pulverbeschichtungsverfahren vorgeschlagen, worin feine Partikel eines hydrophoben Feststoffs auf die Oberfläche eines Kerns aufgetragen werden, der eine medizinische Verbindung enthält, während der Kern unter Sprühen einer wäßrigen Lösung eines Bindemittels wie etwa Methylcellulose gerollt wird, welches eine in Wasser oder in einem Alkohol lösliche Polymerverbindung ist, wobei der hydrophobe Feststoff an den Kern anhaftet. Bei diesem Verfahren ist die Menge an zu verwendendem organischen Lösungsmittel beträchtlich verringert im Vergleich mit der in dem Verfahren, worin ein hydrophobes Material durch Aufsprühen einer organischen Lösungsmittellösung beschichtet wird, oder solche organischen Lösungsmittel sind nicht erforderlich. Es bleiben jedoch die Probleme hinsichtlich der Ausrüstungen und der Zeit, die im Trocknungsschritt erforderlich sind und hinsichtlich der Sicherheit bei der Verwendung von organischen Lössungsmittel, da Wasser oder organische Lösungsmittel noch verwendet werden.
Als Verfahren zur Beschichtung eines hydrophoben Materials wie etwa Fett und Öl oder Wachs ohne die Verwendung von Wasser oder irgendeines organischen Lösungsmittels gibt es ein Schmelzbeschichtungsverfahren. Als ein Schmelzbeschichtungsverfahren ist ein Verfahren bekannt, worin ein wärmeschmelzbares Material durch Aufheizen geschmolzen wird und dann zum Beschichten gesprüht wird. Dieses Verfahren erfordert jedoch ein Schmelzgefäß und Rohrleitungen, Düsen und ähnliches, die bei hoher Temperatur gehalten werden können als Ausrüstungen zum Beschichten des geschmolzenen, wärmeschmelzbaren Materials. Weiterhin ist die Verarbeitbarkeit in diesem Verfahren niedrig.
Auf der anderen Seite ist aus der JP-B-40003789 ein Verfahren bekannt, worin Pulver eines wärmeschmelzbaren Materials auf Pulver oder Tabletten aufgetragen wird und die Mischung unter Heizen gerollt wird, um das Pulver oder die Tabletten mit dem wärmeschmelzbaren Material zu beschichten, als ein Verfahren zur Beschichtung von Pulver oder Tabletten auf ihrer Oberfläche mit einem wärmeschmelzbaren Material. Gemäß diesem Verfahren kann die Beschichtung unter Verwendung von überhaupt keinem organischen Lösungsmittel und ohne das Erfordernis besonderer Rohrleitungsanordnungen ausgeführt werden. Als Verfahren zur Bildung einer auflösungssteuernden Deckschicht, die das oben erwähnte Verfahren nützt, ist in der JP-A-57171918 ein Verfahren offenbart, worin ein Kern, der Theophyllin als medizinische Verbindung enthält und ein wärmeschmelzbares Material wie Wachs unter Aufheizen gerollt werden und, nachdem das wärmeschmelzbare Material geschmolzen ist, hydrophobes, feines Pulver wie Calciumstearat aufgetragen wird, wobei das feine hydrophobe Pulver an den Kern anhaftet. In diesem Verfahren werden ein wärmeschmelzbares Material und ein feines Pulver eines hydrophoben Materials getrennt ohne Mischen zugegeben. Deshalb sind die Arbeitsvorgänge kompliziert und es bleibt das Problem der Einheitlichkeit der auflösungssteuernden Deckschicht.
Andererseits sind als Verfahren, welche weiterhin die Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe vereinfachen, in der JP-A-58214333 und der JP- A-62181214 Verfahren offenbart, worin zwei Schritte, nämlich ein Schritt zur Herstellung eines Kerns, der eine medizinische Verbindung als Wirkstoff enthält unter Verwendung eines wärmeschmelzbaren Kügelchens (bead) und ein Schritt zur Bildung einer Deckschicht darauf zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung, nacheinander ausgeführt werden. In diesen Verfahren wird eine medizinische Verbindung zu dem oben erwähnten wärmeschmelzbaren Kügelchen, das als Träger dient, zugegeben, während die Oberfläche des wärmeschmelzbaren Kügelchens in einem Fließbettgranulator unter Aufheizen geschmolzen wird, wobei die medizinische Verbindung an den Träger anhaftet, wobei sich ein Kern ergibt, der einen Wirkstoff enthält. Nachfolgend wird ein wasserunlösliches Material dazu zugegeben, wie etwa Talk, während der Kern unter Aufheizen fluidifiziert wird, wobei das wasserunlösliche Material daran anhaftet, um eine Deckschicht zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung zu bilden. In diesen Verfahren ist jedoch die Gesamtmenge der medizinischen Verbindung und eines wasserunlöslichen Materials, das an das wärmeschmelzbare Kügelchen anhaftet, begrenzt, da sie nachfolgend an die geschmolzene Oberfläche des wärmeschmelzbaren Kügelchens anhaften. D.h. es ist schwierig, die Mengen einer medizinischen Verbindung und eines wasserunlöslichen Materials beliebig zu erhöhen und es ist daher verständlich, daß die oben erwähnten Verfahren nicht geeignet sind zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit der medizinischen Verbindung einer pharmazeutischen Präparation mit verzögerter Wirkstofffreigabe durch Erhöhen oder Verringern der Beschichtungsmenge des wasserunlöslichen Materials. Weiterhin ist in den oben erwähnten Verfahren eine strenge Kontrolle der Temperatur während des Verfahrens erforderlich, da das Pulver an ein wärmeschmelzbares Kügelchen anhaftet, während das schmelzbare Kügelchen allmählich an seiner Oberfläche schmilzt.
Ein Gegenstand der Erfindung ist es eine pharmazeutische Präparation mit verzögerter Wirkstofffreigabe bereitzustellen, deren Freigabe einer medizinischen Verbindung genau in für die medizinische Verbindung geeigneter Weise gesteuert wird und ein einfaches Verfahren zur sicheren Herstellung des pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe, das keine organischen Lösungsmittel erfordert, durch Lösen der oben erwähnten Probleme in Verfahren, worin organische Lösungsmittel nicht verwendet werden und in Verfahren, worin ein Kern, der einen Wirkstoff enthält und eine Deckschicht zur Steuerung der Freigabe des Wirkstoffs nacheinander hergestellt werden.
Es wurde nun herausgefunden, daß die Bildung einer Wirkstoffschicht, die eine medizinische Verbindung enthält und die Bildung einer Deckschicht zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung nacheinander einfach und mit hoher Genauigkeit ausgeführt werden können ohne die Verwendung jeglicher Lösungsmittel, wie etwa Wasser oder organische Lösungsmittel, in einem Verfahren, worin ein Kern mit schneller Freigabe hergestellt wird durch Auftragen einer Mischung, die eine medizinische Verbindung, ein wärmeschmelzbares Material als Bindemittel und, falls nötig, ein oder mehrere nicht wärmeschmelzbare Materialien enthält, auf einen Träger bei einer Temperatur, bei der das wärmeschmelzbare Material schmelzen kann, wobei die Mischung an den Täger anhaftet und dann eine Deckschicht zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung gebildet wird durch Auftragen einer Mischung, die ein wasserunlösliches und nicht wärmeschmelzbares, auflösungssteuerndes Mittel und ein wärmeschmelzbares, auflösungssteuerndes Mittel und ein wärmeschmelzbares Material als Bindemittel enthält unter den gleichen Bedingungen bei der Herstellung des Kerns, wobei die Mischung an den Kern anhaftet.
D.h. es wird ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe bereitgestellt, umfassend einen Täger; eine Wirkstoffschicht, die um den Träger gebildet ist, wobei die Wirkstoffschicht eine medizinische Verbindung und ein wärmegeschmolzenes Material als Bindemittel enthält und eine Deckschicht, die um die Wirkstoffschicht gebildet ist, wobei die Deckschicht ein nicht wärmeschmelzbares, auflösungssteuerndes Mittel und ein wärmegeschmolzenes Material als Bindemittel enthält, worin das wärmegeschmolzene Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen, einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem alliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesattigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden gesättigen Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden ungesättigen Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einer hydrierten Verbindung von einem der Ester und einem Polyethylenglykol; worin das nicht wärmeschmelzbare, auflösungssteuernde Mittel ein wasserunlösliches Material ist, das bei einer Temperatur von höchstens 100ºC nicht schmilzt; worin das Verhältnis des wärmegeschmolzenen Materials zu den anderen Bestandteilen 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Wirkstoffschicht beträgt; worin das Verhältnis des wärmegeschmolzenen Materials zu dem nicht wärmeschmelzbaren, auflösungssteuernden Mittel 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Deckschicht beträgt.
Weiterhin ist ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstoffumgabe, welches umfaßt Zugeben einer Mischung, die eine medizinische Verbindung und ein wärmeschmelzbares Material enthält, zu einem teilchenförmigen Träger unter Rollen des Trägers bei einer Temperatur, bei der das wärmeschmelzbare Material schmilzt, um eine Wirkstoffschicht zu bilden, die die medizinische Verbindung und das wärmegeschmolzene Material als Bindemittel um den Träger enthält, wobei ein Kern bereitgestellt wird, und nachfolgend Zugeben einer Mischung, die ein wärmeschmelzbares Material und ein nicht wärmeschmelzbares, auflösungssteuerndes Mittel enthält, zu dem Kern bei einer Temperatur, bei der das wärmeschmelzbare Material schmilzt, um eine Deckschicht zu bilden, die das nicht wärmeschmelzbare, auflösungssteuernde Mittel und das wärmegeschmolzene Material als Bindemittel um den Kern enthält, worin das wärmeschmelzbare Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesattigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden gesättigen Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden ungesättigen Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffen und Glycerin, einer hydrierten Verbindung von einem der Ester und einem Polyethylenglykol; worin das nicht wärmeschmelzbare, auflösungssteuernde Mittel ein wasserunlösliches Material ist, das bei der Temperatur von höchstens 100ºC nicht schmilzt; worin das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials zu den anderen Bestandteilen 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Wirkstoffschicht beträgt; worin das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials zu dem nicht wärmeschmelzbaren, auflösungssteuernden Mittel 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Deckschicht beträgt.
Eine medizinische Verbindung, die in dem pharmazeutischen Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe der vorliegenden Verbindung enthalten sein kann, ist nicht besonders eingeschränkt. Als solche medizinische Verbindungen gibt es beispielsweise Calciumantagonisten wie Dutiazemhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Nicardipin, Nitrendipin und Nimodipin, antiasthmatische Mittel wie Theophyllin und Trimetoquinol, wasserlösliche Vitamine, Antibiotika, Mittel gegen bösartige Tumore, antipyretische Analgetika oder antihyperglycemische Mittel.
Als in der Wirkstoffschicht des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe zu verwendendes wärmeschmelzbares Material kann eine Substanz, die in einem pulverartigen Zustand bei normaler Temperatur ist und bei einer Temperatur von 30ºC bis 100ºC schmilzt, verwendet werden. Zum Beispiel kann eine höhere Fettsäure, ein höherer aliphatischer Alkohol, ein Ester einer höheren Fettsäure, ein Ester einer eine Hydroxygruppe enthaltenden höheren Fettsäure, ein Polyethylenglykol verwendet werden. Auf der anderen Seite können die oben erwähnten Substanzen, die in der Wirkstoffschicht verwendbar sind, als in der Deckschicht zu verwendendes wärmeschmelzbares Material verwendet werden, ausgenommen Polyethylenglykol. Das in der Deckschicht verwendbare wärmeschmelzbare Material kann, falls gewünscht, zusammen mit einem Polyethylenglykol verwendet werden.
Höhere Fettsäuren beinhalten zum Beispiel eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen. Höhere aliphatische Fettalkohole beinhalten zum Beispiel einen aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen. Ester von höheren Fettsäuren beinhalten zum Beispiel einen Ester aus einer gesattigten oder ungesättigen Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einen Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin, eine hydrierte Verbindung davon oder Mischungen davon. Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden höheren Fettsäure beinhalten einen Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, einen Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden gesättigten Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einen Ester aus einer eine Hydroxygruppe enthaltenden ungesättigen Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, eine hydrierte Verbindung davon oder Mischungen davon.
Beispiele für höhere Fettsäure sind zum Beispiel Caprinsäure, Undekansäure, Laurinsäure, Tridekansäure, Myristinsäure, Pentadekansäure, Palmitinsäure, Heptadekansäure, Stearinsäure, Nonadekansäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Heptacosansäure, Montansäure, Melissinsäure, Laccersäure, Elaidinsäure und Brassidinsäure. Unter diesen Beispielen sind Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Nonadekansäure und Behensäure und insbesondere Palmitinsäure, Stearinsäure und Behensäure bevorzugt.
Beispiele für höhere aliphatische Alkohole sind zum Beispiel Laurylalkohol, Tridecylalkohol, Myristylalkohol, Pentadecylalkohol, Cetylalkohol, Heptadecylaklohol, Stearylalkohol, Nonadecylalkohol, Eicosylalkohol, Cerylalkohol und Melissylalkohol. Unter diesen Beispielen sind Cetylalkohol, Stearylalkohol und Eicosylalkohol, insbesondere Cetylalkohol und Stearylalkohol bevorzugt.
Beipiele für Ester von einer höheren Fettsäure sind zum Beispiel ein Ester einer Fettsäure wie Myristylpalmitat, Stearylstearat, Myristylmyristat, Ceryllignocerat, Laccerylcerotat oder Lacceryllaccerat, natürliches, von Tieren erhaltenes Wachs wie Lanolin, Bienenwachs, Spermazet und Schellackwachs, natürliches, von Pflanzen erhaltenes Wachs wie Karnaubawachs und Kandelillawachs, Glycerylmonolaurat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonostearat, Glyceryldilaurat, Glyceryldimyristat, Glyceryldistearat, Glyceryltrilaurat, Glyceryltrimyristat, Glyceryltristearat, Rindertalg, Schweinefett, hydrierter Rindertalg, hydriertes Rapsöl, hydriertes Castoröl, hydriertes Kokosnußöl und hydriertes Sojabohnenöl. Auch wenn natürliches Wachs, Rindertalg, Schweinefett und verschiedene hydrierte Öle verschiedene Arten von Bestandteilen enthalten, können all diese geeigneterweise in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe verwendet werden. Zum Beispiel, auch wenn Schellackwachs Ceryllignocerat als Hauptbestandteil und Cerylcerotat, Lacceryllaccerat, einen freien Alkohol, einen Kohlenwasserstoff und ein Harz als andere Bestandteile enthält, kann ein solches Schellackwachs geeigneterweise verwendet werden.
Ein Beispiel für Ester von einer eine Hydroxygruppe enthaltenden höheren Fettsäure ist zum Beispiel Triglycerylhydroxystearat.
Beispiele für Polyethylenglykole sind zum Beispiel Polyethylenglykol 600, Polyethylenglykol 1000, Polyethylenglykol 1500, Polyethylenglykol 1540, Polyethylenglykol 4000 und Polyethylenglycol 6000.
Diese wärmeschmelzbaren Materialien können allein oder als geeignete Mischung aus mindestens zwei Arten verwendet werden.
Falls nötig, kann die Wirkstoffschicht nicht wärme schmelzbare pharmazeutische Additive enthalten, die bei einer Temperatur von höchstens 100ºC nicht schmelzen. Zum Beispiel können allgemein verwendbare pharmazeutische Additive wie ein Arzneimittelträgerstoff, ein Desintegrator, ein Bindemittel, ein Beschichtungsmittel, ein Gleitmittel und eine lösungsvermittelnde Polymerverbindung verwendet werden.
Pharmazeutische Additive sind zum Beispiel Arzneimittelträgerstoffe wie etwa Lactose, Sucrose, Manitol, D- Sorbitol, Glucose, Dextrin, Calciumphosphat, Magnesiumsilicat, colloidales Siliciumdioxid, Aluminiumsilicat, Calciumcarbonat, Calciumlactat, Aluminiummetasilicat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesium-Aluminiummetasilicat, Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, gefälltes Calciumcarbonat und Calciumhydrogencarbonat, Desintegratoren wie etwa Maisstärke, microkristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylstärke, Bindemittel wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Dextrin, Natriumalginat, Gelatine und Hydroxypropylstärke, Beschichtungsmittel wie etwa Acrylharz, Pullulan, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose- Phthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-Phthalat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetat- Phthalat, Schellack und Zein, Polymerverbindungen wie etwa Chitin und Chitosan, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Titandioxid, colloidales Siliciumdioxid, Magnesiumsilicat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel und Calciumhydrogenphosphat, Lösevermittler wie etwa Zitronensäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Glutarsäure, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat.
Die Teilchendurchmesser dieser nicht wärmeschmelzbaren Materialien betragen im allgemeinen höchstens 500 um, bevorzugt liegen sie im Bereich von 1 bis 300 um.
Als nicht wärmeschmelzbares, auflösungssteuerndes Mittel in der Deckschicht des pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe der vorliegenden Erfindung können wasserunlösliche Materialien wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Titandioxid, colloidales Siliciumdioxid, Magnesiumsilicat, getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, gefälltes Calciumcarbonat und Calciumsulfat, die bei einer Temperatur von höchstens 100ºC nicht schmelzen, verwendet werden. Diese auflösungssteuernden Mittel können allein oder als Mischung aus mindestens zwei Arten verwendet werden.
Diese nicht wärmeschmelzbaren, auflösungssteuernden Mittel werden im allgemeinen als Pulver verwendet und ihre Teilchendurchmesser betragen im allgemeinen höchstens 500 um, bevorzugt liegen sie im Bereich von 1 bis 300 um.
Zu der Deckschicht kann, falls nötig, ein wasserlösliches und nicht wärmeschmelzbares Material wie Lactose und Manitol zugegeben werden, um die Auflösungsgeschwindigkeit einer medizinischen Verbindung zu erhöhen. Ein wasserlösliches und wärmeschmelzbares Material wie etwa Polyethylenglycol kann auch zu der Deckschicht gegeben werden, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen.
Als in der vorliegenden Erfindung verwendbarer Träger können jegliche Materialien verwendet werden, die pharmakologisch inaktiv sind und die verwendete medizinische Verbindung nicht beeinflussen, ebensogut wie käuflich erhältliche granulierte Sucrose wie etwa Nonpareil (Markenname, Freund Industrial Co. Ltd., Japan). Zum Beispiel können das beispielhafte Zucker oder Zuckeralkohole wie etwa Sucrose, Lactose, Manitol und Xylitol, verschiedene Arten von Cellulose, verschiedene Arten von Stärke sein. Auch wenn diese Materialien als Kristalle davon oder als Körnchen oder als Kügelchen, erhalten durch Granulieren von diesen alleine oder von Mischungen davon verwendet werden können, sind sphärischere Träger geeigneter zur Beschichtung der Wirkstoffschicht oder der Deckschicht.
Die Teilchendurchmesser dieser Träger betragen geeigneterweise 10 bis 2000 um, bevorzugt 50 bis 1500 um, auch wenn sie geeigneterweise ausgewählt werden entsprechend der Größe eines gewünschten pharmazeutischen Präparats.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ausgeführt werden unter Verwendung eines granulierenden und beschichtenden Apparates wie einem Trommelgranulator oder einem Granulier- und Beschichtungsapparat des zentrifugalen Wirbelschichttyps, die allgemein zur Ausführung von Granulierung oder Beschichtung verwendet werden. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ausgeführt werden durch Auftragen einer Mischung enthaltend eine medizinische Verbindung, ein wärmeschmelzbares Material und, falls gewünscht, ein nicht wärmeschmelzbares Material, die im allgemeinen als pharmazeutische Additive verwendet werden, wie ein Arzneimittelträgerstoff und ein Lösevermittler, zu einem Träger unter Rollen des Trägers unter Aufheizen, um eine Wirkstoffschicht zu bilden, enthaltend die medizinische Verbindung und das wärmeschmelzbare Material als Bindemittel um den Träger, wobei ein Kern bereitgestellt wird und nachfolgend Auftragen einer Mischung enthaltend ein wärmeschmelzbares Material und ein nicht wärmeschmelzbares auflösungssteuerndes Mittel auf dem Kern unter Rollen des Kerns unter Aufheizen, um eine Deckschicht zu bilden, enthaltend das auflösungssteuernde Mittel und das wärmeschmelzbare Material als Bindemittel zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung um den Kern.
Zum Beispiel ist eines der geeigneten Verfahren im folgenden beschrieben.
Zuerst wird die Bildung einer Wirkstoffschicht auf einem Träger wie folgt ausgeführt. Ein Träger wird zunächst in den oben erwähnten Granulier- und Beschichtungsapparat gegeben und darin unter Aufheizen bei einer Temperatur von mindestens 5ºC höher als der Schmelzpunkt eines in der Wirkstoffschicht zu verwendenden wärmeschmelzbaren Materials bis zu 100ºC gerollt. Die Heiztemperatur kann eine Temperatur sein, bei der das wärmeschmelzbare Material vollständig schmilzt und es ist deshalb nicht erforderlich, die Temperatur streng zu kontrollieren. Dann wird eine Mischung aus dem wärmeschmelzbaren Material, einer medizinischen Verbindung und, falls nötig, einem nicht wärmeschmelzbaren, pharmazeutischen Additiv unter Rollen des Trägers aufgetragen, wobei die Mischung an den Träger anhaftet. Auch wenn das Mischverhältnis des wärmeschmelzbaren Materials zu den anderen Bestandteilen etwas entsprechend ihrer Kombination variiert, sind 5:95 bis 50:50, bevorzugt 10:90 bis 40:50 nach Gewicht geeignet. Im Fall, daß das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials höher als das oben erwähnte Verhältnis ist, agglomeriert ein Körnchen leicht und haftet an die Wände des Apparats, wobei sich Verringerungen der Ausbeuteprozentualität und der Prozentualität von gutem Produkt ergeben. Auf der anderen Seite, im Fall, daß das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials niedriger ist als das oben erwähnte Verhältnis, erhöht Stauben des wärmeschmelzbaren Materials das Resultieren in einer Verringerung der Ausbeuteprozentualitäten.
Die Rotationsgeschwindigkeit wird von 50 bis 500 U/min (rpm), bevorzugt von 60 bis 400 U/min für 3 bis 300 Minuten, bevorzugt für 5 bis 180 Minuten ausgeführt.
Die Dicke der Wirkstoffschicht eines so erhaltenen Kerns beträgt üblicherweise 5 bis 500 um. Die Oberfläche der oben erwähnten Wirkstoffschicht ist glatt und der erhaltene Kern hat eine hohe Sphärizität. Deshalb kann ein so erhaltener Kern mit der Deckschicht in dem zweiten Schritt geeigneterweise beschichtet werden.
Als zweites wird die Bildung einer Deckschicht auf dem oben erwähnten Kern wie folgt ausgeführt. Der Kern wird in dem Granulier- und Beschichtungsapparat unter Heizen bei einer Temperatur von mindestens 5ºC höher als der Schmelzpunkt eines in der Deckschicht zu verwendenden wärmeschmelzbaren Materials bis zu 100ºC wie in dem Beschichtungsschritt der Wirkstoffschicht gerollt. Die Heiztemperatur kann eine Temperatur sein, bei der das wärmeschmelzbare Material vollständig schmilzt und es ist deshalb nicht erforderlich, die Temperatur streng zu kontrollieren. Dann wird eine Mischung des wärmeschmelzbaren Materials und eines wasserunlöslichen und nicht wärmeschmelzbaren, auflösungssteuernden Mittels unter Rollen des Kerns aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Auch wenn das Mischverhältnis des wärmeschmelzbaren Materials zu dem nicht wärmeschmelzbaren Material etwas variiert, entsprechend der Zusammensetzung dieser beiden Bestandteile, sind 5:95 bis 50:50, bevorzugt 10:90 bis 40:60 nach Gewicht geeignet. Im Fall, das das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials höher als das oben erwähnte Verhältnis ist, agglomeriert ein Körnchen leicht und haftet an die Wände des Apparats, wobei sich Verringerungen der Ausbeuteprozentualität und der Prozentualität von gutem Produkt ergeben. Auf der anderen Seite, im Fall, daß das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials niedriger als das oben erwähnte Verhältnis ist, erhöht Stauben des nicht wärmeschmelzbaren Materials das Resultieren einer Verringerung der Ausbeuteprozentualität.
Die Rotationsgeschwindigkeit wird von 50 bis 300 U/min, bevorzugt von 60 bis 400 U/min für 3 bis 300 Minuten, bevorzugt für 5 bis 180 Minuten ausgeführt.
Die Dicke der Deckschicht eines so erhaltenen Körnchens mit verzögerter Wirkstofffreigabe beträgt üblicherweise 5 bis 100 um. Die Teilchendurchmesser des in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu verwendenden wärmeschmelzbaren Materials liegen geeigneterweise im Bereich von 1 bis 500 um, bevorzugt von 5 bis 300 um. Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Deckschicht hat eine hohe Dichte und ist einheitlich in der Verteilung des auflösungssteuernden Mittels in der Deckschicht. Deshalb kann eine hohe auslösungssteuernde Fähigkeit für ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe gegeben werden. Weiterhin hat ein so erhaltenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe eine glatte Oberfläche und hohe Spharizitat und die Fluidität ist deshalb hoch.
Falls eine medizinische Verbindung mit niedriger Löslichkeit in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein wasserlösliches und nicht wärmeschmelzbares Material oder ein wasserlösliches und wärmeschmelzbares Material zu den Bestandteilen der Deckschicht zur Steuerung der Auflösung der medizinischen Verbindung zugegeben werden, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Solch wasserlösliches Material wird im allgemeinen im Bereich von 2 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Deckschicht, verwendet.
In den oben erwähnten zwei Schritten (d.h. die Bildung einer Wirkstoff schicht auf einem Träger und die Bildung einer Deckschicht auf dem Kern) ist es bevorzugt, die medizinische Verbindung, das pharmazeutische Additiv und das auflösungssteuernde Mittel in Pulverform zu verwenden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe leicht ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhalten werden. Weiterhin ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung vorteilhaft dadurch, daß die Bildung eines Kerns, der eine medizinische Verbindung enthält und die Bildung einer Deckschicht nacheinander in dem gleichen Apparat ausgeführt werden kann; daß dort kaum irgendeine Körnchencoagulation während der oben erwähnten zwei Schritte auftritt; und daß die Auflösungsgeschwindigkeit der medizinischen Verbindung einfach durch Auswählen der Beschichtungsmenge und der Beschichtungszusammensetzung gesteuert werden kann.
Ein so erhaltenes erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe kann verwendet werden wie es ist, z.B. als Körnchen, feines Körnchen oder ähnliches. Alternativ kann das pharmazeutische Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe gegebenenfalls zusammen mit einem Arzneimittelträger, einem Gleitmittel, einem Desintegrator und ähnlichem tablettiert werden, um Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe zu ergeben, oder es kann in Kapseln gefüllt werden, falls nötig zusammen mit einem Gleitmittel, um Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung wird genauer beschrieben und erklärt mittels der folgenden Testbeispiele und Beispiele, in denen alle Prozentualitäten und Teile auf das Gewicht bezogen sind, falls nicht anders angegeben. Die Beispiele 1 bis 3 werden unter Bezug auf die begleitenden Figuren veranschaulicht, wie aufgezeigt:
Figur 1 ist ein Aufriß, zum Teil im Schnitt, der die Struktur eines pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe der vorliegenden Erfindung zeigt.
Figur 2 ist ein Diagramm, das das Ergebnis des Auflösungstests in Testbeispiel 1 für die in Beispiel 1 erhaltenen pharmazeutischen Präparate mit verzögerter Wirkstofffreigabe zeigt.
Figur 3 ist ein Diagramm, das das Ergebnis der Auflösung nach Testbeispiel 1 für die in Beispiel 2 erhaltenen pharmazeutischen Präparate mit verzögerter Wirkstofffreigabe zeigt.
Figur 4 ist ein Diagramm, das das Ergebnis des Auflösungstests nach Testbeispiel 1 für die in Beispiel 3 erhaltenen pharmazeutischen Präparate mit verzögerter Wirkstofffreigabe zeigt.
Ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe ist, wie in Figur 1 gezeigt, z.B. ein Körnchen, umfassend einen Träger 1, eine Wirkstoffschicht 2, die eine medizinische Verbindung und ein wärmeschmelzbares Material als Bindemittel enthält, die um den Träger 1 gebildet ist, und eine Deckschicht 3, die ein wasserunlösliches und nicht wärmeschmelzbares, aufslösungssteuerndes Mittel und ein wärmeschmelzbares Material als Bindemittel enthält, die um die Wirkstoffschicht 2 gebildet ist.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt zu verstehen und verschiedene Änderungen und Modifikationen können in der Erfindung gemacht werden ohne den Geist und Umfang davon zu verlassen.

Beispiel 1

Nonpareil (granulierte Sucrose von Freund Industrial Co. Ltd., Japan) mit einem Durmesser von 710 bis 840 um (250 g) wurde in den Granulier- und Beschichtungsapparat des zentrifugalen Wirbelschichttpys (CF-360, hergestellt von Freund Industrial Co. Ltd., Japan) gegeben und darin bei 200 U/min bei 90ºC gerollt. Unter Rollen des Nonpareils wurde darauf schrittweise eine Mischung von Diltiazemhydrochlond mit einem Durchmesser von 5 bis 50 um (188 g) und hydriertem Castoröl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 25 um (62 g) aufgetragen, wobei die Mischung an das Nonpareil anhaftet. Somit wurde ein Kern hergestellt. Weder Pulverstauben noch Agglomeration von Träger und/oder Kern wurde während der Herstellung des Kerns beobachtet. Dann wurde der erhaltene Kern (200 g) in den oben erwähnten Granulier- und Beschichtungsapparat des zentrifugalen Wirbelschichttyps gegeben und darin bei 200 U/min bei 90ºC gerollt. Unter Rollen des Kerns wurde darauf schrittweise eine Mischung (40 g) von hydriertem Castoröl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 25 um und Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um im Verhältnis von 2:8 aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Somit wurde ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 20 % zu der des Kerns betrug (pharmazeutisches Präparat 1).
Weiterhin wurde die oben erwähnte Mischung (80g) von hydrierten Castoröl und Talk auf den Kern in der gleichen Weise wie oben erwähnt aufgebracht, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 40 % zu der des Kerns betrug, wurde so erhalten (pharmazeutisches Präparat 2).

Beispiel 2

Das Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, ausgenommen der Verwendung einer Mischung (40 g, 60 g oder 80 g) von hydriertem Castoröl mit einem mittleren Teilchenduurchmesser von 25 um und Magnesiumstearat mit einem mittleren Teilchendruchmesser von 15 um im Verhältnis von 2:8 anstelle der Mischung von hydrierten Castoröl und Talk. Pharmazeutische Präparate mit verzögerter Wirkstoffreigabe, worin die Verhältnisse der Menge der Deckschicht 20 %, 30 % bzw. 40 % zu der des Kerns betrugen, wurden so erhalen (pharmazeutisches Präparat 3, 4 bzw. 5).

Beispiel 3

Das Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, ausgenommen der Verwendung einer Mischung (60 g oder 80 g) von hydriertem Castoröl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 25 um und Calciumstearat mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 5 um im Verhältnis von 2:8 anstelle der Mischung von hydriertem Castoröl und Talk. Pharmazeutische Präparationen mit verzögerter Wirkstofffreigabe, worin die Verhältnisse der Menge der Decksicht 30 % bzw. 40% zu der des Kerns betrugen, wurden so erhalten (pharmazeutisches Präparat 6 bzw 7).

Beispiel 4

Nonpareil mit einem Durchmesser von 710 bis 840 um (250 g) wurde in den Granulier- und Beschichtungsapparat vom zentrifugalen Wirbelschichttyp (CF-360) gegeben und darin bei 90ºC gerollt. Unter Rollen des Nonpareils wurde darauf schrittweise eine Mischung von Nikotinamid mit einem Durchmesser von 5 bis 50 um (176 g), Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um (20 g) und hydriertes Castoröl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 25 um (44 g) aufgetragen, wobei die Mischung an das Nonpareil anhaftete. Somit wurde ein Kern hergestellt. Weder Pulverstauben noch Agglomeration von Träger und/oder Kern wurde während der Herstellung des Kerns beobachtet. Nachfolgend wurde unter Rollen des Kerns (200 g) in dem oben erwähnten Apparat bei 90ºC schrittweise darauf jeweils eine Mischung (30 g) von Polyethylenglykol 6000 mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 100 um, hydriertes Castoröl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 25 um und Magnesiumstearat mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 20 um im Verhältnis von 0:2:8, 5:15:80, 1:1:8, oder 2:0:8 aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Somit wurden vier Arten von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 15 % zu der des Kerns betrug.

Beispiel 5

Das Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 ausgeführt, ausgenommen der Verwendung einer Mischung (75 g) von hydriertem Rapsöl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 30 um und Ethylcellulose mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 5 um im Verhältnis von 35:65 anstelle der Mischung von Polyethylenglykol 6000, hydriertem Castoröl und Magnesiumstearat. Ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurde so erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 15 % zu der des Kerns betrug.

Beispiel 6

Unter Rollen des Kerns (500 g), der in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 bei 70ºC erhalten wurde, wurde darauf eine Mischung (150 g) von Stearylalkohol mit einem Durchmesser von höchstens 250 um und Titandioxid mit einem mittleren Teuchendruchmesser von 0,4 im Verhältnis von 1:9 aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurde somit erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 30 % zu der des Kerns betrug.

Beispiel 7

Unter Rollen des Kerns (500 g), der in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 bei 80ºC erhalten wurde, wurde darauf eine Mischung (150 g) von Stearinsäure mit einem Durchmesser von höchstens 250 um, Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um und gefälltes Calciumcarbonat mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um im Verhältnis von 2:6:2 aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurde somit erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 30 % zu der des Kerns betrug.

Beispiel 8

Nonpareil mit einem Durchmesser von 710 bis 840 um (250 g) wurde in den Granulier- und Beschichtungsapparat des zentrifugalen Wirbelschichttyps (CF-360) gegeben und darin bei 90ºC gerollt. Unter Rollen des Nonpareus wurde darauf schrittweise eine Mischung von Theophyllin mit einem Durchmesser von 5 bis 50 um (189 g), Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um (21 g) und hydriertes Castoröl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 25 um (40 g) aufgetragen, wobei die Mischung an das Nonpareil anhaftet. Somit wurde ein Kern hergestellt. Weder Pulverstauben noch Agglomeration von Träger und/oder Kern wurde während der Herstellung des Kerns beobachtet. Nachfolgend wurde unter Rollen des Kerns (500 g) in dem oben erwähnten Apparat bei 75ºC schrittweise darauf jeweils eine Mischung (150 g) von hydriertem Rapsöl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 30 um, Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um und Lactose mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 50 ug im Verhältnis von 2:7:1 oder 2:8:0 aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Somit wurden zwei Arten von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 30 % zu der des Kerns betrug.

Beispiel 9

Gereinigte Sucrose mit einem Durchmesser von 150 bis 180 um (1000 g) wurde in den Granulier- und Beschichtungsapparat des zentrifugalen Wirbelschichttyps (CF-360) gegeben und darin bei 75ºC gerollt. Unter Rollen der gereinigten Sucrose wurde darauf schrittweise eine Mischung von Diltiazemhydrochlorid mit einem Durchmesser von 5 bis 50 um (600 g), Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um (200 g) und hydriertes Rapsöl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 30 um (200 g) aufgetragen, wobei die Mischung an die gereinigte Sucrose anhaftet. Somit wurde ein Kern hergestellt. Weder Pulverstauben noch Agglomeration von Träger und/oder Kern wurde während der Herstellung des Kerns beobachtet. Nachfolgend wurde unter Rollen des Kerns (1000 g) in dem oben erwähnten Apparat bei 75ºC schrittweise darauf eine Mischung (1000 g) von hydriertem Rapsöl mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 30 um und Talk mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 um im Verhältnis von 2:8 aufgetragen, wobei die Mischung an den Kern anhaftet. Somit wurde ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe erhalten, worin das Verhältnis der Menge der Deckschicht 100 % zu der des Kerns betrug.

Testbeispiel 1

Der Auflösungstest gemäß der Puddle-Methode (37ºC, 900 ml Wasser, 100 U/min) basierend auf der Spezifikation des Auflösungstests gemäß der elften revidierten japanischen Pharmacopocia (JPXI, 11th revised Japanese Pharmacopocia) wurde bezüglich jedes Kerns und jedes pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe (pharmazeutisches Präparat 1 bis 7) ausgeführt, die in Beispiel 1, 2 oder 3 erhalten wurden.
Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in den Figuren 2 bis 4 gezeigt. Wie in den Figuren gezeigt, kann erkannt werden, daß die Auflösungsgeschwindigkeit in jedem pharmazeutischen Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe der vorliegenden Erfindung gesteuert wird und daß die Auflösungsgeschwindigkeit durch Auswählen der Beschichtungsmenge (Prozentzualität) gesteuert werden kann.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe, umfassend:

(1) einen Träger,

(2) eine Wirkstoffschicht, die um den Träger gebildet ist, wobei die Wirkstoffschicht eine medizinische Verbindung und ein wärme-geschmolzenes Material als Bindemittel enthält und

(3) eine Deckschicht, welche um die Wirkstoffschicht gebildet ist, wobei die Deckschicht ein nicht wärmeschmelzbares auflösungssteuerndes Mittel und ein wärme-geschmolzenes Material als Bindemittel enthält,

worin das wärme-geschmolzene Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen, einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxy-Gruppe enthaltenden Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, einen Ester aus einer eine Hydroxy- Gruppe enthaltenden gesättigten Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxy-Gruppe enthaltenden ungesättigten Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einer hydrierten Verbindung von einem der Ester und einem Polyethylenglykol;

worin das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel ein wasserunlösliches Material ist, das bei der Temperatur von höchstens 100ºC nicht schmilzt;

worin das Verhältnis des wärme-geschmolzenen Materials zu den anderen Bestandteilen 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Wirkstoffschicht beträgt;

worin das Verhältnis des wärme-geschmolzenen Materials zu dem nicht wärmeschmelzbaren auflösungssteuernden Mittel 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Deckschicht beträgt.

2. Pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe nach Anspruch 1, worin das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Titandioxid, kolloidalem Siliciumdioxid, Magnesiumsilikat, getrocknetem Aluminiumhydroxidgel, gefälltem Calciumcarbonat und Calciumsulfat.

3. Pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe nach Anspruch 2, worin das wärme- geschmolzene Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Ester aus einer gesättigten oder ungesattigten Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin und einer hydrierten Verbindung davon.

4. Pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe nach Anspruch 1 oder 2, worin das wärme-geschmolzene Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus hydriertem Castoröl, einem Polyethylenglykol, hydriertem Rapsöl, Stearylalkohol und Stearinsäure.

5. Pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe nach Anspruch 1, 3 oder 4, worin das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Titandioxid und gefälltem Calciumcarbonat.

6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit verzögerter Wirkstofffreigabe, welches umfaßt:

(1) Zugeben einer Mischung, die eine medizinische Verbindung und ein wärmeschmelzbares Material enthält, zu einem teilchenförmigen Träger unter Rollen des Trägers bei einer Temperatur, bei der das wärmeschmelzbare Material schmilzt, um eine Wirkstoffschicht zu bilden, die die medizinische Verbindung und das wärme- geschmolzene Material als Bindemittel um den Träger enthält, wobei ein Kern bereitgestellt wird und

(2) nachfolgend Zugeben einer Mischung, die ein wärmeschmelzbares Material und ein nicht wärmeschmelzbares auflösungssteuerndes Mittel enthält, zu dem Kern bei einer Temperatur, bei der das wärmeschmelzbare Material schmilzt, um eine Deckschicht zu bilden, die das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel und das wärme-geschmolzene Material als Bindemittel um den Kern enthält, worin das wärmeschmelzbare Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer gesättigten oder ungesattigten Fettsäure mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesattigten Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxy-Gruppe enthaltenden Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer eine Hydroxy- Gruppe enthaltenden gesättigten Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einem Ester aus einer eine Hydroxy-Gruppe enthaltenden ungesättigten Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und Glycerin, einer hydrierten Verbindung von einem der Ester und einem Polyethylenglykol;

worin das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel ein wasserunlösliches Material ist, das bei der Temperatur von höchsten 100ºC nicht schmilzt;

worin das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials zu den anderen Bestandteilen 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Wirkstoffschicht beträgt;

worin das Verhältnis des wärmeschmelzbaren Materials zu dem nicht wärmeschmelzbaren auflösungssteuernden Mittel 5:95 bis 50:50 auf Gewichtsbasis in der Deckschicht beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Titandioxid, kolbidalem Siliciumdioxid, Magnesiumsilikat, getrocknetem Aluminiumhydroxidgel, gefälltem Calciumcarbonat und Calciumsulfat.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das wärmeschmelzbare Material ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einem Ester aus einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen und einem aliphatischen einwertigen Alkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, einem Ester aus einer gesattigten oder ungesattigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und Glycerin und einer hydrierten Verbindung davon.

9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, worin das wärmeschmelzbare Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus hydriertem Castoröl, einem Polyethylenglykol, hydriertem Rapsöl, Stearylalkohol und Stearinsäure.

10. Verfahren nach Anspruch 6, 8 oder 9, worin das nicht wärmeschmelzbare auflösungssteuernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, Titandioxid und gefälltem Calciumcarbonat.

11. Präparat oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die medizinische Verbindung ein Calciumantagonist ist, wie etwa Diltiazemhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Nicardipin, Nitrendipin oder Nimodipin, ein antiasthmatisches Mittel wie Theophyllin oder Trimethoquinol, ein wasserlösliches Vitamin, ein Antibiotikum, ein Mittel gegen bösartige Tumore, ein antipyretisches Analgetikum oder ein antihyperglycemisches Mittel.