DE69915818T2

DE69915818T2 - Zuckerbeschichtete tabletten

Info

Publication number: DE69915818T2
Application number: DE69915818T
Authority: DE
Inventors: Kazuyoshi Zama-shi SOTOYAMA; Teruhiko Zama-shi MIZOTA; Yuzo Zama-shi ASANO; Tetsushi Zama-shi MORI; Yuriko Zama-shi IIYAMA
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2019-01-23
Also published as: DE69915818D1; US6451344B1; WO1999056732A1; EP1074250A4; EP1074250B1; EP1074250A1; JP4152591B2; CA2330390C; CA2330390A1; DK1074250T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dragée, das durch Beschichten einer Kerntablette erzeugt wird, in dem als Zuckerglasurmasse eine Mischung von Lactulose und Raffinose verwendet wird, die über verschiedene physiologische Wirkungen verfügen.
In der vorliegenden Patentbeschreibung bedeutet „Kerntablette" eine Tablette, die durch Tablettieren einer Zusammensetzung erzeugt wird, die pharmakologische Wirkung zeigt; und „Zuckerglasurmasse" bedeutet eine Zusammensetzung, die zur Beschichtung der Kerntablette verwendet wird.
Stand der Technik
Gegenwärtig gelangen Beschichtungen für medizinische Präparate häufig zur Anwendung, um den Geschmack oder den Geruch eines Arzneimittels zu überdecken, um für die Sicherheit des Arzneimittelherstellers zu sorgen, indem die Erzeugung von Arzneimittelstaub verhindert wird, um die Stabilität des Arzneimittels zu verbessern, indem das Arzneimittel vorliegt, Wasser und Sauerstoff geschützt wird, um die Wirksamkeit oder Stabilität des Arzneimittels zu verbessern, indem das Arzneimittel vorliegt, Wasser und Sauerstoff geschützt wird, und die Wirksamkeit oder Stabilität des Arzneimittels zu verbessern, indem ihm Löslichkeit im Darm vermittelt wird oder Wirkungen einer verzögerten Freisetzung. Darüber hinaus umfassen bekannte Methoden zum Beschichten mit medizinischen Präparaten Gelatinebeschichtung, Trockenbeschichtung, Dragieren, Filmbeschichten und Pulverbeschichten, wobei Gelatinebeschichtung und Trockenbeschichtung für die bloße Aufgabe des Beschichtens fast niemals zur Anwendung gelangen, während Pulverbeschichten der Gegenstand zahlreicher Untersuchungen gewesen war und für die Technologie der Zukunft gehalten wird. Danach sind die gegenwärtigen Hauptverfahren Dragieren und Filmbeschichten.
Konventionelle Zuckerglasurmassen sind wässrige Lösungen von Zucker (Sirupe) gewesen, und man ist der Ansicht, dass Tabletten mit hervorragenden hermetischen Eigenschaften und glatter Oberfläche durch die Bildung fester blockförmiger Strukturen des Zuckerkristalls erhalten werden. Die JP-A-5 004 926 offenbart ein dünndarmlösliches, Bakterien enthaltendes Dragée, worin eine Kerntablette, die die Darmbakterien und ein Stabilisiermittel aufweist, mit einer Zuckerglasurmasse überzogen wird, bei der konventioneller, kariesauslösender Rohrzucker als Hauptbestandteil zur Anwendung gelangt. Zusätzlich zu Zucker ist auch Calciumlactat als eine Zuckerglasurmasse bekannt, wobei andere bekannte Substanzen Talkum einschließen, das als ein Dispergiermittel für Zuckerglasuren verwendet wird, gefälltes Calciumcarbonat, das als Suspendiermittel für Zuckerglasuren verwendet wird, Gelatine, Gummi arabicum und Pullulan, die als Bindemittel für Zuckerglasuren verwendet werden, sowie Carnaubawachs, das als ein Glanzmittel für Zuckerglasuren verwendet wird (Hisashi Ichibangase, Kaneto Uekanma und Yuki Odagiri, Herausg. „Drug Product Development [Iyakauhin no Kaihatsu], Bd. 12, Preparation Materials [Seizai Sozai] I" Hirokava Shoten, Heisei 2 Nen/1990).
Darüber hinaus ist die Verwendung von Zuckeralkoholen als Material für das Beschichten von Lebensmitteln offenbart worden (Japanische Offenlegungsschrift Nr. H9-313109, (1997), sowie die Verwendung von fein granuliertem Zucker und Maisstärke für Materialien zum Beschichten von Mischkorngranalien, die im Darm löslich sind (Japanische Offenlegungsschrift Nr. H5-186337, (1993).
Andererseits handelt es sich bei Lactulose um ein Disaccharid-Typ, der sich aus der Galactose und Fructose (4-O-β-D-Galactopyranosyl-α-D-fructose) handelt und hergestellt wird, indem Lactose der Umwandlung nach Lobry de Bruyn unterworfen wird. Lactulose ist dafür bekannt, dass sie ein Bifidobakterien stimulierender Faktor ist (Diagnosis and New Drugs [Shindan to Shinyakul], Bd. 10 (5), S. 75 (1973)). Die Substanz wird in Milchpulverpräparaten und Milchpulver zur Babynahrung verwendet. Darüber hinaus ist Lactulose dafür bekannt, dass sie über eine mildernde Wirkung bei Erkrankungen verfügt, wie beispielsweise hepatische Enzephalopathie und hepatisches Koma, wobei die Substanz früher zum Behandeln dieser Patienten verwendet wurde (Psychiatric Medicine [Seishin Igaku], Bd. 15 (10), 1101 (1973)). Wenn die Lactulose jedoch für sich als eine Zuckerglasurmasse verwendet wird; wird es durch ihre hohe Viskosität unmöglich, die Kerntablette gleichförmig zu beschichten.
Bei der Raffinose handelt es sich um ein Trisaccharid-Typ, der zusammengesetzt ist aus D-Glucose und D-Fructose und aus Rübensirup durch Isolieren mit Hilfe der Chromatographie hergestellt wird. Die Raffinose hat bereits eine allgemeine Bewertung als Lebensmittel für spezielle Gesundheitsanforderungen von der Japan Health and Nutrition Foodstuff Society [Nihon Kenkou Eiyou Shokuhin Kyoukai] erhalten. Ein Verfahren zum Herstellen von Zuckerglasuren ist ebenfalls offenbart worden, worin ein Rübensirup, der Raffinose mit äußerst geringer Konzentration von 2 Gew.-% (sofern nicht anders vorgegeben, wird nachfolgend weiterhin Gew.-% verwendet) oder weniger enthält, zum Beschichten verwendet wird (Japanische Patentveröffentlichung Nr. S58-50968 (1983)).
Wie jedoch aus dem vorstehend beschriebenen Stand der Technik klar hervorgeht, sind Dragées, die unter Verwendung einer Zuckerglasurmasse erzeugt werden, die als ihre wirksame Komponente eine Mischung enthält, in der mindestens eine äquivalente Menge Raffinose mit Lactulose gemischt wird und über verschiedene physiologische Wirkungen verfügt, unbekannt und aus der Literatur nicht zu entnehmen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dragée, bei dem als Zuckerglasurmasse eine Mischung zum Einsatz gelangt, die sich aus Raffinose und Lactulose mit zahlreichen physiologischen Wirkungen zusammensetzt, in der keinerlei Saccharose enthalten ist und die über Antikarieseigenschaften verfügt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dragée, das erzeugt wird durch Beschichten einer Kerntablette mit einer Zuckerglasurmasse, die als ihre wirksame Komponente eine Mischung von Lactulose und Raffinose aufweist und jedoch, wie vorstehend erwähnt wurde, keine Saccharose enthält.
Die vorliegende Erfindung gewährt ein Dragée, das bei der Einnahme am Gaumen nicht haften bleibt und keine unangenehme Textur beim Zusichnehmen hat, über einen guten Gefühlseindruck verfügt (Mundgefühl) und über einen hervorragenden Geschmack.
Offenbarung der Erfindung
Angesichts der vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder mit der Verwendung von Lactulose als Zuckerglasurmasse begonnen, die über zahlreiche physiologische Wirkungen verfügt, und haben die Herstellung eines Dragées unter Verwendung einer Zuckerglasurmasse versucht, die sich aus Lactulose allein zusammensetzt, sowie aus Mischungen von Lactulose und Saccharose, aus Oligosacchariden, Zuckeralkoholen und anderen Zuckerstoffen. In Form eines Dragées konnte jedoch keine angemessene Produktqualität erzielt werden, da es nicht möglich war, die Kerntablette gleichförmig zu beschichten, was auf eine übermäßige Viskosität zurückzuführen war.
Die Erfinder haben daher mühselige Untersuchungen in Richtung auf eine Lösung dieser Probleme ausgeführt und sind bei der vorliegenden Erfindung bei der Entdeckung angelangt, dass, wenn mindestens ein Teil (Gewichtsteil) Raffinose mit 1 Teil (Gewichtsteil) Lactulose zur Verwendung als eine Zuckerglasurmasse gemischt werden, die Viskosität der gemischten wässrigen Lösung stark herabgesetzt werden kann, wodurch es möglich wird, ein Dragée mit gleichförmig beschichteter Kerntablette zu schaffen.
Eine der Aufgaben der Erfindung ist die Schaffung eines Dragées, das unter Verwendung einer Zuckerglasurmasse erzeugt wird, bei der es sich um eine Mischung von Raffinose und Lactulose mit zahlreichen physiologischen Wirkungen handelt und die keine Saccharose enthält, die hauptsächlich in konventionellen Zuckerglasurmassen verwendet wird, und die über Antikaries-Eigenschaften vertilgt, die aus der Verwendung von Lactulose und Raffinose resultieren.
Eine Lösung der vorgenannten Probleme, die durch die vorliegende Erfindung gewährt wird, ist ein Dragée, das durch Beschichten einer Kerntablette mit einer Zuckerglasurmasse erzeugt wird, die als ihre wirksame Komponente eine Mischung von mindestens 1 Teil (Gewichtsteil, sofern nicht anders vorgegeben auch nachfolgend) Raffinose bezogen auf 1 Teil (Gewichtsteil) Lactulose enthält und frei ist von Saccharose.
In einem bevorzugten Aspekt enthält die Kerntablette als ihre wirksame Komponente eines oder beide von (a) und (b) wie folgt:

(a) Zellpulver von einem oder mehreren, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Mikroorganismen der Gattung Bifidobacterium, Mikroorganismen der Gattung Lactobacillus, Mikroorganismen der Gattung Streptococcus, Mikroorganismen der Gattung Pediococcus und Mikroorganismen der Gattung Leuconostoc (diese Mikroorganismen werden nachfolgend bezeichnet als „Milchsäurebakterien"); sowie
(b) eine oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lactoferrin, Peptid und Lactulose.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend beschrieben.
Die in der Zuckerglasurmasse des Dragées der vorliegenden Erfindung verwendeten Lactulose und Raffinose sind kommerziell verfügbare Produkte und können nach gut bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann Lactulose auf der Grundlage von Verfahren, die in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. H3-169888 (1991) und der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. H6-228179 (1994) offenbart wurden, wie folgt hergestellt werden. Es wird Natriumhydroxid zu einer 10-gew.%igen wässrigen Lösung kommerzieller Lactose zugesetzt und diese Mischung für 30 Minuten bei 70°C erhitzt und gekühlt. Danach wird die gekühlte Lösung mit einem Ionenaustauschharz gereinigt, eingeengt und gekühlt, um eine Kristallisation zu bewirken. Die nicht umgesetzte Lactose wird sodann entfernt, um eine Lactulose in wässriger Lösung mit einem Feststoffgehalt von etwa 68% zu erhalten (Lactulose ist in dem Feststoff zu etwa 79% enthalten). Diese wässrige Lösung wird sodann durch eine stark saure Ionenaustauschsäule zur Entfernung der Komponente geschickt, die Lactulose enthält, worauf die Substanz eingeengt wird, um gereinigte Lactulose in wässriger Lösung mit einem Feststoffgehalt von etwa 68% zu erhalten (Lactulose ist in dem Feststoffgehalt zu etwa 86% enthalten). Diese Methode wurde in der Japanischen Offenlegungsschrift H3-169888 (1991) beschrieben.
Darüber hinaus wird die wässrige Lactulose-Lösung (Sirup), die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, bis zu einem Feststoffgehalt von etwa 72% eingeengt und diese eingeengte Lösung bis 15°C gekühlt, Lactulose-Trihydrat-Kristall als Impfkristall zugesetzt und die Lösung allmählich nach Erfordernis über 7 Tage bis 5°C unter Rühren zur Erzeugung von Kristallen gekühlt. Nach 10 Tagen wurde der Feststoffgehalt des Überstands bis etwa 61% herabgesetzt und die Kristalle mit Hilfe einer Filtertuchzentrifuge aus der Lösung, die die Kristalle enthielt, abgetrennt. Die Kristalle wurden in kaltem Wasser bei 5°C gewaschen und getrocknet, um Lactulose-Kristalle mit einer Reinheit von 95% oder größer zu erhalten (Japanische Offenlegungsschrift H6-228179 (1994)). Die Lactulose, die in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangt, hat vorzugsweise eine möglichst hohe Reinheit, wobei ein Material mit einer Reinheit von 95% oder größer besonders bevorzugt ist.
Bei der in der Zuckerglasurmasse des Dragées der vorliegenden Erfindung verwendeten Raffinose, handelt es sich um ein kommerziell verfügbares Produkt, wobei das kommerziell verfügbare Produkt in der Regel aus Rübensirup mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Verfahrens hergestellt wird. Es wurde Rübensirup der Chromatographie unterworfen, um die Raffinose enthaltende Fraktion zu entfernen, die anschließend eingeengt und roh kristallisiert wurde. Die rohen Kristalle wurden sodann aufgelöst, filtriert und gereinigt, um Kristalle aufzunehmen, die anschließend getrocknet wurden, um das gereinigte Kristallprodukt zu erhalten („Technology for the Effective Use of New Foodstuff Materials" [Shokuhin Shinsozai Yuukou Riyou Gijutsu] Reihe Nr. 6 „Raffinose", S. 2, Incorporated Confectionery General Technology Center (Shadanhoujin Kashi Sougou Gijutsu Senta, 1996).
In der vorliegenden Erfindung wurde eine Zuckerglasurmasse verwendet, die als ihre wirksame Komponente eine Mischung von mindestens einem Teil Raffinose und in Bezug auf einen Teil vorzugsweise 1,5 bis 10 Teile Lactulose aufweist und entsprechend der vorstehenden Beschreibung hergestellt wird.
Die Kerntablette des Dragées der vorliegenden Erfindung kann jede beliebige Kerntablette sein, die verschiedene Arten von wirksamen Komponenten enthält, die bei Arzneimitteltabletten gut bekannt sind, und bei der es sich um ein Material handelt, das durch Tablettieren einer Arzneimittelzusammensetzung erzeugt wird, die zahlreiche Wirkungen zeigt.
Vorzugsweise sind wünschenswerte Kerntabletten, die in dem Dragée der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Materialien, die Milchsäurebakterien-Biomassepulver enthalten. Dieses Milchsäurebakterien-Biomassepulver kann ein Pulver von lebender Biomasse sein oder kann ein Pulver toter Biomasse sein, wobei jedoch Pulver lebender Bakterien bevorzugt sind, da sie über intestinale regulierende Wirkungen verfügen. Das Biomassepulver der Milchsäurebakterien kann ein kommerziell verfügbares Produkt sein oder kann nach gut bekannten Methoden hergestellt werden (beispielsweise nach der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. H1-221319 (1989)). Es wird nachfolgend jedoch ein Beispiel geboten.
Es wird eine Impfkultur von einem oder mehreren Typen der Mikroorganismen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mikroorganismen der Gattung Bifidobacterium, Mikroorganismen der Gattung Lactobacillus, Mikroorganismen der Gattung Streptococcus, Mikroorganismen der Gattung Pediococcus und Mikroorganismen der Gattung Leuconostoc nach einem üblichen Verfahren in Massenkultur genommen und verschiedene Zuckerstoffe, Aminosäuren, Stärken, Gelatine, fettfreies Milchpulver oder andere Dispergiermittel, die über eine Schutzwirkung verfügen, nach Erfordernis den Bakterien zugesetzt, die aus der Kulturlösung abgetrennt werden. Das Material wird sodann gefriergetrocknet, um eine trockene Biomasse zu erzeugen. Ein detaillierteres Herstellungsverfahren für Biomassepulver aus Milchsäurebakterien findet sich in den nachfolgenden Referenzbeispielen 1 bis 4.
Die Lactulose, die in der Kerntablette zur Anwendung gelangt, ist die Gleiche wie das Material, das für die vorgenannte Zuckerglasurmasse verwendet wird.
Außerdem ist das in der Kerntablette verwendete Lactoferrin ein kommerziell verfügbares Produkt oder eine Substanz, die nach gut bekannten Methoden hergestellt wird, wie beispielsweise das in der Japanischen Patentanmeldung Nr. H6-13560 (1994) offenbarte Verfahren, und kann entsprechend der nachfolgenden Beschreibung hergestellt werden.
CM-Sephadex C-50 (hergestellt von Pharmacia) mit einer Volumenausdehnung von 3,0 und einem Hämoglobin-Adsorptionsvermögen von 3,9 g/100 ml, das Carboxymethyl-Ionenaustauschgruppen aufweist, wird in Wasser aufgequollen und als ein Ionenaustauscher vom Na-Typ verwendet. Dieses Material wird in rohe fettfreie Milch eingeführt und für 16 Stunden bei 4°C gerührt, um einen Kontakt damit herzustellen, der Ionenaustauscher wird entfernt und in eine Säule geladen. Sodann wird Wasser durch die Säule geleitet, um den Gehalt an fettfreier Milch zu entfernen, der an den Ionenaustauscher gebunden war. Danach wird eine 1,6-prozentige Natriumchlorid-Lösung durch die Säule geleitet und die erste Fraktion, die auf dem Ionenaustauscher adsorbiert ist (Proteine aus Lactoferrin) freigesetzt und entfernt. Danach wird eine 5%ige Natriumchlorid-Lösung durch die Säule geleitet und die Flüssigkeit gewonnen.
Sodann wird Natriumchlorid aus der gewonnenen Flüssigkeit mit Hilfe eines Ultrafiltrationsfilms (hergestellt von DDS) mit einem differentiellen Molekulargewicht von 20.000 entfernt und die resultierende, konzentrierte Flüssigkeit gefriergetrocknet, um Lactoferrin mit einer Reinheit von 98% oder größer zu erhalten.
Bei dem Peptid, das in der Kerntablette verwendet wird, handelt es sich um ein kommerziell verfügbares Produkt oder um ein Hydrolyseprodukt von Nahrungsmittelprotein, das nach gut bekannten Methoden hergestellt wird. Beispiele sind Peptide, die mit Hilfe der Enzymhydrolyse von Casein oder Molkeprotein erhalten werden (Japanische Patentveröffentlichung Nr. S54-36235 (1979), Japanische Offenlegungsschrift Nr, H7-303455 (1995), Japanische Offenlegungsschrift Nr. H8-112063 (1996) und Japanische Offenlegungsschrift Nr. H8-2286692 (1996). Durch variieren des Hydrolyseverhältnisses fassen sich Peptide erhalten, die hinsichtlich der Molmassenverteilung geeignet modifiziert sind.
In der Kerntablette des Dragées der vorliegenden Erfindung lassen sich Lactoferrin, Peptid und Lactulose einzeln oder in beliebiger Kombination verwenden. Beispielsweise kann eine Mischung verwendet werden, die erzeugt wird durch Mischen von 0,5 Teilen Peptid und 2 Teilen Lactulose in Bezug auf 1 Teil Lactoferrin.
In der Kerntablette des Dragées der vorliegenden Erfindung kann darüber hinaus jede beliebige Kombination der vorgenannten Lactoferrin, Peptid und Lactulose sowie die vorgenannte Milchsäurebakterien-Biomasse verwendet werden.
Als weitere Komponenten in der Kerntablette des Dragées der vorliegenden Erfindung können zusätzlich andere gut bekannte Komponenten verwendet werden, die in der Arzneimittelherstellung zur Anwendung gelangen, wobei Beispiele dafür einschließen: Saccharose-Fettsäureester, Glyzerinfettsäureester und andere Gleitmittel, Zuckerstoffe, Süßstoffe, Duftstoffe, Dickungsmittel und Emulgiermittel zur Verbesserung von Aroma und Geschmack, die in zulässigen Mengen zugesetzt werden können, um das Rohmaterial für die Kerntablette her zustellen. Außerdem schließen Beispiele von Dragée-Elementen, die zur Anwendung gelangen können, gut bekannte Schellacksubstanzen ein und andere wasserabweisende Mittel, Talkum, pulverförmige Glucose und andere Dispergiermittel oder Suspendiermittel, Gummi arabicum, Gelatine und andere Bindemittel sowie Farbmittel, Carnaubawachs, Bienenwachs und andere Glanzmittel (Hisashi Ichibankase, Kaneto Uekama, and Yuki Odagiri, Herausg. „Drug Development. [Iyakuhin no Kaihatsu], Bd. 12, Preparation Materials I", S. 205, Hirokawa Shoten (1990)).
In dem Dragée der vorliegenden Erfindung kann das Rohmaterial für die vorgenannte Kerntablette mit Hilfe bekannter Vorrichtungen zum Zerkleinern gemahlen werden (beispielsweise eine Rotationsstiftmühle [hergestellt von Hosokawa Micron, usw.]). Alternativ kann das Material vor der Tablettierung unter Anwendung eines gut bekannten Granulators granuliert werden, wie beispielsweise eines Extrusionsgranulators (z. B. der EKUSTURUUDO O MIKKUSU [hergestellt von Hosokawa Micron]) oder ein Wirbelbettgranulator (beispielsweise ein GURADDO-Wirbelbett-Granuliertrockner [Okawara Seisakusho]), gefolgt von einem Tablettenpressen. Allerdings werden Glanzmittel und Duftstoff und die vorgenannte lebende Biomasse der Milchsäurebakterien bevorzugt nicht granuliert.
Für das Dragée der vorliegenden Erfindung wird die Kerntablette unter Anwendung bekannter Methoden oder Vorrichtungen zum Tablettenpressen des Rohmaterials für die Kerntablette erzeugt, die entsprechend der vorstehenden Beschreibung hergestellt wurde. Die zum Tablettieren verwendete Vorrichtung ist eine Granulat-Tablettenpresse vom Kompressionstyp und obgleich jede beliebige Vorrichtung, wie beispielsweise wohlbekannte Rotationstablettierer, exzentrische Tablettierer, usw. verwendet werden können, wird vom Standpunkt der Produktivität im technischen Maßstab bevorzugt eine Rotationstablettenpressen verwendet. Speziell wird beispielsweise das Rohmaterial für die entsprechend der vorstehenden Beschreibung hergestellte Kerntablette einer Rotationstablettenpresse zugeführt (beispielsweise der HT-PA-Kompakt-Hochleistungstablettenpresse [hergestellt von Hata Tekkosho] und das Material zwischen oberen und unteren Formen gepresst, die die Form der gewünschten Tablette schaffen und auf diese Weise die Tabletten formen. Die Presskraft während des Tablettierens hängt von der Zusammensetzung des Rohmaterials der Tablette ab, von der Tablettenform, von der Tablettierungsgeschwindigkeit und dem Typ der Tablettenpresse, liegt normalerweise jedoch im Bereich von 1 bis 5 Tonnen. Es kann auch eine Vorkompression bei einem Druck von etwa 1 Tonne mit dem Tablettenrohmaterial unmittelbar vor dem eigentlichen Schritt der Tablettierung vorgenommen werden.
Wenn die Form des Dragées der vorliegenden Erfindung sehr ungewöhnlich ist, wird die Festigkeit stark herabgesetzt. In der Regel kann das Tablettieren jedoch unter Verwendung jeder beliebigen allgemeinen Tablettenform ausgeführt werden, wie beispielsweise kreisrund, dreieckig, rechteckig, fußballförmig, buckelförmig, blumenförmig und hutförmig.
Das Dragée der vorliegenden Erfindung kann nach der gut bekannten Methode des Dragéebeschichtens hergestellt werden (beispielsweise unter Verwendung eines Rotationsdragierers [hergestellt von Fuji Yakuhin Kikai], usw.) oder mit Hilfe einer Methode, bei der eine Vorrichtung mit Wirbelbett beteiligt ist. Das Dragierbeschichten umfasst das Einsetzen und Drehen der Kerntabletten in einem Kessel, während die Überzugslösung zugesetzt oder auf die flüssige Tablettenoberfläche mit Hilfe einer manuellen Operation oder eine automatisierten Operation zugesetzt wird. Das Suspendiermittel wird nach Erfordernis eingeführt und Heißluft auf die Oberfläche der Tabletten über einen Ventilationsschacht von der Vorderseite des Kessels gerichtet. Das Lösemittel wird dadurch abgetrieben und die Tabletten getrocknet, wobei der Prozess mit beliebiger Häufigkeit zur Herstellung der Dragées wiederholt werden kann (Yoshinobu Nakai, Herausg. Drug Development [Iyakuin Kaihatsu] 11, „Unit Processes and Devices for Preparations" (Seizai no Tanisousa to Kikai), S. 94, Hirokawa Shoten, (1989). Es folgt eine detailliertere Beschreibung.
Bei der Herstellung der Dragées der vorliegenden Erfindung kann man keine starke Zunahme der Viskosität an der Oberfläche der Tabletten feststellen, obgleich die Tabletten, die durch den Kessel rieseln, in Folge der Einführung der Zuckerüberzugsflüssigkeit einen benetzten Zustand annehmen und jede einzelne Tablette einen entsprechenden fluiden Zustand zeigt. Als Ergebnis gelangen die Tabletten mit der Zuckerüberzugsflüssigkeit nahezu gleichmäßig in Kontakt, so dass der Zusatz der Zuckerüberzugsflüssigkeit mit Hilfe einer Einführungsmethode oder einer Sprühmethode vorgenommen werden kann. Die Form der Schicht und die Trocknungsgeschwindigkeit zu diesem Zeitpunkt hängen von der Rotationsgeschwindigkeit der einzelnen Tabletten ab, so dass Prallbleche oder Schwimmkörper in dem Kessel angeordnet werden können, um die Rotation zu unterstützen. Das Zusammensetzungsverhältnis der Lactulose- und Raffinose-Mischung und der Additive (Talcum, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Farbmittel, usw.) in jeder Lage des Zuckerüberzugs beträgt 1 : 0,5 bis 2,0 für die Unterschicht. In der Farbschicht wird lediglich eine Mischung von Lactulose und Raffinose verwendet, so dass das Mischungsverhältnis von Lactulose und Raffinose in Richtung auf die äußere Schicht größer wird. Beispiele für Bindemittel, die der Zuckerüberzugsflüssigkeit zugesetzt werden können, um die Schichten zu binden, schließen zusätzlich zu Gelatine und Gummi arabicum, die seit langer Zeit zur Anwendung gelangen, Polyvinylpyrrolidon oder Pullulan ein, bei dem es sich um einen Polysaccharid-Typ handelt. Der Zusatz von Gummi arabicum wird jedoch auf die Unterschicht und die Glättungsschichten beschränkt, während andere Bindemittel in allen Lagen in abnehmenden Konzentrationen in Richtung auf die äußere Schicht verwendet werden. Zur Färbung verwendete Farbstoffe werden überwiegend zum Farbgeben zugesetzt.
Bei der Endbehandlung des Produkts kann auf der Oberfläche eine dünne Abschlußschicht erzeugt werden, die sich aus einer Mischung von Lactulose und Raffinose zusammensetzt, um einen Glanz zu erzeugen, wobei Carnaubawachs, Bienenwachs und andere Substanzen darauf zum Polieren verwendet werden können.
Um auch die Trocknungswirkung während der Beschichtung zu verbessern, kann für die Herstellung des Dragées der vorliegenden Erfindung eine ventilierte Trockenbeschichtungsvorrichtung, worin erhitzte Luft kontinuierlich durch das Innere des Rotationsmischbettes geleitet wird, verwendet werden (beispielsweise ein Typ eines Rotationsbeschichters [hergestellt von Furointo Sangyo]). Bei dieser Vorrichtung hat der zylindrische Kessel eine doppellagige Struktur, bei der auf der Innenseite Stanzlöcher vorgesehen sind. Da der Kessel trockene Luft in die Zwischenräume zwischen den Tabletten strömen lässt, die ein rotierendes Mischbett darstellen, wird die Trocknungswirkung um etwa das 1,5- bis 2-Fache in Bezug auf herkömmliche Kessel erhöht. Auch kann zur Herstellung des Dragées der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung mit umgekehrter Konstellation verwendet werden, worin man die trockene Luft von der Außenseite anstelle von der Innenseite anströmen lässt.
Das Dragée der vorliegenden Erfindung, das entsprechend der vorstehenden Beschreibung hergestellt wird, ermöglicht den gleichförmigen Auftrag einer Zuckerglasurmasse auf eine Kerntablette durch das Mischen vorgeschriebener Mengen von Raffinose trotz der Tatsache, dass es schwierig ist, Lactulose allein auf Kerntabletten aufzutragen. Auf diese Weise wird ein Produkt erhalten, das ein gutes äußeres Aussehen hat sowie über hervorragende physiologische Wirkungen und Geschmack (Mundgefühl) verfügt, die mit herkömmlichen Produkten nicht erreichbar sind.
Zum besseren Verständnis wird die vorliegende Erfindung an Hand der folgenden Testbeispiele dargestellt.
Testbeispiel 1
Dieser Test wurde ausgeführt, um die Wirkungen von Raffinose mit denen anderer Zuckerstoffe zu vergleichen, wie beispielsweise Oligosaccharide, Lactosucrose und Paratinose sowie die Zuckeralkohole Maltit und Erythrit, und zwar in der Herstellung von Dragées der vorliegenden Erfindung bei Verwendung mit Lactulose.
1) Herstellung der Probe
Es wurde Lactulosepulver (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) in einem Verhältnis von 1 Teil in Bezug auf 1 Teil Zellpulver (lebende Zellen gezählt: 100 × 10⁸/g, Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) von Bifidobacterium longum M-8201 (Bikouken-Zugriffsnummer 6548, National Institute of Bioscience and Human Technology) gemischt. Zu 97 Teilen der resultierenden Mischung wurden 3 Teile Glyzerinfettsäureester (hergestellt von Riken Vitamin) als Glanzmittel zugesetzt und die Substanzen bis zur Gleichförmigkeit gemischt, um das Rohmaterial für die Kerntablette herzustellen. Das Rohmaterial für die Kern tablette wurde bei einem Tablettenpressdruck von 1 Tonne unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse tablettiert, die mit einem runden Tablettier-Stößer mit einem Durchmessen von 5 mm ausgestattet war, um 10.000 runde Tabletten mit einem Durchmessen von 5 mm und einem Gewicht von 0,2 g herzustellen.
Es wurde eine Mischung erzeugt, indem 3 Teile Raffinose-Pulver (hergestellt von Nihon Tensai Seitou) mit 1 Teil Lactulosepulver (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) gemischt und als Zuckerglasurmasse verwendet und in Wasser bei 70°C aufgelöst wurde, um eine 50%ige wässrige Lösung (Probe 1) herzustellen.
Separat wurden Mischungen durch Mischen von 3 Teilen von jeweils Lactosucrose-Pulver (hergestellt von Ensuikou Seitou; Probe 2), Paratinose-Pulver (hergestellt von Mitsui Seitou; Probe 3), Errythrit-Pulver (hergestellt von Nikken Chemicals Co., Ltd.; Probe 4) und Maltit-Pulver (hergestellt von Towa Kasai Kogyo; Probe 5) mit 1 Teil Lactulose-Pulver (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) als Zuckerglasurmasse verwendet und in Wasser bei 70°C zur Herstellung der jeweiligen 50%igen wässrigen Lösung aufgelöst wurden.
Danach wurde ein 1 kg (etwa 5.000 Tabletten) der vorgenannten Kerntabletten in einen Dragierkessel eingeführt (Fuji Seihin Kikai; 300 Durchmesser) und einer Dragierbehandlung mit der Zuckerglasurmasse vom vorgenannten Beispiel 1 unterworfen, die in kleinen Mengen unter den Bedingungen einer Kessel-Drehgeschwindigkeit von 30 U/min einer Temperatur der Ventilationsluft von 50°C und einer Ventilationsluftmenge von 0,1 m³ zur Herstellung von Dragées mit etwa 0,4 g/Tablette verteilt wurde. Die Dragées wurden außerdem für die vorgenannten Proben 2 bis 5 unter Anwendung der gleichen Methode hergestellt.
2) Testmethode
Es wurden nach Zufallsprinzip 100 Tabletten der jeweils resultierenden Proben genommen und in Bezug auf die Herstellungsbedingungen während der Kessel-Dragéedecke, das äußere Aussehen (Gleichförmigkeit der Beschichtung) und den Geschmack (Mundgefühl) ausgeführt.
i) Herstellungsbedingung während der Erzeugung der Dragéedecke
Während der Herstellung wurde die Herstellungsbedingung durch Beobachtung des Bewegungszustandes der Dragées in dem Rotationskessel und regelmäßiges Anhalten der Kesselrotation bewertet, um durch Berühren mit der Hand auf Verkleben oder Haften zwischen den Dragées zu kontrollieren.
ii) Äußeres Aussehen (Gleichförmigkeit der Beschichtung)
Die Beschaffenheit der Vorder- und Rückseiten von 100 Dragées, die von den jeweiligen Proben genommen wurden, wurde visuell untersucht und die Beschaffenheit in vier Bewertungsstufen eingeteilt, wobei „gut" eine zum Vergleich mit kommerziell verfügbaren Dragées gleichwertige Beschaffenheit bedeutet, wonach „verhältnismäßig gut", ein „in gewisser Weise schwach" und „schwach" folgten.
iii) Geschmack (Mundgefühl)
Es wurden nach Ermessen 2 bis 3 Tabletten von 100 Tabletten in den Mund genommen, um bei der Einnahme den Geschmack zu untersuchen. Diese Prozedur wurde 4 bis 5 mal wiederholt und der Geschmack (Mundgefühl) mit 4 Bewertungsstufen bewertet: „gut", „verhältnismäßig gut", „in gewisser Weise schwach" und „schwach".
3) Testergebnisse
Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 1 gezeigt. Wie aus Tabelle 1 klar ersichtlich ist, war bei den durch Mischen von Lactosucrose oder Paratinose mit Lactulose als Zuckerglasurmasse (Probe 2 und Probe 3) erzeugten Dragées die Viskosität einer gemischten wässrigen Lösung der Proben hoch und die Tabletten hafteten in Klumpen während der Herstellung zusammen und der Überzug auf den Dragées war gleichförmig, wobei jedoch deren Geschmack (Mundgefühl) schwach war. Darüber hinaus war bei den durch Mischen mit Erythrit (Probe 4) erzeugten Dragées die Viskosität einer gemischten wässrigen Lösung der Probe im Vergleich zu der anderer Proben relativ gering, wobei jedoch zwischen den Tabletten während der Fertigung eine Haftung auftrat. Bei den durch Mischen mit Maltit (Probe 5) hergestellten Dragées war die Viskosität einer gemischten wässrigen Lösung der Probe hoch und die Tabletten hafteten während der Fertigung unter Erzeugung von Klumpen aneinander und der Überzug der Dragées war nicht gleichförmig und deren Geschmack (Mundgefühl) ebenfalls schwach. Im Gegensatz dazu war bei den Dragées, bei denen Raffinose mit der Lactulose gemischt wurde (Probe 1), die Viskosität einer gemischten wässrigen Lösung der Probe gering, es trat zwischen den Tabletten während der Fertigung keine Haftung auf, der Überzug der Dragées war gleichförmig und deren Geschmack (Mundgefühl) gut.
Tabelle 1
Anmerkung

Die Viskositätswerte gelten bei 25°C.
Die Proben 2 bis 5 sind Vergleichsbeispiele.

Testbeispiel 2
Dieser Test wurde ausgeführt, um die Mischverhältnisse zwischen Lactulose und Raffinose zu untersuchen, die bei den Herstellungen der Tablette angewendet wurden.
1) Herstellung von Proben
Es wurden unter Anwendung der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 runde Dragées mit etwa 0,4 g pro Tablette mit der Ausnahme hergestellt, dass 0 bis 19 Teile Raffinose-Pulver (hergestellt von Nihon Sensai Seitou) entsprechend den Angaben in Tabelle 2 in Bezug auf 1. Teil Lactulose-Pulver (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) gemischt wurden, um Mischungen zu erzeugen, die als Zuckerglasurmasse zum Beschichten von Kerntabletten verwendet wurden, wobei die Mischungen anschließend in Wasser bei 70°C unter Erzeugung von 50%igen wässrigen Lösungen aufgelöst wurden.
2) Testmethode
Die Prüfungen auf äußeres Aussehen und Geschmack (Mundgefühl) der Proben wurden unter Anwendung der gleichen Methoden wie vorstehend im Testbeispiel 1 ausgeführt.
3) Testergebnisse
Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 2 gezeigt. Wie aus Tabelle 2 eindeutig hervor geht, trat zusammen mit einer Erhöhung des Raffinose-Mischungsverhältnisses ein Trend in Richtung abnehmender Viskosität der gemischten wässrigen Lösung auf sowie eine Abnahme der Haftung zwischen den Tabletten während ihrer Fertigung. Der Überzug der resultierenden Dragées war gleichförmig und deren Geschmack (Mundgefühl) ebenfalls gut. Daraus ließ sich eindeutig schlussfolgern, dass eine wässrige Lösung einer Mischung mit 1 Teil Raffinose und 1 Teil Lactulose die untere Grenze ist, bei der es möglich ist, bei der Dragiermethode gute Herstellungsbedingungen für das Dragieren und eine gute Beschaffenheit der Dragées zu bewahren.
Darüber hinaus geht aus Tabelle 2 hervor, dass eine wässrige Lösung einer Mischung aus 10 Teilen Raffinose und 1 Teil Lactulose der Grenzwert ist, bei dem bei der Dragiermethode während der Herstellung der Dragées die Erzeugung eines Raffinose-Kristallpulvers auftritt. Damit war bestätigt, dass dieses die bevorzugte obere Grenze für die Lactulose- und Raffinose-Mischung ist, die für die Zuckerglasurmasse bei dem Dragée der vorliegenden Erfindung zur Anwendung kommt. Allerdings legt diese obere Grenze einen bevorzugten Bereich fest, was nicht bedeutet, dass Dragées nicht trotz der Erzeugung von Raffinose-Kristallpulver hergestellt werden können.
Tabelle 2
Anmerkung

Lu und Ra bezeichnen Lactulose und Raffinose.
Die anderen Anmerkungen siehe Tabelle 1.

Referenzbeispiel 1
Es wurde Bifidobacterium longum M-8201 (Zugriffnummer 6548 beim National Institute of Bioscience and Human Technology) für 10 Generationen unter Anwendung von Glucose enthaltendem ABCM-Medium (hergestellt von Eiken Kagaku) in Aufzucht genommen und anschließend in 50 l synthetisches Medium aus Glucose, Hefeextrakt, Pepton und Phosphat beimpft, um dieselben für 14 Stunden bei 37°C aufzuziehen. Die resultierende Kultur wurde sodann durch Zentrifugentrennung aufgenommen und 1 l der resultierenden bakteriellen Lösung in 500 ml Dispersionsmedium dispergiert, das durch Auflösen von 100 g Glutaminsäure (hergestellt von Waku Pure Chemical) und 50 g Saccharose in Wasser hergestellt wurde, wonach gefriergetrocknet wurde, um das mikrobielle Zellpulver zu erhalten.
Zu 275 g der resultierenden pulverförmigen Zellen wurden 2 kg Lactose (hergestellt von Wako Pure Chemical) und 2,5 kg trockene Maisstärke (hergestellt von Matsutani Kagaku Kogyo) zugegeben und gemischt und dispergiert, um 4,7 kg pulverförmige Zellen von Bifidobacterium longum (lebende Zellen gezählt: 110 × 10⁸/g) zu erhalten.
Referenzbeispiel 2
Es wurden 4,0 kg pulverförmige Zellen von Streptococcus faecalis (lebende Zellen gezählt: 230 × 10⁸/g) nach der gleichen Methode wie im Referenzbeispiel 1 mit der Ausnahme erhalten, dass Streptococcus faecalis ATCC-19433 verwendet wurde.
Referenzbeispiel 3
Es wurden 4,5 kg pulverförmige Zellen von Lactobacillus acidophilus (lebende Zellen gezählt: 340 × 10⁸/g) nach der gleichen Methode wie im Refe renzbeispiel 1 mit der Ausnahme erhalten, dass der Lactobacillus acidophilus ATCC-4356 verwendet wurde.
Referenzbeispiel 4
Es wurden 3,5 kg pulverförmige Zellen von Leuconostoc cremoris (lebende Zellen gezählt: 50 × 10⁸/g) nach der gleichen Methode wie im Referenzbeispiel 1 mit der Ausnahme erhalten, dass Leuconostoc cremoris ATCC-19254 verwendet wurde.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele gewählt.
Beispiel 1
Es wurden 50 kg pulverisierte Lebendzellen von Bifidobacterium longum, hergestellt nach der gleichen Methode wie im Referenzbeispiel 1, 25 kg Lactulose (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.), 21,6 kg Maltit (hergestellt von Towa Kasei Kogyo), 3 kg Glyzerin-Fettsäureester (hergestellt von Riken Vitamin) und 0,4 g Joghurtgeschmack (hergestellt von Nagasegawa Koryou) bis zur Gleichförmigkeit gemischt und bei einem Tablettenpressdruck von 1 Tonne unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse (hergestellt von Hata Tekkosho) tablettiert, um 490.000 dreieckige Kerntabletten mit etwa 0,2 g pro Tablette zu erzeugen.
Die resultierenden Kerntabletten wurden in Kesseldragier-Vorrichtung (Durchmesser 1.500, Fuji Yakuhin Kikai) gegeben und einer Dragierbehandlung mit einer 50%igen wässrigen Lösung einer Mischung unterworfen, die aus 1,5 Teilen Raffinose und 1 Teil Lactulose bestand und als Zuckerglasurmasse in dem Kessel unter den Bedingungen einer Kesselrotationsgeschwindigkeit von 6 U/min, einer Ventilation-Lufttemperatur von 60°C, einer Ventilationsluftmenge von 10 m³/min und einer Abluftmenge von 15 m³/min gegeben wurde, um näherungsweise 0,4 g dreieckige Dragées ohne eine Haftung zwischen den Tabletten zu erhalten.
Die resultierenden Dragées wurden nach der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 getestet, wobei die Ergebnisse einen gleichförmigen Überzug zeigten, einen guten Geschmack (Mundgefühl) und eine lebende Zellzahl von 25 × 10⁸/g.
Beispiel 2
Es wurden 488.000 dreieckige Dragées von etwa 0,2 g pro Tablette nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, dass 25 kg der jeweiligen Milchsäurebakterien-Zellpulver, die nach den gleichen Methoden wie im Referenzbeispiel 2 und Referenzbeispiel 3 hergestellt wurden, 20 kg Peptid (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.:CU2500), 10 kg Lactulose (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.), 17 kg Maltit (hergestellt von Towa Kasei Kogyo) und 3 kg Zuckerester (hergestellt von Dai-ichi Kogyo Seiyaku) bis zur Gleichförmigkeit gemischt und bei einem Tablettenpressdruck von 1,5 Tonnen mit einer Rotationtablettenspresse (hergestellt von Hata Tekkosho) unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Lösung einer Mischung von 1 Teil Lactulose und 1 Teil Raffinose als Zuckerglasurmasse tablettiert wurden.
Die resultierenden Dragées wurden nach der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 getestet, wobei die Ergebnisse einen gleichförmigen Überzug, einen guten Geschmack (Mundgefühl) und eine lebende Zellzahl von 70 × 10⁸/g zeigten.
Beispiel 3
Es wurden 492.000 dreieckige Dragées von etwa 0,2 g pro Tablette, die nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, dass 25 kg der jeweiligen Milchsäurebakterien-Zellpulver, hergestellt nach den gleichen Methoden wie im Referenzbeispiel 1 und Referenzbeispiel 4, 10 kg Lactoferrin (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.), 10 kg Peptid (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.; CU2500), 27 kg Maltit (hergestellt von Towa Kasei Kogyo) und 3 kg Glycerin-Fettsäureester (hergestellt von Riken Vitamin) bis zur Gleichförmigkeit gemischt wurden und bei einem Tablettenpressdruck von 2 Tonnen mit einer Rotationstablettenpresse (hergestellt von Hata Takkosho) unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Lösung einer Mischung von 1 Teil Lactulose und 4 Teilen Raffinose als Zuckerglasurmasse tablettiert wurden.
Die resultierenden Dragées wurden nach der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 getestet, wobei die Ergebnisse einen gleichförmigen Überzug, guten Geschmack (Mundgefühl) und eine lebende Zellzahl von 20 × 10⁸/g zeigten.
Beispiel 4
Es wurden 491.000 dreieckige Dragées von etwa 0,2 g pro Tablette nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, dass 80 kg Lactoferrin (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.), 17 kg Maltit (hergestellt von Towa Kasei Kogyo) und 3 kg Zuckerester (hergestellt von Dai-ichi Kogyo Seiyaku) bis zur Gleichförmigkeit gemischt und mit einer Rotationstablettenpresse (hergestellt von Hata Tekkosho) bei einem Tablettenpressdruck von 1 Tonne unter Verwendung einer 50%iger wässrigen Lösung einer Mischung von 1 Teil Lactulose und 10 Teilen Raffinose als Zuckerglasurmasse tablettiert wurden.
Die resultierenden Dragées wurden nach der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 getestet, wobei die Ergebnisse einen gleichförmigen Überzug und eine gute Wahrnehmung (Gefühl) zeigten.
Beispiel 5
Es wurden 495.000 dreieckige Dragées von etwa 0,2 g pro Tablette nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, dass 80 kg Peptid (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.), 17 kg Maltit (hergestellt von Towa Kasei Kogyo) und 3 kg Glyzerin-Fettsäureester (hergestellt Riken Vitamin) bis zur Gleichförmigkeit gemischt wurden und mit einer Rotationstablettenpresse (hergestellt von Hata Tekkosho) bei einem Tablettenpressdruck von 1,5 Tonnen unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Lösung einer Mischung von 1 Teil Lactulose und 8 Teilen Raffinose als Zuckerglasurmasse tablettiert wurden.
Die resultierenden Dragées wurden nach der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 getestet, wobei die Ergebnisse einen gleichförmigen Überzug und einen guten Geschmack (Mundgefühl) zeigten.
Beispiel 6
Es wurden 497.000 dreieckige Dragées von etwa 0,2 g pro Tablette nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, dass 27 kg Lactulose (hergestellt von Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) und 3 kg Glyzerin-Fettsäureester (hergestellt von Riken Vitamin) bis zur Gleichförmigkeit gemischt wurden und mit einer Rotationstablettenpresse (hergestellt von Hata Tekkosho) bei einem Tablettenpressdruck von 1 Tonne unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Lösung einer Mischung von 1 Teil Lactulose und 1,2 Teilen Raffinose als Zuckerglasurmasse tablettiert wurden.
Die resultierenden Dragées wurden nach der gleichen Methode wie im Testbeispiel 1 getestet, wobei die Ergebnisse einen gleichförmigen Überzug und guten Geschmack (Mundgefühl) zeigten.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie vorstehend beschrieben wurde, handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um ein Dragée, das durch Beschichten einer Kerntablette mit einer Zuckerglasurmasse hergestellt wird, die frei ist von Saccharose und als wirksame Komponente einer Mischung von Lactulose und Raffinose in dem in Anspruch 1 angegebenen Verhältnis aufweist. Die vorliegende Erfindung zeigt die folgenden Wirkungen:

1) Es wird ein Dragée gewährt, bei dem Lactulose und Raffinose zum Einsatz gelangen, die über verschiedene physiologische Wirkungen verfügen, ohne dass eine konventionelle Zuckerglasurmasse verwendet wird;
2) es wird ein Dragée gewährt, dass über eine gleichwertige Produktqualität im Vergleich zu der unter Verwendung von Saccharose erzeugten Dragées verfügt und Antikarieseigenschaften hat; und
3) es wird ein Dragée gewährt, das bei der Einnahme im Gaumen nicht anhaftet, keine unangenehme Textur bei der Einnahme hat und über einen guten Geschmack (Mundgefühl) und hervorragendes Aroma verfügt.

Claims

Dragée, aufweisend eine Kerntablette und eine Zuckerglasurmasse, wobei die Kerntablette mit der Zuckerglasurmasse überzogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuckerglasurmasse eine Mischung von 1 Gewichtsteil Lactulose und mindestens 1 Gewichtsteil Raffinose aufweist und dass die Zuckerglasurmasse frei ist von Saccharose.
Dragée nach Anspruch 1, worin die Kerntablette als wirksame Komponente eines oder beide von (a) und (b) wie folgt enthält: (a) Zellpulver von einem oder mehreren, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Mikroorganismen der Gattung Bifidobacterium, Mikroorganismen der Gattung Lactobacillus, Mikroorganismen der Gattung Streptococcus, Mikroorganismen der Gattung Pediococcus und Mikroorganismen der Gattung Leuconostoc; sowie (b) eine oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lactoferrin, Peptid und Lactulose.