WO1999056732A1

WO1999056732A1 - Comprimes drageifies

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Publication number: WO1999056732A1
Application number: PCT/JP1999/000285
Authority: WO
Inventors: Kazuyoshi Sotoyama; Teruhiko Mizota; Yuzo Asano; Tetsushi Mori; Yuriko Iiyama
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 1999-11-11
Also published as: CA2330390A1; EP1074250B1; DE69915818D1; CA2330390C; DK1074250T3; US6451344B1; EP1074250A4; DE69915818T2; EP1074250A1; JP4152591B2

Description

明細書糖衣錠技術分野

本発明は、種々の生理効果を有するラクチュロース及びラフイノースの混合物を糖衣基剤として使用し、中心錠を被覆してなる糖衣錠に関する。

本明細書において中心錠は、薬効を呈する組成物を打錠した錠剤を意味し、糖衣基剤は、中心錠を被覆（コーティング）するための組成物を意味する。背景技術

現在、医薬品製剤の被覆は、薬剤の味又は臭気をマスクして服用を容易にすること、薬塵の発生を防止して調剤者の安全性を確保すること、光、水、酸素から薬剤を保護して薬剤の安定性を向上させること、及び腸溶化、徐放化により薬剤の有効性、安全性を向上させること、を目的として実施されている。また、医薬品製剤の被覆方法は、ゼラチン ' コーティング、ドライ · コーティング、糖衣、フイルム . コーティング及び粉末コ一ティングが知られているが、ゼラチン · コーティング及びドライ · コ一ティングは、単にコ一ティングのみの目的にはほとんど使用されておらず、粉末コーティングは、検討課題が多くあって今後の技術といわれており、現時点では糖衣及びフィルム · コーティングが主流となっている。

従来の糖衣基剤は、白糖の水溶液（シロップ）であり、白糖の結晶の緻密なプロック状構造を形成させることにより、滑らかな表面及び気密性に優れた錠剤が得られるといわれている。糖衣基剤として白糖以外に、乳酸カルシウムが知られており、その他糖衣用散布剤としてタルク、糖衣用懸濁剤として沈降炭酸カルシウム、糖衣用結合剤としてゼラチン、アラビアゴム及びプルラン、糖衣用光沢化剤としてカルナゥバロウが知られている（以上、一番ケ瀬尚、上釜兼人、及び小田切優樹編、「医薬品の開発 1 2巻製剤素材 I 」、廣川書店、平成 2年 Z 1 9 9 0 ) 。

また、食品を被覆する素材としては、糖アルコール（特開平 9 一 3 1 3 1 0 9号公報/ 1 9 9 7 ) 、腸溶性複粒造粒物の被覆する素材としては、グラニュー糖及びコーンスターチ（特開平 5 — 1 8 6 3 3 7号公報ノ 1 9 9 3 ) 等が開示されている。

一方、ラクチュロ一スは、ガラクト一ス及びフラクトースからなる二糖類 ( 4 - 0 - /S - D - galactopyranosy 1 - - D - fructose ) の一種であり、乳糖にロブリー · ドプリュイン転位を行って製造される。ラクチュロースは、ビフィズス菌の増殖因子（診断と新薬、第 1 0巻、第 5号、第 7 5ぺ一ジ、 1 9 7 3年）として知られており、調製粉乳、離乳期用粉乳等に使用されている。また、ラクチュロースは、肝性脳症及び肝性昏睡の症状を軽減する作用を有することも知られており、既にこれらの疾患の治療に使用されている（精神医学、第 1 5巻、第 1 0号、第 1 1 0 1 ページ、 1 9 7 3年）。しかしながら、ラクチュロース単独で糖衣基剤として使用する場合、粘性が高すぎて中心錠に均一なコーティングをすることが不可能である。

更に、ラフイノ一スは D—グルコース及び D—フルクトースからなる三糖類の一種であり、ビート糖蜜からクロマトグラフィーによつて分離して製造される。ラフイノースは、整腸作用を有する機能性オリゴ糖として、既に日本健康 · 栄養食品協会より、特定保健用食品素材としての総合評価書を得ている。また、ラフイノースを 2 % (重量。以下特に断りのない限り同じ。）以下の極めて低濃度で含有する蔗糖シロップをコーティングに使用する糖衣の製法が開示されている（特公昭 5 8 — 5 0 9 6 8号公報 Z 1 9 8 3 ) 。

しかしながら、前記従来の技術から明らかなとおり、各種生理作用を有するラクチュロースに、ラフイノースを少なくとも等量混合した混合物を有効成分とする糖衣基剤により被覆した糖衣錠は知られておらず、文献も皆無である。発明の要約

本発明は、蔗糖を一切使用せず、抗ぅ蝕性があり、種々の生理効果を有するラクチュロース及びラフイノースからなる混合物を糖衣基剤とした糖衣錠を提供する。

本発明は、ラグチュロース及びラフィノースの混合物を有効成分として含有する糖衣基剤により中心錠を被覆してなる糖衣錠に関す o

本発明により、摂取時の口腔内への付着、舌への違和感がなく、風味（食感）が良好であり、嗜好性にも優れた糖衣錠を提供することができる。発明の開示

本発明者らは、前記従来技術に鑑みて、各種生理効果を有するラクチュロースを糖衣基剤として使用することを創出し、ラクチュロ —ス単独、ラクチュロースと蔗糖、オリゴ糖、糖アルコール等の糖類との混合物からなる糖衣基剤により糖衣錠の製造を試みたが、ラクチュロース単独とラクチュロース主体の糖衣基剤を使用した場合、粘性が高く、中心錠を均一にコーティングすることができず、糖衣錠としては不十分な品質であった。

本発明者らは、前記問題を解決するために鋭意研究を行った結果、糖衣基剤としてラクチュロース 1部（重量）に対してラフイノ一スを少なくとも 1部（重量）混合することにより、混合物水溶液の粘性が著しく低下し、中心錠を均一にコーティングした糖衣錠が得られることを見い出し、本発明を完成した。

本発明は、従来の糖衣基剤で主に使用されている蔗糖を一切使用せず、ラクチュロース及びラフィノースを使用しているので抗ぅ蝕性があり、種々の生理効果を有するラクチュロース及びラフイノースからなる混合物を糖衣基剤とした糖衣錠を提供することを目的としている。

前記課題を解決する本発明は、ラクチュロース及びラフイノースの混合物を有効成分として含有する糖衣基剤により中心錠を被覆してなる糖衣錠、である。

また、本発明は、糖衣基剤が、ラクチュロース 1 部（重量）に対してラフイノ一スを少なくとも 1 部（重量。以下特に断りのない限り同じ。）の割合からなる混合物を含有すること、を望ましい態様としており、更に中心錠が、次の a ) 、 b ) ；

a ) ビフイドパクテリゥム属に属する微生物、ラクトバシラス属に属する微生物、ストレプトコッカス属に属する微生物、ぺディォコッカス属に属する微生物及びリュウコノストック属に属する微生物からなる群より選択される微生物の 1 種又は 2種以上の微生物（以下、これらの微生物を一括して乳酸菌類と記載することがある。） ¾末、

b ) ラクトフヱリン、ペプチド、及びラクチュロースからなる群より選択される物質の 1 種又は 2種以上、

のいずれか一方又は双方を有効成分として含有すること、を望ましい態様としてもいる。次に本発明について説明する。

本発明において糖衣基材に使用するラクチュロース及びラフィノースは、市販品であり、また公知の方法により製造することもできる。例えば、ラクチュロースは、特開平 3 — 1 6 9 8 8 8号公報 Z 1 9 9 1 及び特開平 6 — 2 2 8 1 7 9号公報 Z 1 9 9 4 に開示された方法により、次のとおり製造することができる。市販乳糖の 1 0 %水溶液に、水酸化ナトリウムを添加し、該混合液を 7 0 °Cの温度で 3 0分間加熱し、冷却し、のち冷却した溶液をイオン交換樹脂により精製し、濃縮し、冷却し、結晶化し、未反応の乳糖を除去し、固形分含量約 6 8 % (固形分中ラクチュロースを約 7 9 %含有する。）のラクチュロース水溶液を得る。この水溶液を強酸性イオン交換樹脂カラムに通液し、ラクチュロースを含む画分を採取し、濃縮し、固形分含量約 6 8 % (固形分中ラクチュロース約 8 6 %を含有する。）の精製ラクチュロース水溶液を得る（特開平 3 — 1 6 9 8

8 8号公報 Z 1 9 9 1 記載の方法）。

更に、前記の方法により得たラクチュロース水溶液（シロップ）を固形分含量約 7 2 %に濃縮し、この濃縮液を 1 5 °Cに冷却し、ラクチュロース三水和物結晶を種晶として添加し、攪拌しながら 7 日間を要して 5 °Cまで徐々に冷却し、結晶を生成させ、 1 0 日後に上澄液の固形分含量が約 6 1 %に低下した結晶を含む液から濾布式遠心分離器により結晶を分離し、 5 °Cの冷水で洗浄し、乾燥させ、純度 9 5 %以上のラクチュロースの結晶を得ることができる（特開平 6 - 2 2 8 1 7 9号公報 1 9 9 4記載の方法）。本発明に使用するラクチュロ一スは、可及的に高純度であることが望ましく、特に

9 5 %以上の純度であることが望ましい。

本発明において糖衣基材に使用するラフイノ一スは市販品であり、一般に市販製品は、ビート糖蜜から次の方法により製造される。ビート糖蜜をクロマトグラフィ一に通液してラフィノースを含む画分を採取し、濃縮し、粗結晶化する。この粗結晶を溶解し、濾過し、精製した結晶を取得し、精製結晶を乾燥し、製品とする（食品新素材有効利用技術シリーズ N 0 . 6、「ラフィノース」、第 2ベージ、社団法人菓子総合技術センタ一、 1 9 9 6年）。

本発明においては、以上のようにして製造されたラクチュロース 1 部に対してラフイノ一スを少なくとも 1部、望ましくは 1 . 5〜 1 0部、の割合の混合物を有効成分とする糖衣基剤を使用する。本発明の糖衣錠の中心錠は、公知の各種医薬品錠剤の有効成分を含有する中心錠のいずれでもよく、また、各種薬効を呈する医薬品組成物を打錠したものであってもよい。

本発明の糖衣錠の中心錠として特に望ましいのは、乳酸菌類の菌末を含有するものであり、この乳酸菌類の菌末は、生菌末又は死菌末のいずれであってもよいが、生体内で整腸作用を有することから、生菌末が望ましい。乳酸菌類の菌末は、市販品又は公知の方法（例えば、特開平 1 一 2 2 1 3 1 9号公報ノ 1 9 8 9 に記載の方法等 ) により調製することができるが、その一例を示せば、次のとおりである。

ビフイドバクテリゥム属に属する微生物、ラクトバシラス属に属する微生物、ストレプトコッカス属に属する微生物、ぺディォコッカス属に属する微生物及びリュウコノストツク属に属する微生物からなる群より選択される微生物の 1種又は 2種以上の微生物の前培養を常法により大量培養し、培養液から分離した菌に必要に応じて各種の糖類、アミノ酸、デンプン、ゼラチン、脱脂粉乳等の保護作用を有する分散媒を添加し、凍結乾燥することにより、乾燥菌体を調製することができる。尚、乳酸菌類の菌末のより詳細な調製方法については、後記する参考例 1 乃至参考例 4のとおりである。

また、中心錠に使用するラクチュロースは、前記のとおり糖衣基材に使用するものと同一のものである。

また、中心錠に使用するラクトフエリンは、市販品又は公知の方法により製造されてものであり、例えば、特公平 6 — 1 3 5 6 0号公報 1 9 9 4 に開示された方法により、次のとおり製造することができる。

イオン交換基としてカルボキシメチル基を有し、ヘモグロビン吸着能力が 3 . 9 g / 1 0 0 m 体積変化が 3 . 0 の C M—セファデックス C— 5 0 (フアルマシア製）を水に膨潤し、 N a形のィォン交換体とする。これを生の脱脂乳に投入し、 4 °Cで 1 6時間撹拌、接触させた後、イオン交換体を取り出し、カラムに充填し、水を通液してイオン交換体に付着した脱脂乳分を除去した後、 1 . 6 % の塩化ナトリゥム溶液をカラムに通液し、イオン交換体に吸着した第 1 の画分（ラクトフエリン以外のタンパク質）を脱離 ' 除去する。その後、 5 %の塩化ナトリウム溶液をカラムに通液し、回収液を得る。この回収液を分画分子量 2万の限外濾過膜（D D S社製）を用いて塩化ナトリゥムを除去し、得られた濃縮液を凍結乾燥することにより、純度 9 8 %以上のラクトフヱリンを得ることができる。更に、中心錠に使用するペプチドは、市販品又は公知の方法により製造した食用蛋白質の加水分解物であり、例えば、カゼイン又は乳清蛋白質を酵素分解して得たぺプチドであり（特公昭 5 4 - 3 6 2 3 5号公報 Z 1 9 7 9、特開平 7 — 3 0 3 4 5 5号公報/ 1 9 9

5、特開平 8 - 1 1 2 0 6 3号公報 1 9 9 6、特開平 8 — 2 2 8

6 6 9 2号公報 Z 1 9 9 6等）、その分解率の大小により、分子量分布を適宜変更したペプチドを得ることができる。

本発明の糖衣錠の中心錠においては、これらのラクトフヱリン、ペプチド及びラクチュロースを、単独又は任意に組合わせて使用することができる。例えば、ラクトフヱリン 1部に対してペプチド 0 . 5部及びラクチュロース 2部の割合で混合した混合物等である。

また、本発明の糖衣錠の中心錠においては、前記乳酸菌類の菌末、並びに前記ラクトフエリン、ペプチド及びラクチュロースを任意に組合わせて使用することもできる。

また、本発明の糖衣錠の中心錠において、その他の成分として医薬品製造に使用する公知の成分、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等の滑沢剤、風味及び食感を改善するために糖類、甘味料、香料、増粘剤、乳化剤等を所用量添加し、中心錠の原料を調製する。また、糖衣用素材として、公知のセラック等の防水剤、タルク、粉末白糖等の散布剤 · 懸濁剤、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、着色料、カルナゥバロウ、ミツロウ等の光沢化剤（一番ケ瀬尚、上釜兼人、小田切優樹編、「医薬品の開発 1 2 巻製剤素材 I 」、第 2 0 5ページ、廣川書店、平成 2年）等を使用することもできる。

本発明の糖衣錠においては、前記中心錠の原料を、公知の粉砕機 [例えば、回転型ピンミル（ホソカワミクロン社製）等] により粉砕することも可能であり、打錠の前に予め押出し造粒機 [例えば、ェクストルード . ォ一 . ミックス（ホソカワミクロン社製）等] 、流動層造粒機 [例えば、グラッド流動造粒乾燥機（大川原製作所製 ) 等] 等の公知の造粒装置を用いて造粒して顆粒となし、打錠することもできる。しかしながら、滑沢剤、香料、前記乳酸菌類の生菌末等は、造粒しないことが望ましい。

本発明の糖衣錠においては、以上のとおり調製した中心錠の原料を公知の方法及び装置により打錠し、中心剤を製造する。打錠に使用する機械は、粉粒体圧縮式の打錠機であり、公知のロータリー型打錠機、エキセントリック型打锭機等のいずれも使用することもできるが、工業的規模での生産用としてはロータリー型打錠機を用いることが望ましい。具体的には、例えば、前記のとおり調製した中心錠の原料をロータリー型打錠機 [例えば、 H T - P A型小型高速打錠機（畑鐵ェ所製）等] に供給し、所望の錠形を有する上下の杵の間で圧縮し、成形することにより錠剤を得ることができる。打錠時の圧縮圧力は、錠剤原料の組成、錠形、打錠速度、打錠機の種類等により異なるが、通常 1 トン以上、 5 トン以下の範囲である。また、本打錠の直前に、錠剤の原料を 1 トン程度の圧力で予備圧縮することもできる。

本発明の糖衣錠の錠形については、極端な異形の場合、強度が若干低下することもあるが、一般に錠形として用いられている丸型、三角形、多角形、フットポール形、バッカル形、花形、ハート形等に打錠することができる。

本発明の糖衣錠は、公知の p a n コーティング法 [例えば、回転型糖衣パン（富士薬品機械社製）等] 、流動層装置によるコーティング法により製造することができる。 p a nコーティングでは、 p a nに中心錠を入れて回転させながら、手作業又は自動操作によつてコーティング液を錠剤の流動表面に注加又は噴霧し、必要ならば散布剤を散布し、次に p a nの前面から送風用ダクトを通して、錠剤の表面に熱風を送り溶媒を除去乾燥し、所定回数この操作を反復し、糖衣錠を製造（仲井由宣編、医薬品の開発 1 1 巻、「製剤の単位操作と機械」、第 9 4ページ、廣川書店、平成元年）することができる。より具体的には、次のとおりである。

本発明の糖衣錠の製造において、糖衣液の注加によって p a n中を流動する錠剤が濡れた場合にも錠剤表面の大きな粘性の増加は認められず、全体及び個々の錠剤は適当な流動状態を示し、ほぼ均一に糖衣液と接触するため、糖衣液の付与は注加、又は噴霧のいずれの方法も採用し得る。このとき層の形成、乾燥速度は、個々の錠剤の回転数に依存するので、 P a n中にバッフル又はフロートを配設してこの回転を補助することもできる。糖衣各層のラクチュロース及びラフイノース混合物と添加剤（タルク、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、色素等）との組成比は、サブコ — ティング層で 1 ： 0 . 5〜 2 . 0、スムーシング層で 1 ： 0 . 5 〜 1 . 2、カラーリング層ではラクチュロース及びラフイノ一ス混合物のみを使用し、外層に向かうほどラクチュロース及びラフイノ一ス混合物比を多くする。層の結合のために糖衣液に添加する結合剤として、古くはゼラチン、ァラビアゴム、現在ではこのほかポリビニルピロリドンや多糖類の一種であるプルラン等も使用できる。ただし、アラビアゴムの添加はサブコーティング、ス厶ーシング両層に限定し、他の結合剤は外層に向かうほど低濃度として全層に使用する。また、着色のための色素は主としてカラ— リングに添加する o

更に、製品化のために、表面にラクチュロース及びラフイノ一ス混合物からなるフィニシング層を薄く形成して光沢を出し、この上層にカルナゥバロウ、ミッロウ等をポリシングすることもできる。また、被覆中の乾燥効率改善のため、転動混合床の内部を加熱空気が一様に通過する通気式乾燥コーティング装置 [例えば、回転型コーター（フロイント産業社製）等] も、本発明の糖衣錠の製造に使用可能であり、この装置では円柱状の P a nを二重構造とし、内側にパンチング孔をもうけ、 p a nの内側から外側へ、転動混合床を構成する錠剤間隙をぬつて乾燥空気を流通させるため、通常の P a nに比較して、乾燥効率は約 1 . 5倍から 2倍に増大する。また、乾燥空気を内側だけでなく、外側からも切り替えて流通させるリベース式の装置も、本発明の糖衣錠の製造に使用することができる以上のようにして製造された本発明の糖衣錠は、ラクチュロース単独では中心錠にコーティングすることが困難であるにもかかわらず、ラフイノースを所定量混合することによって糖衣基剤を中心錠に、均一にコーティングが可能となり、外観が良好となるとともに、生理効果も、風味（食感）も非常に優れており、従来の製品にない特徴を有している。次に、試験例を示して本発明を説明する。

試験例 1

この試験は、本発明の糖衣錠の製錠に与えるラフィノースの効果を、他の糖類であるオリゴ糖のラクトスクロース、パラチノース、糖アルコールのマルチトール、エリスリトールとラクチュロースのそれとを比較するために行った。

1 ) 試料の調製

ビフィドバクテリゥム ' ロンガム（B i f i dobac t er i um l ongum) M― 8 2 0 1 (微ェ研研寄第 6 5 4 8号）の菌体粉末（生菌数： 1 0 0 X 1 0 ⁸ Z g。森永乳業社製） 1部に対してラクチュロース粉末 ( 森永乳業社製）を 1部の割合で配合した混合物 9 7部に、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製） 3部を添加し、均一に混合し、中心錠の原料を調製した。この中心錠の原料を直径 5 m mの丸型錠剤用杵を装着した回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製）により、打錠圧力 1 トンでこの原料を打錠し、直径 5 m m、重量 0 . 2 gの丸型錠剤 1万錠を調製した。

糖衣基剤としてラクチュロース粉末（森永乳業社製） 1部に対してラフィノース粉末（日本甜菜製糖社製） 3部の割合で配合した混合物を 7 0 °Cの水で溶解し、 5 0 %の水溶液を調製した（試料 1 ) ο

これとは別に、糖衣基剤としてラクチュロース粉末（森永乳業社製） 1 部に対してラクトスクロース粉末（塩水港精糖社製。試料 2 ) 、パラチノース粉末（三井製糖社製。試料 3 ) 、エリスリトール粉末（日研化学社製。試料 4 ) 及びマルチトール粉末（東和化成ェ業社製。試料 5 ) を各 3部の割合で配合した混合物を 7 0での水に溶解し、 5 0 %の水溶液を調製した。

次に、 p a n糖衣機（富士薬品機械社製。 3 0 0 0 ) に前記中心錠 1 k g (約 5 0 0 0錠）を投入し、 p a n回転数 3 0 r p m、送風温度 5 0 °C、送風量 0 . 1 m ³ の条件で前記試料 1 の糖衣基剤を少量ずつ散布して被覆を行い、約 0 . 4 g Z錠の糖衣錠を調製した。尚、前記試料 2乃至試料 5についても、前記と同一の方法により、それぞれ糖衣錠を調製した。

2 ) 試験方法

得られた各試料から無作為に 1 0 0錠を採取し、 p a n コーティング法による製造状態、外観（コーティングの均一性）、風味（食感）の比較試験を次の方法により実施した。

① p a n コ一ティング法による製造状態

製造時、回転 p a n内の糖衣錠の動く状態を観察し、糖衣錠相互の粘着、付着状態を定期的に p a n回転を止めて手指により確認し、評価した。 ②外観（コーティングの均一性）

各試料から採取した糖衣錠 1 0 0錠の表面及び裏面の状態を肉眼で観察し、市販の糖衣錠と比較し、同等であれば良好、それ以下をやや良好、やや不良、不良の 4段階で評価した。

③風味（食感）

採取した 1 0 0錠から適当に 2〜 3錠を口の中に入れ、舌ざわりを確認し、これを 4〜 5回反復して、風味（食感）を良好、やや良好、やや不良、不良の 4段階で評価した。

3 ) 試験結果

この試験の結果は表 1 に示すとおりである。表 1 から明らかなとおり、糖衣基剤としてラクチュロースにラクトスクロース及びパラチノースを混合した糖衣錠（試料 2及び試料 3 ) は混合水溶液の粘度が高く、製造時に錠剤が付着して塊状となり、糖衣錠のコーティングが均一であり、風味（食感）も不良であった。また、エリスリトールを混合した糖衣錠（試料 4 ) は、混合水溶液の粘度は他の試料に比較して低いが、製造時に錠剤相互の粘着が生じ、マルチト一ルを混合した糖衣錠（試料 5 ) は混合水溶液の粘度が高く、製造時に錠剤が相互に付着して塊状となり、糖衣錠のコ一ティングが不均一であり、風味（食感）も不良であった。これに対して、ラクチュロースにラフイノ一スを混合した糖衣錠（試料 1 ) は、混合水溶液の粘度が低く、製造時に錠剤の付着が無く、糖衣錠のコーティングが均一であり、風味（食感）も良好であった。

表 1 各種糖類糖衣錠の伏態

5 0 %水溶 p a nコーティング

試料

液の粘度法による製造伏態コ-ティングの

( π P a · s ) 均一性食感試料 1 1 3. 2 捉剤の付着ほぼ無し良好良好試料 2 2 0. 9 錠剤が塊伏となる不良不良試料 3 1 6. 5 錠剤相互が付着する不良不良試料 4 1 3. 7 錠剤の付着若干有りやや不良やや不良試料 5 1 8. 0 錠剤が塊状となる不良不良

(注）粘度は、 2 5でにおける値である _c

試験例 2

この試験は、製錠に適したラクチュロースとラフィノースとの混合割合を調べるために行った。

1 ) 試料の調製

中心錠にコーティングする糖衣基剤としてラクチュロース粉末（森永乳業社製） 1 部に対して、表 2に示すとおりラフイノース粉末

(日本甜菜製糖社製） 0〜 1 9部の割合で混合した混合物を 7 0 °C の水に溶解し、 5 0 %水溶液を調製して用いたことを除き、試験例

1 と同一の方法により、 1 錠あたり約 0 . 4 gの丸型糖衣錠を調製した。

2 ) 試験方法

前記試験例 1 と同一の方法により外観及び風味（食感）試験を行つた。

3 ) 試験結果

この試験の結果は表 2に示すとおりである。表 2から明らかなとおり、ラフイノースの混合割合の増加に従って、混合物水溶液の粘度が低下し、製造時の錠剤相互の付着が少なくなる傾向が認められ、得られた糖衣錠のコーティングが均一であり、風味（食感）も良好であった。従って、ラクチュロース 1 部及び 1 部のラフイノ一スからなる混合物の水溶液が、 p a nコーティング法による糖衣製造状態及び得られた糖衣錠の状態を良好に維持し得る下限であることが判明した。

また、表 2から明らかなとおり、ラクチュ π—ス 1 部及びラフィノース 1 0部からなる混合物の水溶液が、 p a nコーティング法による糖衣製造においてラフィノース結晶粉末の発生が開始する限界であり、本発明の糖衣錠における糖衣基材としてのラクチュロース及びラフィノース混合物の望ましい上限であることが認められた。しかしながら、この上限は望ましい範囲であり、ラフイノ一ス結晶粉末が発生しても、糖衣錠を製造できないことはないのである。

表 2 ラクチュ α-ス及びラフイノ-スの S合！ (合 50%水糖衣錠の伏態

溶液の p a n 3—ティング

L u L a 粘度法による製造伏態コ-ティングの

(X) (mPa-s) 均一性食感

良不不良良ややややや

50 0 20. 錠剤が塊状になるややや 0 '>.

40 10 18. 锭剤が相互に付着

好好好 30 20 16. 乾燥時粘着性あり良良 25 25 14. 少々粘着性あり

20 30 13. ほぼ粘着性なし

10 40 11. 乾燥時粘着性な-し

5 45 10. 乾燥時粘着性なし

4. 45. 5 10. ラフス gSfiSか C

4 46 10. ラフイノ-ス gS粉やや多〈¾生

2. 5 47. 5 10. ラフ -ス多〈¾生

(注） Lu及び Laは、それぞれラクチュロース及びラフイノースを示し、その他は表 1の注を参照。参考例 1

グルコースを添加した A B CM培地（栄研化学社製）を用いてビフイドパクテリゥ厶 ' ロンガム（Bifidobacterium longum) M - 8 2 0 1 (微ェ研研寄第 6 5 4 8号）を、 1 0代継代培養し、のちグルコース、酵母エキス、ペプトン及びリン酸塩からなる合成倍地 5 0 1 に接種し、 3 7 °Cの温度で 1 4時間培養した。得られた培養物を遠心分離して集菌し、得られた菌液 1 1 にグルタミン酸（和光純薬社製） 1 0 0 g及び蔗糖 5 0を水に溶解した分散媒 5 0 0 m 1 を添加し、凍結乾燥した。

得られた粉末菌体 2 7 5 gに、乳糖（和光純薬社製） 2 k g及び乾燥コーンスターチ（松谷化学工業社製） 2. 5 k gを添加し、混合して分散し、ビフィドバクテリゥム · ロンガムの粉末菌体約 4. 7 k g (生菌数： 1 1 0 X 1 0 ⁸ /g ) を得た。参考例 2

ス卜レプ卜コッカス · フエカーリス (Streptococcus faecal is) A T C C— 1 9 4 3 3を用いたことを除き、参考例 1 と同様の方法により、ストレプトコッカス ' フヱカリスの粉末菌体約 4. 0 k g (生菌数： 2 3 0 X 1 0 ⁸ Zg ) を得た。参考例 3

ラクトノくシラス · ァシドフイノレス (Lactobacillus acidophilus) A T C C— 4 3 5 6を用いたことを除き、参考例 1 と同様の方法により、ラクトバシラス · ァシドフィラスの粉末菌体約 4. 5 k g ( 生菌数： 3 4 0 X 1 0 ⁸ /g) を得た。参考例 4

リュウコノストック · クレモリス（Leuconostoc cremoris) A T C C一 1 9 2 5 4を用いたことを除き、参考例 1 と同様の方法により、リュウコノストック ' クレモリスの粉末菌体約 3. 5 k g (生： 5 0 X 1 0 ⁸ /g ) を得た。発明を実施するための最良の形態

次に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例 1

参考例 1 と同一の方法により製造したビフイドパクテリゥ厶 ' 口ンガムの生菌末 5 0 k g、ラクチュロース（森永乳業社製） 2 5 k g、マルチトール（東和化成工業社製） 2 1 . 6 k g, グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製） 3 k g及びヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製） 0. 4 k gを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製）により打錠圧 1 トンで打錠し、 1 錠あたり約 0. 2 gの三角形の中心錠 4 9万錠を得た。

得られ中心錠を p a n糖衣機（富士薬品機械社製。 1 5 0 0 0 ) に投入し、 p a n回転数 6 r p m、送風温度 6 0 °C、送風量 1 0 m ³ Z分、排風量 1 5 m³ Z分の条件で、ラクチュロース 1 部及びラフィノース 1 . 5部からなる混合物の 5 0 %水溶液を糖衣基剤として p a n内に導入し、糖衣処理を実施し、錠剤相互の付着が無く、約 0. 4 gの三角形糖衣錠を得た。

得られた糖衣錠を試験例 1 と同一の方法により試験した結果、コ一ティングが均一であり、風味（食感）も良好であり、生菌数は 2 5 1 0 ⁸ / gであった。実施例 2

参考例 2及び参考例 3 と同一の方法により製造した乳酸菌類菌末各 2 5 k g、ペプチド（森永乳業社製。 C U 2 5 0 0 ) 2 0 k g、ラクチュロース（森永乳業社製） 1 0 k g、マルチトール（東和化成工業社製） 1 7 k g、シュガーエステル（第一工業製薬社製） 3 k gを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製）により打錠圧 1 . 5 トンで打錠したこと、及びラクチュロース 1部及びラフィノース 1部からなる混合物の 5 0 %水溶液を糖衣基材として使用したことを除き、実施例 1 と同一の方法により 1 錠あたり約 0. 2 gの三角形の糖衣錠 4 8. 8万錠を得た。得られた糖衣錠を試験例 1 と同一の方法により試験した結果、コ一ティングが均一であり、風味（食感）も良好であり、生菌数は 7 0 X 1 0 ⁸ Z であった。実施例 3

参考例 1 及び参考例 4 と同一の方法により製造した乳酸菌類菌末各 2 5 k g、ラクトフエリン（森永乳業社製） 1 0 k g、ぺプチド (森永乳業社製。 C U 2 5 0 0 ) 1 0 k g、マルチトール（東和化成工業社製） 2 7 k g、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビ夕ミン社製） 3 k gを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製 ) により打錠圧 2 トンで打錠したこと、及びラクチュロース 1 部及びラフイノース 4部からなる混合物の 5 0 %水溶液を糖衣基材として使用したことを除き、実施例 1 と同一の方法により 1 錠あたり約 0. 2 gの三角形の糖衣錠 4 9. 2万錠を得た。

得られた糖衣錠を試験例 1 と同一の方法により試験した結果、コ一ティングが均一であり、風味（食感）も良好であり、生菌数は 2 0 x l 0 ⁸ /gであった。実施例 4

ラクトフヱリン（森永乳業社製） 8 0 k g、マルチトール（東和化成工業社製） 1 7 k g、シュガーエステル（第一工業製薬社製） 3 k gを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製）により打錠圧 1 トンで打錠したこと、及びラクチュロース 1 部及びラフィノース 1 0部からなる混合物の 5 0 %水溶液を糖衣基材として使用したことを除き、実施例 1 と同一の方法により 1 錠あたり約 0. 2 gの三角形の糖衣錠 4 9. 1 万錠を得た。

得られた糖衣錠を試験例 1 と同一の方法により試験した結果、コ一ティングが均一であり、風味（食感）も良好であった。実施例 5

ペプチド（森永乳業社製。 C U 2 5 0 0 ) 8 0 k g . マルチトール（東和化成工業社製） 1 7 k g、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製） 3 k gを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製）により打錠圧 1 . 5 トンで打錠したこと、及びラクチュロース 1 部及びラフィノース 8部からなる混合物の 5 0 %水溶液を糖衣基材として使用したことを除き、実施例 1 と同一の方法により 1 錠あたり約 0 . 2 gの三角形の糖衣錠 4 9 . 5万錠を得た。得られた糖衣錠を試験例 1 と同一の方法により試験した結果、コ一ティングが均一であり、風味（食感）も良好であった。実施例 6

ラクチュロース（森永乳業社製） 9 7 k g、グリセリン脂肪酸ェステル（理研ビ夕ミン社製） 3 k gを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵ェ所製）により打錠圧 1 トンで打錠したこと、及びラクチュロース 1 部及びラフィノース 1 . 2部からなる混合物の 5 0 %水溶液を糖衣基材として使用したことを除き、実施例 1 と同一の方法により 1 錠あたり約 0 . 2 gの三角形の糖衣錠 4 9 . 7万錠を得た。

得られた糖衣錠を試験例 1 と同一の方法により試験した結果、コ一ティングが均一であり、風味（食感）も良好であった。産業上の利用可能性

以上、詳記したとおり、本発明は、ラクチュロース及びラフイノースの混合物を有効成分として含有する糖衣基剤により中心錠を被覆してなる糖衣錠であり、本発明により奏せられる効果は、次のとおりである。

( 1 ) 従来糖衣基剤として用いられておらず、各種生理効果を有するラクチュロース及びラフィノースを使用した糖衣錠が提供される ( 2 ) ショ糖を使用した糖衣錠と同等の品質を有し、杭う蝕性の糖衣錠が提供される。

( 3 ) 摂取時の口腔内への付着、舌への違和感がなく、風味（食感 ) が良好であり、嗜好性にも優れた糖衣錠が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . ラクチュロース及びラフィノースの混合物を有効成分として含有する糖衣基剤により中心錠を被覆してなる糖衣錠。

2 . 糖衣基剤が、ラクチュロース 1 部（重量）及びラフィノース少なくとも 1 部（重量）の割合からなる混合物を含有する請求項 1 に記載の糖衣錠。

3 . 中心錠が、次の a ) 、 b ) ；

a ) ビフイドバクテリウム属に属する微生物、ラクトバシラス属に属する微生物、ストレプトコッカス属に属する微生物、ぺディォコッカス属に属する微生物及びリユウコノストック属に属する微生物からなる群より選択される微生物の 1 種又は 2種以上の微生物菌末、

b ) ラクトフエリン、ペプチド、及びラクチュロースからなる群より選択される物質の 1 種又は 2種以上、

のいずれか一方又は双方を有効成分として含有する請求項 1 又は請求項 2のいずれかに記載の糖衣錠。