DE2553239C2

DE2553239C2 - Verfahren zur Herstellung von Celluloseäthern mit einer molaren Substitation von 0,05 bis 1,0 und diese als Desintegrator enthaltende feste Dosierungen

Info

Publication number: DE2553239C2
Application number: DE2553239A
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Nakakubiki Niigata Muto; Yoshiro Onda; Hiroshi Joetsu Niigata Zuzuki
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1974-11-28
Filing date: 1975-11-27
Publication date: 1983-01-27
Also published as: BE836021A; SE430165B; NL7513391A; JPS5753100B2; SE7512627L; AU8691775A; NL174554C; IT1050310B; JPS5163927A; GB1479557A; FR2304353A1; NL174554B; CH619719A5; CA1042878A; US4091205A; DE2553239A1; FR2304353B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von niedrig substituierten Celluloseäthern zur Verwendung als Desintegratoren in Tabletten, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von Celluloseäthern mit ausgezeichneter Blndungskraft sowie einem ausreichenden Desintegrationsvermögen. Es sind verschiedene Arten von Desintegratoren bekannt. Sie umfassen Carboxymethylcellulose und deren Calciumsalz. Rohstärke, mit Formaldehyd vernetzte Gelatine, Alginsäure und deren Calclumsalz. Diese bekannten Desintegratoren haben geringe Bindungskraft und neigen dazu, beim Tablettleren Beschädigungen hervorzurufen; die erhaltenen Tabletten vermögen wegen Ihrer vergleichsweise großen Zerbrechlichkeit und Ihres unzureichenden Desintegrationsvermögens nicht zu befriedigen.

Ähnliche unbefriedigende Eigenschaften für den genannten Zweck weisen Celluloseäther auf, die gemäß der DE-OS 2120 439 hergestellt sind. Hierbei werden' Cellulosemateriallen mit Äthylenoxid und Butylenoxid in Gegenwart von Wasser und Alkall In einer einstufigen Reaktion umgesetzt. Eine auf diese Weise erhaltene iiydroxyäthyihydroxybutylcellulose kann u. a. als Grundstoff für Farben und Lacke. Emulgator für Kunstharze. Dickungsmittel für kosmetische und Nahrungsmlttclprodukte. Klebstoff für keramische Produkte und Bauplänen sowie als Überz.ugsmaterial für Tabletten und Pillen Verwendung finden.

Gleiches gilt für Celluloseether, die gemäß der DE-OS 16 43 RSS dadurch hergestellt werden, daß man Celluloseäther durch Umsetzung einer Alkalicellulose mit einem Alkylhalogenld, einem Alkylenoxid, oder einer Mischung derartiger Verbindungen behandelt. Das vorbekannte Verfahren stellt zwar darauf ab, Celluloseäther zu schaffen, die im wesentlichen frei von unlöslichen Cellulosefaser^ sind. Hierzu ist jedoch ein weiterer Verfahrensschritt notwendig, bei dem das Reaktionsprodukt mit einem organischen Monohalogenid behandelt wird. Neben den genannten Desintegratoren oder den

ίο Tablettenzerfai! beschleunigenden Mittel sind weitere Celluloseäther mit niedriger Substitution bekannt; siehe japanische Patentveröffentlichung 29 473/44 US-PS 38 52421 und GB-PS 13 62 700.

Auch die dort beschriebenen Celluloseäther weisen die

is gleichen Unzulänglichkeiten wie oben beschrieben auf und befriedigen nicht bei der Verwendung als Desintegratoren von Tabletten.

Die Erfinder haben bei ausgedehnten U3i.-;rsuchungen an Celluloseäthern mit niedriger Substitution gefunden, daß die Qualitätsmerkmale von Celluloseethern bei der Beurteilung als Desintegratoren wesentlich von den Hersiellungsbedingungen der Celluloseether abhängen.

Normalerweise werden Celluloseäther mit niedriger Substitution dadurch hergestellt, daß die Cellulose in

2ö Alkalicellulose übergeführt wird, daß dann die Alkalicellulose veräthert wird, anschließend folgen Neutralisation, Waschen, Entwässerung, Trocknen und Pulverisierung, vgl. DE-OS 21 63 864. Wenn der Neutralisierungsschritt beispielsweise zunächst durch Dispergieren oder Lösen des freien Alkali oder freie Alkalien enthaltenden verälherten Produkte in heißem oder kaltem Wasser und durch einmalige Zugabe von Säure in einer für die Neutralisierung sämtlicher Alkalien ausreichenden Menge durchgeführt wird, weisen die so erhaltenen Celluloseäther geringe Bindungskrafi auf. Hierdurch tritt während des Tablettierens und der anschließenden Weiterbearbeitung ein Abplatzen (Deckelbildung) oder Abbröckeln sowie eine nicht ausreichende Härte an den Tabletten auf.

Wenn andererseits, als ein weiteres Beispiel, die Neutralisierung so durchgeführt wird, daß das freies Alkali enthaltende verätherte Produkt zuerst in einem organischen Lösungsmittel dispergiert und anschließend Säure in der gleichen Weise, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, zugegeben wird, verbleibt das verälherte Produkt wegen seiner Unlöslichkeit im organischen Lösungsmittel in Faserform. Die Faserform wird während der folgenden Ttocknungs- und Pulverisierungsschritte weiter beibehalten. In diesem Fall ist es selbst bei Verwendung einer Hammermühle jls Pulverisierungsmaschine sehr schwierig, das fibröse Trockenmaterial in feines Pulver oder Puder überzuführen. Das erhaltene Produkt ist eiit faseriges, flockiges Pulver mit geringem Fließvermögen. Wenn ein solches faseriges, flockiges Pulver als Desintegrator bei der Herstellung von Tablettenmischungen eingesetzt wird, ist es schwierig, gleichgroße Anteile auszuwiegen. Dem geringen Fließvermögen des faserigen, flockigen Zellulosepulvers kann durch einen länger andauernden Pulverlsierungsvorgang in einer Kugelmühle abgeholfen werden; die zerstört jedoch das Blndiingsvermflgen.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren Air Herstellung eines Celluloseäthers mit niedriger Substitution in Form eines feinen Pulvers zu schaffen. welcher die obigen Nachteile vermeidet und ausgezeichnete Eigenschaften als Tabletten beizufügender Desintegrator aufweist.

Die Erfindung ist somit auf ein Verfahren zur Herstel-

lung von Celluloseether mit niedriger molarer Substitution von etwa 0,05 bis 1,0 durch

a) Verätherung einer Alkalicellulose mit einem Verätherungsmittel zur Bildung eines Rohcelluloseäihers,

b) anschließender Dlspergierung des Rohcellulose- · äthers in saurem wäßrigem Medium zur Neutralisierung der Alkallen,

c) Waschen des vollständig neutralisierten Cellulose- '° äthers mit Wasser, Trocknen und anschließender Zerkleinerung des getrockneten Celluloseäthers gerichtet.

Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) den Rohcelluloseäther zunächst In einem solchen wäßrigen Medium dispergiert und teilweise löst, das eine SSuremenge enthält, die 5 bis 80% der stöchiometrisch zur vollständigen Neutralisation aller Alkalien erforderlichen Menge entspricht, und b) daran anschließend demselben widrigen Medium eine zusätzliche Säuremenge zur vollständigen Neutralisation der Restalkallen zugibt.

Der in Verbindung mit der Erfindung zur Anwendung gelangende Verätherungsschritt ist herkömmlich. Die freies Alkali enthaltende Alkalicellulose wird somit durch Verwendung eines bestimmten Betrages an Verätherungsmittel in einen Celluloseäther 'Konvertiert, der eine molare Substitution von 0,05 bis 1,0 aufweist. Beispielsweise wird Rohmaierlalpulpe, z. B. Holzpulpe oder Baumwollzellstoff, welche in eine wäßrige Natronlaugenlösung mit einer Kon?entrat!on von 10 bis 50* eingetaucht wurde, ausgedruckt, um eine Alkalicellusole zu bilden, die ein NaOH: Cellulose GewicKiSverhältnis von etwa 0,1 bis 1,2 :1 aufweist. Auf die Alkalicellulose läßt man dann ein Verätherungsmittel einwirkt .τ, ζ. B. Alkylchlorld oder Alkenoxid und zwar während 2 bis 8 Stunden unter Bewegung in einem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 90⁰C. Die molare Substitution muß unbedingt im Bereich von 0,05 bis 1,0 liegen; sie ist definiert durch die Anzahl der Substitutionsgruppen pro anhydrischem Glucoserest. Wenn sich die molare Substitution außerhalb des angegebenen Bereiches bewegt, Ist der erhaltene Celluloseäther nicht geeignet, als Desintegrator Tabletten zugegeben zu werden. Gemäß der Erfindung wird die Neutralisierung in zwei Schritten unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure gegenüber dem herkömmlichen einzigen Schritt ausgeführt.

Im ersten Neutralisierungsschritt gemäß der Erfindung wird der Rohcelluloseäther, der freies Alkali und an die Cellulose gebundenes Alkali enthält, in Form der Alkalicellulose In einem wäßrigen Medium dispergiert und teilweise gelöst, das eine solche Säuremenge enthält, die 5 bis 80%, vorzugsweise 7 bis 70%, der stöchlomelrlsch zur vollständigen Neutralisation aller Alkalien erforderliche Menge äquivalent ist. In diesem Fall ist das wäßrige Medium, In dem der Rohcelluloseäther dispergiert wurde, alkalisch, so daß der Celluloseäther, der eine molare Substitution von 0,05 bis 1,0 aufweist, teilweise gelöst wird. Diese teilweise Lösung des Celluloseäthers spielt eine sehr nichtige Rolle für die Lösung der der Lrfimlung mgrunclcliegenden Aufgabe. Wenn die Menge der hei dem ersten Ncutralislerungsschrltl verwendeten SiUire außerhalb des oben genannten Bereiches Hegt. Ist die Menge des gelösten Celluloseäthers entweder /u groß oder /11 gering: das anschließend erhaltene pulverige l-'ndnrodiiki des Celliilnseiiihcrs weist dann geringes Fließvermögen oder geringe Blndekräfte auf. Beim zweiten Neutrallslerungsschritt wird dieselbe oder eine andere Säure der teilweise neutralisierten Mischung weiterhin zugefügt, um das verbliebene Alkali bzw. die verbliebenen Alkalien in situ nach dem ersten Neutralisierungsschritt zu neutralisieren. Die Mischung Ist dann nicht mehr alkalisch, so daß der während des ersten Neutralisierungsschrlttes gelöste Celluloseäther wieder ausgefällt wird. Es wird angenommen, daß durch dieses Lösen eines Teiles des Celluloseäthers und dessen Wiedera.'sfällung mittels der vorbeschriebenen zweistufigen Neutralisation das gewünschte Ceiluloseätherprodukt in Form eines feinen Pulvers mit ausgezeichnetem Fließverhalten und ausgezeichneter Bindungskraft ergibt, welches in der Lage ist, im Anschluß an einen Pulverisierungäschritt unter Verwendung lediglich einer Hammermühle, einer Tablette ein befriedigendes Desintegrationsvermögen zu verleihen. Die optimalen Bedingungen einschließlich der Menge oder des Betrages des wäßrigen Mediums und der Temperatur der Rohcelluloseätherdispersion, unter denen die zweistufige Neutralisation ausgeführt werden sollte, werden in Abhängigkeit von der Art der erwünschten Celluloseäther bestimmt.

Die sich an die Neutralisierung anschließende Behandlung durch Waschen, Dehydrierung, Trocknen und Pulverisieren erfolgt in herkömmlicher Weise.

Der Grund für die überragende Qualität der gemäß der Erfindung hergestellten Celluloseälherprodukte liegt wahrscheinlich darin, daß der Rohcelluloseäther infolge der zweistufigen Neutralisation in zwei Anteile aufgeteilt ist, d. h. einen Anteil in faseriger Form, der in dem wäßrigen Medium dispergiert ist und den anderen Teil, der in dem gleichen wäßrigen Medium gelöst und wieder ausgefällt wird - die große Bindungskraft des ersten Teils und die geringe Korngröße und das Fließvermögen des zweiten Teils wirken zusammen, um die Celluloseäther mit den genannten vorteilhaften physikalischen Eigenschaften zu ergeben.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten niedrig substituierten Celluloseäther zur Verwendung als Desintegratoren für Tabletten schließen ein Methylcellulose, Äthylcellulose, Hydroxyälhylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybulylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose, Hydroxyäthyläthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyläthylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxybutyläthylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salze.

Im folgenden sind einige Beispiele zur Verdeutlichung des erfindungsgemäßen Verfahrens angegeben. Hierbei sind Teile und Prozente ais Gewichisteile oder Gewichtsprozente angegeben. Die chemische Zusammensetzung und die Eigenschaften der erzeugten einzelnen niedrig substituierten Celluloseether, d. h. Grad der molaren Substitution, Korngrößenverteilung, Pulvereigenschaften, einschließlich Schüttwinkel, loses unverdichtetes Schüttgewicht, Härte, Anzahl der Abplatzungen, Desintegrationsvermögen und Veränderungen im Gewicht einer einzigen oder mehreren Tabletten, die mit niedrig substituiertem Celluloseäther hergestellt sind, werden wie folgt bestimmt.

Grad der molaren Substitution:

Der Gehalt an Alkoxygruppcn wurde durch Jodomctric des Jodes bestimmt, das aus dem Alkyljodld bei Reaktion der Alknxygruppcn mit Jodsaure freigesetzt wurde. Der (ichalt an llydroxyalkoxygruppcn wurde über das Produkt des oxidaliven Zerfalls der llydroxyalkoxygruppcn mit Chromsäure unter l'rwiirnien bestimmt.

Korngrößen ventilen?;

100 g Proben wurden mittels eines Tyler-Standardsiebsutzes fraktioniert. Dies erfolgte clurcb Schütteln des Satzes wahrend 20 Minuten in einem rotierenden und rüttelnden Testsiebrüttler. Die Verteilung wird durch die Gewichte der einzelnen Fraktionen ausgedrückt.

Pulverkenngröikn:

Der Schüttwinkel und das lockere sowie feste Schüttgewicht wu'Jen unter Verwendung einer Pulvertesteinrichtung bestimmt.

Härte einer Tablette:

Es wurde ein Härtetester für Tabletten verwendet. Anzahl der Abplatzungen:

Eine rotierende Trommel mit einem Innendurchmesser von 27 cm wurde während 20 Minuten mit 50 Umdrehungen betrieben, wobei zwanzig zu untersuchende Tabletten eingegeben wurden. Die Anzahl der abgeplatzten oder abgeblätterten Tabletten wurde als Anzahl der Abplatzungen verzeichnet.

Desintegrationszeit:

Die Desintegrations- oder Zerfallszeit wurde entsprecnend dem in der Japan Pharmacopoeia, 8. Revision, niedergelegten Verfahren zur Untersuchung der Tablettendesintegration und zwar in Wasser bei 37° C +/- 2° C in Sekunden bestimmt.

Variationskoeffizient:

Der Variationskoeffizient wurde aus dem Durchschnittsgewicht von 20 Tabletten und der Standardabweichung im Gewicht der Tabletten berechnet und in Prozent angegeben.

Beispiel 1

Holzpulpe wurde in eine 49%ige wäßrige NaOH-Lösung getaucht und anschließend unter Druck ausgepreßt. Ei, wurde Alkalicellulose der Zusammensetzung 24,1% NaOH, 1,7% Na₂CO₃, 42,4% Cellulose und 31,8% HjO erhalten. Hundert Teile der Alkalicellulose wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben, das mit Stickstoff aufgefüllt wurde, und anschließend wurden 10,5 Teile Propylenoxid zugegeben. Dann wurde die Verätherungsreaktion durchgeführt unter Bewegung und schrittweiser Anhebung der Temperaturen, beginnend bei 40° C während einer Stunde, dann 50° C während einer Stunde uno schließlich 70° C während einer Stunde, um 110 Teile rohe Hydroxypropylcellulose zu erzeugen. Dieses Produkt wurde auf drei verschiedenen Wegen, siehe unten, einer Neutralisierung unterzogen.

Vergleichsversuch Neutralisation 1:

Ein Teil der rohen Hydroxypropyicellulose wurde in 2,5 Teilen heißen Wassers bei 65° C in einem Kneter dlsperglert und bei 30⁰C bis zur vollständigen Lösung bewegt. Daran anschließend wurde eine stöchiometrische Menge, d. h. 0.33 Teile an Eisessig der Lösung zugegeben, um den kein Fascrmatcrliil enthaltenden Celluloseether auszufallen. Der auf diese Weise erhaltene Celluloseether wild in ilen folgenden "labeilen I und Il als »llulmvvpropyltellulose Nr |.< bezeichnet.

Erfindung

Neutralisation H:

Die Neutralisation wurde gemäß der Erfindung unter Verwendung einer Säure In zwei Schritten oder Stufen durchgeführt. Die beim ersten und beim zweiten Schritt verwendete Säure wird im folgenden als die erste bzw. die zweite Säure bezeichnet. Zur Durchführung des ersten Neutralisierupgsschrittes wurden 0,13 Teile hisessig als erste Säure - diese Menge entspricht etwa 40% der stöchiometrischen Menge - und 2,5 Teile Wasser von 65° C in einem Kneter zur Bildung einer Lösung miteinander vermischt. Der so gebildeten verdünnten Essigsäurelösung wurde zwecks Dispersion ein Teil des Rohäthers zugegeben. Dann wurde die Dispersion bei 30° C gehalten, um einen Teil des Rohcelluloseäthers das in Lösung gehen zu ermöglichen. Daran anschließend wurden 0,2 Teile Eisessig als die zweite Säure zugegeben - diese Menge entspricht etwa 60% der stöchiometrischen Menge -, um ein faseriges Produkt zu erhalten, das den Anteil des wieder ausgefällten Celluloseäthers enthielt. Der so erhaltene Celluloseäthe!· wird in den folgenden Tabellen I und II als „Hydroxyprnpylceüulose Nr. 2« bezeichnet.

Erfindung
Neutralisation III:

Es wurde ebenso vorgegangen wie bei der Neutralisation II, mit der Ausnahme, daß die Menge an erster Säure 0,20 Teile betrug, die etwa 60% der stöchiometrischen Menge entsprachen, und die Menge der zweiten Säure wurde auf 0,13 Teile verringert. Der so erhaltene Celluloseäther ist in den folgenden Tabellen I und II als »Hydroxypropylcellulose Nr. 3« bezeichnet.

Die vorstehenden Hydroxypropylcelluloseprodukte wurden jeweils mit Wasser bei 80° C gewaschen, filtriert, getrocknet und in einer Hochgeschwindigkeiis-Hammermühle pulverisiert, um ein feines Pulver zu erzeugen. Bei jeder Hydroxypropylcellulose betrug der Wen oder Grad der molaren Substitution der Hydroxypropoxygruppen etwa 0,28. Die Korngrößenverteilung und die Pulverkenngrößen sind in Tabelle I gezeigt.

Tabelle I

Hydroxypropylcellulose:

Nr.

Nr. 2 Nr. 3

Korngrößenverteilung

Gew.-%:

Gröber als 149 μηι
149/im bis 102 μηι
102 /im bis 74 μιη
74 μιη bis 57 μηι
57 μιη bis 42 μηι
Feiner als 42 μηι

Pulverkenngrößen;
Schüttwinkel. Grad
₆- lockeres Schüttycwicht, g/ml
feste Sduitmcwichi. u/ml

0	0	0,1
0	1,8	7,3
0,5	8,7	18,7
21.1	25,8	25,4
21,7	34.1	33,5

57,1 29,4 15,0

44	ib	49	231
0.503	0.275	0,	165
Π.Χ33		ρ

Damn anschließend wurde parallel /u einem Versuch ohne Verwednung eines Desintegrators ein Tableltentesl mit io«eils ilen vorheschriehcncn Mulmvvpropx!cellulose n Nr, 1.2 und 3 .ils Desintegrati.ien clnrehucliiliit Hei

ilen Tablett ierungsmasc'iine ausgeübt, die mit Stempeln von ''mm Durchmesser und IO mm Krümmung versehen war und mit 4s I !pm unter einer I-Tonnen-Presse betrieben wurde. Die /us.immensetzuni» der Testtablet-

den Versuchen wurde direkter Druck mit einer rotieren- ί ten und ihre l-igcnschaCien sind in Tabelle Il aufgeführt

iabelle Il

Versuch Nr,

I	I	inc r	1-2	1,1	I -I
Kc		lh, Ir, ,\s-	I (\ ttrOW -	11\ itrow -
		propvl-	pnij !■	prop> I-
		cellulose	cellulose	cellulose
	Nr, I '	Nr, 2	Nr, 3

/usammensetzunt: der

untersuchten Iablellen. I eile

CaIII¹O,

Desintegrator

Magne .lum^lc.irat

Iigenschalten der

hergeslelllen lableiten:

Härte, kg

Anzahl der Abplatziingen

DurchschnittNgewicht. mg

V'ariationskoel'fi/ieni.

I)esintegralioii>/eil. Sekunden

• Veral-jali

Hill	so	SO	so
Il	-¹O	20	20
0.5	Il <	0 s	0.5

Ί ->	2.3	6.4	Ψ.0
20	20	0	0
35-	352	354	34»
0.65	0.64	0.72	0.71
!,SI Il I	S."	14.'!	16.6

Hei spiel 2

il'ii/puipe wurde in eine 40 ■ lue NaOlI-I ii-,ung gegeben und anschlieliend Jnr..h Konipre>sinn ausgedrückt. ¹Jm eine Alkalicellulose der Zusammensetzung I''.''' NaOH. I/i· Ni-Co-. 46.9 C ellulose und 32.2 II_;O/u hUlen 100 Teile tier Alkalicellulose wurden in ein Reakti'jnsgelafi gegeben, das ,inschließend mit Stickstoff au I-gelüllt wurde, gelolgt von einer Zugabe von 15 Teilen Methylchlorid Dann wurde die Verätherungsreakiion unter Bewegung mit einer schrittweisen Anhebung der Temperaturen beginnend mit 40 C während zwei Stunden dann 50 C wjhrend einer Stunde und schließlich ■<<V C während einer Stunde durchgeführt, um I 13 Teile eines rohen veräthen-rn Produktes zu erzeugen. Dieses Produkt wurde wie im folgenden beschrieben auf zwei verschiedenen Wegen neutralisiert. Rrfinduna

Neutralisation V:

Veraleichs versuch

Neutralisation IV :

Drei Teile des rohen Celiuloseäthers wurden in einer Lösungsmittelinischung bestehend aus 80 Teilen Methanol und 20 Teilen Wasser in einem Mischgefäß dispargiert. Die Lösungsmittelmischung enthielt eine stöchiometrische Menge, d. h. 0.2 Teile einer 35v,igen Salzsäure: es erfolgte eine vollständige Neutralisierung, in diesem Falle löste sich der Celluloseether nicht. Das neutralisierte Produkt behielt seine faserige Form bei. Der so erhaltene Celluloseether ist in den folgenden Tabellen III jn<! IV als »Me'.-ylceilulose Nr. I- bezeichnet. hin Teil des rohen Celiuloseäthers wurde i^r. \ ier Teilen auf 65 C erwärmten Wassers dispergiert. welches 0.02 feile einer 35 v.igen Salzsäure enthielt, was etwa IO ν der stöchiomeirischen Menge an erster Säure entsprach. Die

•ΓΊ Mischung erfolgte in einem Kneter. Die Dispersion wurde bei 30" C gehalten, um einem Teil des rohen C elluioseäihers das in Lösung gehen zu ermöglichen. Daraufhin wurden 0.18 Teile einer 35 * igen Salzsäure als zweite Säure beigegeben. Hierdurch wurde ein faseriges

-30 Produkt erhallen, das einen wiederausgefällten Teil des Celiuloseäthers enthielt. Der so erhaltene Celluloseäther ist in den Tabellen III und IV als »Methvlcellulose Nr. 2« bezeichnet.

Die vorstehend erhaltenen Methylcelluloseprodukte wurden jeweils mit Wasser gewaschen, das auf 80^s C erhitzt war. dann gefiltert, getrocknet und mittels einer Hochgeschwindigkeiis-Hammermühle pulverisiert, um ein feines Pulver zu erzeugen. Die Korngrößenverteilung und die Pulverkenngrößen jeder Methylcellulose sind in Tabelle III enthalten.

Vergleichsversuch:

Die Methylcellulose Nr. I a der Tabelle wurde durch weiteres Mahlen der Methylcellulose Nr. I in einer Vibrationsmühle während einer Stunde erhalten. Diese Behandlung erfolgte zur Verbesserung des Fließvermögens. Der Wert der molaren Substitution der Methoxygrappen einer jeden Meihylcellulose betrug 0.48.

Tabelle 111
\lelh\ !cellulose:

Nr. 1 ' Nr. hi * Nr. ?.

Korngrößenverteilung
(icw- '.·:

(iröbcr als 14') //in

l-i" //m bis 102 uw

102 //in bis 74 //m

74 //in bis 57 //in

57 //in bis 42 //tu

leiner als 42 //in

l'ulverkenngrößen:

Schiittwinkel. (irad

Inekcres Schiit ige wicht

festes Sdiüttgewiclil

* Vergleich

Im Anschluß daran wurde ein Tablcttierungstest mit ilen obigen Methylcclkilosen I. 1 a und 2 als Desintegratoren durchgeführt. Hei jedem Tesi (T-5. T-6 und T-7) wurde die gleiche Tablettenmsaninieiisetmng angewandt: sie wies 100 Teile Laktose. 10 Teile des Desintegntors. 0.5 Teile M.ignesiumstearat und 0.5 Teile Talk auf. Die Tablettierung erfolgte gemäß Beispiel 1. In der folgenden Tabelle IY sind die Eigenschaften der hergestellten Tabletten wiedergegeben.

Tabelle IV

1.5	0	I	0.2
44.1	0.	8	9.7
35.3	9.	I	21.0
10.2	22.	6	37.4
6.7	77	6	18.1
2.2	40.		13.6
55	48	313	50
0.P6	0.	>^2	0.212
0.37')	0.	0.444

\ ersuch Nr.	T-5	Γ-6	T-7
Desintegrator	Methvl-	Mcthvl-	Methvl-
	ccllulose	cellulose	cellulose
	Nr. I *	Nr. la*	Nr. 2

Eigenschaften der
hergestellten Tabletten:
Härte, kg
Anzahl der
Abplatzungen

Durchschnittsgewicht,
mg

Variationskoeffizient. %

Desintegrationszeit.
Sekunden

* Vergleich

Erfindung
Beispiel 3

Holzpulpe wurde in eine 35%ige wäßrige NaOH-Lösung getaucht und anschließend durch Druck ausgepreßt, um είπε Alkalicellulose zu bilden, αίε aus !8.5% NaOH. 0,7% Na₁CO,. 43.6¹V, Cellulose und 37.2% H,0

5.2	2.8	4.9
0	5	0
0	298	303
4.01	1.61	1.55
5.7	18.5	20.7

bestand 100 Teile der Alkalicellulose wurden in ein Keaktionsgefaß gegeben, das dann mil Stickstoff aufgefüllt wurde, gefolgt von einer Einführung von 10 Teilen Äthylenoxld. Anschließend wurde die VeriHherungsreaktion unter Bewegung mit schrittweiser Anhebung der Temperaturen durchgeführt und /war 30' C während einer Stunde, dann 35" C während einer Stunde und schließlich 70 C während einer Stunde, um 108 Teile eines verälherten Rohproduktes zu erzeugen. Dieses Produkt wurde In 1600 Teile Wasser von 80" C in einem Mischgefäß disperglert und teilweise gelöst, wobei das Wasser 5.5 Teile Eisessig als die erste Säure enthielt, die eiwa 2()'\, der sKkhlometrischcn Menge entsprach Dann wurden 22 Teile F.lsesslg als die zweite Säure zugegeben, die der zur Vervollständigung der Neutralisation erforderlichen Menge entsprachen. ILs wurde ein faseriges Produkt erhalten, das den wieder ausgefällten Teil des Celluloseäthers enthielt. Das so erzeugte llydroxyäihylcclluloseproJukt wurde mit Wasser von 60" C gewaschen, filtriert, getrocknet und mittels einer llochgeschwlndigkrlts-llammermüMe zur Bildung eines feinen Pulvers pulverisiert. Diese Hydroxyäthylcellulose wies einen molaren .Substitutionswert der llydroxyäthoxygruppcn von 0.35 mit der Korngrößenverteilung und den Pulverkenngroßen gemäß Tablle V auf.

Tabelle V

Korngrößenverteilung
(iew.-"■■■:

(Iröber als 149 //m	in	Pulverkenngrößen:	0.7
149 μηι bis 102 μηι	Schüttwinkel. Grad	3.7
ü 102 //in bis 74 μηι	lockeres Schüttgewicht, g/ml	24.6
74 μηι bis 57 μηι	♦5 festes Schütteewicht. g/ml	13.1
57 μιη bis 42 μιη	41.1
Feiner als 42 μιη	16.8


49
0.264
0.544

Mit der vorgenannten Hydroxyäthylcellulose als Desintegrator wurde dann ein Tablettierungstest durchgeführt, wobei Vergleichsuntersuchungen unter Verwendung herkömmlicher Desintegratoren anstelle der Hydroxyäthylcellulose vorgenommen wurden.

Die Untersuchungen wurden mittels des Naßgranulierungs-Tablettierungsverfahrens wie folgt durchgeführt.

50 Teile Laktose, 45 Teile Phenazetin und 5 Teile des jeweiligen Desintegrators wurden mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die 1,7 Teile Polyvinylpyrrolidon enthielt. Das Mischen wurde mit einem Mischgerät vorgenommen; die anschließende Granulierung erfolgte durch Einstellung des Wasseranteils. 50% des Granulats wies eine Korngröße zwischen 177 und 395 μηι auf. Nach dem Trocknen wurde 100 Teile des Granulates mit 0,5 Teilen Magnesiumstearat und 0,5 Teilen Talk vermischt. Diese Mischung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben, tablettiert. wobei jedoch anstelle eines Drucks von einer Tonne jetzt 1,5 Tonnen ausgeübt wurden. Die Eigenschaften der so hergestellten Tabletten sind in Tabelle VI wiedergegeben.

!libelle Yl

Versuch Nr. Dcsintcpriilnr

liigotiichiii'lcn der horgcslelltcn Tahlettcn:

lliirtc. kg Λη/iihl tier Ahplat/Linycn ΠIirchsehIii11 suc\vichI. my \'ari;ilionskoeiri/ient. "« Desintegriilions/eil. S-jkunilcii

* \'eri!lcich

T-S '	I -') *	Γ .0*	T-Il
M.iissliirkc	('iilciumsiil/	Mikro	11 vilrcixv-
	tier C'iirhow-	kristalline	iithvl-
	melhvl-	Cellulose	ccllii lose
	cellulose

3.2	3.6	5,2	6.0
2(1	16	17	0
3(14	306	305	302
0,60	0.5')	0.-13	0.64
> 1800	33S	> ISlI(I	9(1

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Celluloseäthers mit einer molaren Substitution von 0,05 bis 1,0 durch

a) Veretherung einer Alkalicellulose in Gegenwart eines Veräiherungsmittels zur Bildung eines Rohcelluloseäthers,

b) anschließende Dispergierung des Rohcelluloseäthers in saurem wäßrigem Medium zur Neutralisierung der Alkalien,

c) Waschen des vollständig neutralisierten Celluloseäthers mit Wasser, Trocknen und anschließende Zerkleinerung des getrockneten Celluloseäthers, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b)

b,) den Rohcelluloseäther zunächst in einem solchen wäßrigen Medium dispergiert und teilweise löst, das eine Säuremenge enthält, die 5 bis 80% der stöchiometrisch zur vollständigen Neutralisation aller Alkalien erforderlichen Menge entspricht, und

b,) daran anschließend demselben wäßrigen Medium eine zusätzliche Säuremenge zur vollständigen Neutralisation der Restalkalien zugibt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, ddurch gekennzeichnet, daß man in b,) eine Säureemnge einsetzt, die 7 his 70% der Säuremenge entspricht, die zur vollständigen Neutralisierung aller Alkalien stöchiometrisch erforderlich ist.

3. Feste Dosierung mit einem nach den Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 hergestellten CeIIuIoseäther als Desintegrator.