KR101289413B1 - 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 경구 투여 제재 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 한 속(genus) 이상의 프로바이오틱 미생물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 상기 경구 투여 형태 및/또는 프로바이오틱 박테리아에는 둘 이상의 셀룰로스 에테르를 포함하는 코팅이 제공된다.

Description

프로바이오틱 박테리아를 포함하는 경구 투여 제제{ORAL FORM OF ADMINISTRATION CONTAINING PROBIOTIC BACTERIA}
본 발명은 한 종 이상의 프로바이오틱 미생물(probiotic microorganisms)을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것으로, 그 자체 및/또는 프로바이오틱 박테리아에는 둘 이상의 셀룰로스 에테르를 포함하는 코팅이 제공된다.
프로바이오틱 미생물은 오늘날 장내 세균군(intestinal flora)을 저해(disturbed) 또는 손상시키는 증상을 완화 또는 제거하기 위해 선택된 식품, 식품 보조 제제 또는 약제의 형태로 다양하게 이미 사용된다. 한 문제점은 경구 투여시 소장의 말단에서 초기값의 약 97%의 프로바이오틱 미생물의 활성이 크게 손실된다는 것이다. 따라서, 적당히 고도의 활성을 달성하기 위해 상당히 다량의 프로바이오틱 미생물을 제공할 필요가 있다.
DE 1937361 A1에는 위-장 통과와 관련 있는 프로바이오틱 미생물의 활성 손실이 셀락(shellac)으로 구성되는 위액-내성 코팅을 사용함으로써 예방되는 것으로 주장되는 프로바이오틱 미생물을 포함하는 경구 투여 형태가 기재되어 있다. 이 투여 형태에서 코팅 물질의 분해가 위장관의 내강내 pH, 투여 조건(식전, 식후 또는 식사와 동시), 식사의 조성, 사용자의 연령, 질환, 액체의 양 및 약물(예를 들어 제산제)의 동시 투여와 같은 다수의 생리학적 조건에 따라 결정되는 것은 불리하다. 또한, 셀락의 사용 및 처리는, 셀락이 천연 제품이고, 이와 관련된 조성물 내에서의 자연적 변형의 결과로서 재현성 있는 분해(dissolution behavior)에 필요한 일정한 품질로 항상 이용가능한 것은 아니라는 문제가 있다. 수분 수준이 증가된 경우에, 셀락 필름정제의 경우 함께 들러붙을 수 있으며, 이는 코팅의 완전성(integrity)이 손상될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서 프로바이오틱 미생물의 효능 및 사용자의 응낙(compliance)은 아마도 완전히 보장되지 않는다. 또한, 셀락은 유기 용매로만 처리될 수 있으며, 그 결과 수용액의 처리에 비해 비용이 증가되고, 불리하게 독물학의 관점에서 바람직하지 못한 유기 용매의 잔류물이 얻어져, 투여 형태 내에 남아 있을 수 있다. 또한, 코팅 물질로서 셀락을 사용하면, 셀락이 이의 매우 높은 취성(brittlenss) 및 취약성(fragility)으로 인해 연화제의 첨가 없이는 코팅 물질로서 적합하지 못하므로, 다량의 연화 첨가제가 요구된다. 그러나, 연화제를 첨가하면, 마무리된(finished) 투여형태의 저장동안 이들이 셀락 필름으로부터 환경으로 빠져나올 수 있고, 코팅의 특성을 손상시킬 수 있고, 투여 형태의 저장 수명을 단축시킬 수 있으므로, 문제가 있다. 또한, 셀락은 저장 동안에 "노화(ages)"된다, 즉 셀락 내에 존재하는 작용기가 서로 반응하여 가교 결합할 수 있고, 그 결과 셀락 코팅의 분해시간이 느려질 수 있다.
본 발명의 목적은, 인간 및/또는 동물 장 내에서 프로바이오틱 미생물을 재현성있게 해방시켜, 장 내 프로바이오틱 미생물의 활성 및 이에 따라 이의 건강-증진 작용을 보장하는 경구 투여 형태를 제공하는 것이었다. 경구 투여 형태는 또한우수한 저장 수명을 가지고, 생산이 간단하고 저렴해야 했다.
놀랍게도, 상기 목적은 한 종 이상의 프로바이오틱 미생물을 포함하고, 그 자체 및/또는 프로바이오틱 미생물에 둘 이상의 셀룰로스 에테르를 포함하는 코팅이 제공되는 경구 투여 형태를 제공함으로써 달성되었다. 따라서 본 발명은, 그 자체 및/또는 프로바이오틱 미생물에 둘 이상의 셀룰로스 에테르를 포함하는 코팅이 제공되는 것을 특징으로 하는, 한 종 이상의 프로바이오틱 미생물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.
둘 이상의 셀룰로스 에테르를 포함하는 코팅은 수용액으로부터 적용될 수 있으며, 이는 유기 용매의 잔류물을 기본적으로 피할 수 있다는 것을 의미한다. 유리하게 코팅 내 연화제의 첨가를 피할 수 있으며, 이는 이에 의해 저장 안정성이 손상되지 않는다는 것을 의미한다.
경구 투여 형태는 바람직하게는 정제, 당의정(dragee), 캅셀, 과립 물질, 펠렛 제제 또는 분말, 특히 바람직하게는 정제 및 매우 특히 바람직하게는 다층화된 정제이다.
적당한 프로바이오틱 미생물은, 그 자체가 건강한 인간 또는 동물의 신체에서 일반적으로 발생하고, 건강하거나, 건강하지 못하거나, 질환에 걸린 인간 또는 동물 신체에 건강-증진 작용을 갖는 모든 미생물이다.
사용된 프로바이오틱 미생물은 바람직하게는 살아있는 락토바실리(Lactobacilli), 비피도박테리아, 및/또는 스트렙토코시(Streptococci)이다. 락토바실러스 카세이(casei), 락토바실러스 애시도필러스(acidophilus), 락토바실러스 루테리(reuteri), 락토바실러스 비피덤(bifidum), 락토바실러스 가세리(gasseri), 락토바실러스 플란타룸(plantarum), 락토바실러스 존소니(johnsonii), 락토바실러스 람노수스(rhamnosus), 락토바실러스 퍼멘텀(fermentum), 락토바실러스 파라카세이(paracasei), 락토바실러스 크리스파투스(crispatus), 비피도박테리움 론검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비피덤(bifidum), 비피도박테리움 론검, 비피도박테리움 락티스(lactis), 비피도박테리움 브레비스(brevis), 비피도박테리움 아니말리스(animalis), 비피도박테리움 아돌레센티스(adolescentis), 비피도박테리움 인펀티스(infantis), 스트렙토코커스 서모필러스(thermophilus) 및/또는 락토코커스 락티스(lactis) 종이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태 내 프로바이오틱 미생물의 양은, 목적하는 건강-증진 작용이 보장되는 방식으로 선택되어야 한다. 본 발명에 따른 경구 투여 형태는 바람직하게는 103 내지 1012, 특히 바람직하게는 105 내지 1011, 및 매우 특히 바람직하게는 107 내지 1010 프로바이오틱 미생물을 포함한다. 사용된 물질, 특히 프로바이오틱 미생물이 끼워넣어진(embedded) 지지 물질이 가장 낮은 가능한 수분 함량을 갖는다면, 살아있는 미생물의 수 및 활성과 관련된 안정성에 대해 유리하다. 수분 함량은 지지 물질의 중량을 기준으로 바람직하게는 ≤3.0 중량%, 특히 바람직하게는 ≤0.1 중량% 이다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태의 코팅 내에 존재하는 셀룰로스 에테르는 수성 매질 내에서 팽창할 수 있거나 겔을 형성하는 물질이며, 팽창(swelling) 또는 겔 형성은 각각의 셀룰로스 에테르 내에 존재하는 에테르 치환체에 따라 상이한 범위까지 상이한 속도로 일어난다. 본 발명에 따른 경구 투여 형태의 코팅은, 각각 상이한 팽창 또는 겔-형성 행동을 갖는 둘 이상의 셀룰로스 에테르를 포함하며, 이들은 경구 투여 형태가 코팅의 팽창 및 궁극적으로는 분해(dissolution) 및/또는 구조적 분리(detachment)의 결과로서 사용자에 의해 취해진 후 본 발명에 따른 경구 투여 형태 내에 존재하는 프로바이오틱 배양물이 장 내에서 지연된 방식으로 방출되는 방식으로 서로 조화된다(matched). 방출의 지연은 각 pH 조건과 실질적으로 무관하며, 이는 사용자가 취한 후에 실질적으로 변화되지 않은 형태로 위를 통과하여 장에 도달하기 위해 경구 투여 형태가 요구하는 시간에 대응한다. 본 발명에 따른 경구 투여 형태에 대한 적합한 지연 시간은, 코팅되지 않은 투여 형태에 비해 소장 내에서 말단 회장까지 프로바이오틱 미생물의 생존율을 5-배 이상 증가시키는 시간이다. 지연 기간은 코팅 내에 존재하는 셀룰로스 에테르의 타입에 따라 결정되며, 이들이 서로에 대해 존재하는 혼합비를 변화시키거나 코팅의 층 두께를 변화시킴으로써 원하는 값으로 조정될 수 있다. 원하는 방출 프로파일을 위해 각 경우에 필요한 서로에 대한 셀룰로스 에테르들의 혼합비 및 각 경우에 필요한 층 두께는, 시험관-내 모델, 예를 들어 소위 TNO 모델(동적 위장 모델, 문헌(Marteau, P et al.(1997) Survial of Lactic Acid Bacteria in a Dynamic Model of the Stomach and Small Intestine: Validation and the Effects of Bile, J Dairy Sci 80:1031-1037)에 기재된 바와 같음)에서의 실험을 참조하여 본 명세서에서 결정 및 최적화될 수 있다.
일반적으로, 두 상이한 셀룰로스 에테르들을 포함하는 코팅은 후자를 0.1:99.9 내지 99.9:0.1의 중량비로 포함한다. 코팅의 층 두께는 일반적으로 ㎠ 당 0.5 내지 20 mg, 바람직하게는 ㎠ 당 5 내지 15 mg이다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 경구 투여 형태는 코팅 내에, 에테르 치환체로서 하이드록시-알킬기, 바람직하게는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및/또는 디하이드록시프로필기, 특히 바람직하게는 하이드록시프로필기를 포함하는 셀룰로스 에테르를 포함한다. 따라서 본 발명에 사용될 수 있는 에테르 치환체로서 하이드록시알킬기를 포함하는 셀룰로스 에테르는, 예를 들어 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 디하이드록시프로필셀룰로스이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 경구 투여 형태의 코팅 내에 존재하는 셀룰로스 에테르 중 하나 이상은 또한 하이드록시알킬기 이외의 에테르 치환체로서 알킬기, 바람직하게는 메틸 및/또는 에틸기, 특히 바람직하게는 메틸기를 포함한다. 하이드록시알킬기 이외의 에테르 치환체로서 알킬기를 또한 포함하는 본 발명에 적합한 셀룰로스 에테르는, 예를 들어 에틸하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스 및 하이드록시에틸메틸셀룰로스이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 경구 투여 형태의 코팅은 하이드록시알킬기 이외의 에테르 치환체로서 알킬기를 또한 포함하는 하나의 셀룰로스 에테르와 함께 에테르 치환체로서 하이드록시알킬기만을 포함하는 하나의 셀룰로스 에테르를 포함한다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는 매우 특히 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스를 코팅 내 셀룰로스 에테르들로서 포함한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는 본 명세서에서 90:10 내지 10:90의 서로에 대한 중량비, 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 서로에 대한 중량비, 특히 바람직하게는 약 35:65의 중량비로 존재할 수 있다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는 이성분(binary) 혼합물로서 사용되는 것이 바람직하다.
코팅 내에 존재하는 셀룰로스 에테르의 중량 비율은, 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 특히 바람직하게는 1.5 내지 10 중량% 및 매우 특히 바람직하게는 3 내지 5 중량%이다.
언급된 셀룰로스 에테르 이외에, 코팅은 또한 예를 들어 이의 물리적 안정성을 증가시키기 위해, 예를 들어 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스 에테르를 포함한다. 알킬셀룰로스 에테르가 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 코팅의 건조 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태에 대하여, 이것이 코팅에 의해 완전히 둘러싸이는 것이 필수적이다.
경구 투여 형태의 또다른 바람직한 실시형태는, 그 자체에 위액-내성 코팅이 제공되는 프로바이오틱 미생물을 포함한다. 이러한 목적으로, 프로바이오틱 미생물은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 건조되고, 이어서 코팅이 제공된다.
코팅은 임의의 추가적인 보조제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 제조 규모 상에서, 방출제(release agent)를 사용하는 것이 도움이 될 수 있다. 이어서 스테아레이트, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미토스테아레이트 또는 탈크를 사용하는 것이 바람직하다. 스테아레이트는 코팅의 건조 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 중량 비율로 존재할 수 있으며, 코팅의 건조 중량을 기준으로 탈크 약 5 중량%, 100 중량%까지의 중량 비율, 바람직하게는 30 내지 50 중량% 까지의 중량 비율이 바람직하다.
코팅은 수용액, 유기 용액 또는 하이드로알콜(hydroalcoholic) 용액으로부터 적용될 수 있다. 코팅은 바람직하게는 수용액으로부터 적용된다. 따라서, 본 발명은 또한, 수용액 및/또는 유기 용액, 바람직하게는 수용액으로부터 코팅이 적용되는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 유기 용액에 의해 코팅을 적용하는 경우, 알콜 용액, 특히 바람직하게는 하이드로알콜 용액, 즉 물 및 알콜의 혼합물로부터 실시되는 것이 바람직하다. 사용되는 알콜은 에탄올이 바람직하다.
코팅은 용융법 또는 분말 적용법에 의해, 예를 들어 정제 코팅, 용액의 스프레이, 분산 또는 현탁과 같은 당업자에게 주지된 통상적인 방법으로 적용될 수 있다. 코팅은 드럼 코터(drum coater)에 의해 또는 유동상(fluidised-bed) 법에 의해, 예를 들어 워스터(Wurster) 법에 의해 적용되는 것이 바람직하다.
코팅은 투명 내지 불투명으로 나타난다. 착색을 위해 착색 안료, 레이트(lakes) 또는 염료가 첨가될 수 있다.
바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 경구 투여 형태는 프로바이오틱 미생물에 추가하여 영양-관련 첨가제를 더 포함한다. 이는 바람직하게는 비타민, 미네랄 물질, 미량 원소, 러피지(roughage), 효소, 식물 추출물, 단백질, 탄수화물 및/또는 지방을 포함한다. 경구 투여 형태가 예를 들어 단백질과 같은 위 내에서 소화가 이미 시작되는 영양-관련 첨가제를 포함하는 경우, 이들 영양-관련 첨가제는 코팅에 의해 적어도 불완전하게 둘러싸이는 것이 중요하다.
본 명세서에서 사용된 영양-관련 첨가제에 따라, 이들이 서로 및/또는 프로바이오틱 미생물과 접촉하지 않는 방식으로, 이들을 본 발명에 따른 경구 투여 형태 내에 혼입하는 것이 필요할 수 있다. 다층화된 정제의 상이한 층들 내에 영양-관련 첨가제 및/또는 미생물을 혼입함으로써 이를 달성하는 것이 바람직하다.
바람직한 비타민은 비타민 A(β-카로텐), 비타민 C, 비타민 E, B 착체의 비타민 및/또는 비타민 K이다. 특히 바람직한 비타민은 비타민 A, 비타민 C 및/또는 비타민 E이다. 비타민의 양은 일반적으로 각 비타민에 대해 추천되는 최소 요구량에 따라 결정되지만, 평균 50 내지 300 %까지 초과될 수도 있다. 바람직한 범위는 비타민 C에 대해 50 내지 300 mg, 비타민 E에 대해 10 내지 50 mg, 비타민 A에 대해 ≤ 1.5 mg, 및 B 착체의 비타민에 대해 10 ㎍ 내지 20 mg이다.
바람직한 미네랄 물질은, 바람직하게는 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 바이포스페이트, 술페이트, 바이술페이트, 클로라이드, 플루오라이드, 시트레이트 및/또는 락테이트의 형태로 소비하기에 적합한 무기 또는 유기 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 및/또는 철 염이다. 미네랄 물질의 비율은, 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 20 내지 40 중량%가 바람직하다. 본 발명에 따른 경구 투여형태는 바람직하게는 실리콘, 크롬, 망간, 요오드, 몰리브덴 및/또는 셀레늄을 미량 원소로서 포함한다.
러피지로서, 본 발명에 따른 경구 투여형태는 바람직하게는 소야 브랜(soya bran), 옥수수 겨(maize bran), 밀기울(wheat bran) 및/또는 시리얼 전체 그레인(grain), 특히 바람직하게는 소야 브랜을 포함한다. 러피지의 비율은 경구 투여형태의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 2 내지 50 중량%이다.
바람직한 효소 또는 조효소는 리파제 및/또는 프로테아제 또는 코엔자임 Q(CoEnzym Q), 수퍼옥사이드 디스뮤타제 및/또는 글루타티온 퍼옥시다제이며, 이는 위 및/또는 장 기능 및/또는 신진대사를 촉진한다. 이들은 그 자체로 공지된 양으로 및 그 자체로 공지된 형태로 도입될 수 있다.
경구 투여 형태는 부가적으로 프로바이오틱 물질, 바람직하게는 올리고과당 및/또는 다른 올리고당을 더 포함할 수 있다.
바람직한 식물 추출물은 건조 추출물이며, 본 명세서에서 특히, 예를 들어 에키나세아(Echinaceae) 유래와 같은 바이오플라보노이드, 폴리페놀, 피토에스트로겐 및/또는 사포닌을 포함하는 추출물이다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는 바람직하게는 단백질로서 소야 단백질 및/또는 우유 단백질 및/또는, 지방으로서 다가(poly)-불포화 지방산을 포함하는 지방을 포함한다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는 부가적으로, 실시형태에 따라 통상적인 보조제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 보조제 및/또는 첨가제의 선택은 또한 본 발명에 따른 경구 투여 형태가 사용될 나라의 식품 규제에 따라 결정된다. 사용되는 보조제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 본 발명에 따른 정제, 다층화된 정제 및/또는 당의정에 대하여, 전분(예를 들어 옥수수 전분), 탈크, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 고분산 실리콘 디옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 셀룰로스 분말이다. 결합제 및/또는 방출제로서 사용될 수 있는 추가 구성성분은 탄수화물, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 글루코스, 수크로스, 프럭토스, 말토스, 덱스트로스, 말토덱스트린, 및/또는 카올린 등, 및/또는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등, 및/또는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 글리세롤 스테아레이트이다. 본 발명에 따른 경구 투여 형태는 또한 염료, 향미제 및/또는 아로마와, 윤활제, 항산화제 및/또는 안정화제를 포함할 수도 있다. 이들 기본 물질들의 함량은 한편으로는 프로바이오틱 미생물, 비타민, 효소, 러피지 등의 표적 함량에 따라, 및 다른 한편으로 예를 들어 경도, 압축률, 크기, 색상 및/또는 형태와 같은 경구 투여 형태의 기계적-물리적 특성을 결정하는 기준에 따라 결정된다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이 방법은 예를 들어 문헌(H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1978 또는 K.H. Bauer, K.H. Fromming, C. Fuhrer, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1986)에 개시되어 있다. 이들은 이에 의해 참조문헌으로 병합되고, 따라서 본 개시내용의 일부이다.
실시예는 본 발명을 설명하며 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
45%의 박테리아 제제, 28.7%의 제 3 인산칼슘(tricalcium phosphate), 19%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 4.7%의 붕괴제(disintegrant)의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 E.Hata 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.0g 및 치수 18.0 ㎜ × 8.0 ㎜ × 7.2 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 35부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 65부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 15 kg의 배치 크기를 갖는 오하라 드럼 코터(O'Hara drum coater) 내에서 수용액으로부터 분무하였다(sprayed on). 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 5 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 11.74 mg에 상응하였다.
TNO 모델 내 시험관-내 실험에서, 비코팅된 정제 코어를 실시예 1의 코팅된 정제와 비교한다. 100%의 초기값으로부터의 회수율(recovery)은 위 및 소장 모델을 통과한 후 프로바이오틱 미생물의 생존율을 나타낸다.

비피도박테리아의 생존율

통과 시간(분)
정제 코어
코팅된 정제

360
2.3%
21.2%
실시예 2
65%의 박테리아 제제, 20%의 제 3 인산칼슘, 6%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 6.4%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 Fette 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.35g 및 치수 21.0 ㎜ × 10.0 ㎜ × 8 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 50부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 50부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 15 kg의 배치 크기를 갖는 오하라 드럼 코터 내에서 수용액으로부터 분무하였다. 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 7 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 17.42 mg에 상응하였다.
실시예 3
45%의 박테리아 제제, 28.7%의 제 3 인산칼슘, 19%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 4.7%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 E.Hata 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.0g 및 치수 18.0 ㎜ × 8.0 ㎜ × 7.2 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 35부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 65부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 250 kg의 배(stomach) 크기를 갖는 펠레그리니 드럼 코터(Pellegrini drum coater) 내에서 수용액으로부터 분무하였다. 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 5 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 11.74 mg에 상응하였다.
TNO 모델 내 시험관-내 실험에서, 비코팅된 정제 코어를 실시예 3의 코팅된 정제와 비교한다. 100%의 초기값으로부터의 회수율(recovery)은 위 및 소장 모델을 통과한 후 프로바이오틱 미생물의 생존율을 나타낸다.

락토바실러스의 생존율

통과 시간(분)
정제 코어
코팅된 정제

360
1.6%
9.7%
실시예 4
65%의 박테리아 제제, 20%의 제 3 인산칼슘, 6%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 6.4%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 Fette 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.35g 및 치수 21.0 ㎜ × 10.0 ㎜ × 8 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 35부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 65부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 15 kg의 배 크기를 갖는 오하라 드럼 코터 내에서 수용액으로부터 분무하였다. 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 7 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 17.42 mg에 상응하였다.
실시예 5
45%의 박테리아 제제, 28.7%의 제 3 인산칼슘, 19%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 4.7%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 E.Hata 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.0g 및 치수 18.0 ㎜ × 8.0 ㎜ × 7.2 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 35부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 65부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 물에 용해시킨 후, 중합체 건조 물질을 기준으로, 마그네슘 스테아레이트 5 중량%를 혼입하고, 혼합물을 250 kg의 배 크기를 갖는 펠레그리니 드럼 코터 내에서 분무하였다. 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 5 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 11.74 mg에 상응하였다.
실시예 6
45%의 박테리아 제제, 28.7%의 제 3 인산칼슘, 19%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 4.7%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 E.Hata 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.0g 및 치수 18.0 ㎜ × 8.0 ㎜ × 7.2 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 35부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 65부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 에탄올/물 혼합물(70부:30부)에 용해시킨 후, 중합체 건조 물질을 기준으로, 마그네슘 스테아레이트 5 중량%를 혼입하고, 혼합물을 333 kg의 배 크기를 갖는 펠레그리니 드럼 코터 내에서 분무하였다. 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 7 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 16.43 mg에 상응하였다.
실시예 7
45%의 박테리아 제제, 28.7%의 제 3 인산칼슘, 19%의 미세결정질 셀룰로스, 2%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 4.7%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 E.Hata 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.0g 및 치수 18.0 ㎜ × 8.0 ㎜ × 7.2 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 35부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 60부의 하이드록시프로필셀룰로스 및 5부의 하이드록시에틸셀룰로스의 혼합물을 5 kg의 배치 크기를 갖는 보울(Bohle) 드럼 코터 내에서 수용액으로부터 분무하였다. 분무된-하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스/하이드록시에틸셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 5 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 11.74 mg에 상응하였다.
실시예 8
9.8%의 박테리아 제제, 35.0%의 이눌린, 28.7%의 제 3 인산칼슘, 18.9%의 미세결정질 셀룰로스, 2.0%의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 0.6%의 마그네슘 스테아레이트 및 5.0%의 붕괴제의 혼합물을 비타민 및 미네랄 물질 혼합물과 함께 E.Hata 회전 테이블 프레스 내에서 압착하여 코어 중량 1.0g 및 치수 18.0 ㎜ × 8.0 ㎜ × 7.2 ㎜인 콩-형태 정제를 얻었다. 이어서 65부의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 35부의 하이드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 물에 용해시킨 후, 중합체 건조 물질을 기준으로 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 혼입하고, 혼합물을 333 kg의 배치 크기를 갖는 펠레그리니 드럼 코터 내에서 분무하였다. 분무된 하이드록시프로필메틸셀룰로스/하이드록시프로필셀룰로스 혼합물의 양은 코어의 중량을 기준으로 5 중량%였고, 정제 표면 ㎠ 당 11.74 mg에 상응하였다.
본 발명에 의하면, 인간 및/또는 동물 장 내에서 프로바이오틱 미생물을 재현성있게 해방시켜, 장 내 프로바이오틱 미생물의 활성 및 이에 따라 이의 건강-증진 작용을 보장하고, 우수한 저장 수명을 가지고, 생산이 간단하고 저렴한 경구 투여 형태를 얻을 수 있다.

Claims (16)

  1. 한 종 이상의 프로바이오틱 미생물을 포함하는 경구 투여 제제로
    (1) 상기 프로바이오틱 미생물; 또는
    (2) 상기 제제 전체에
    i) 에테르 치환체로서 오직 하이드록시알킬기만을 함유하는 셀룰로스 에테르; 및
    ⅱ) 에테르 치환체로서 알킬기 및 하이드록시알킬기를 함유하는 셀룰로스 에테르를 포함하는 코팅이 제공되는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제제가 정제, 당의정, 캅셀, 과립 물질 또는 분말인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 프로바이오틱 미생물은 락토바실리(Lactobacilli), 비피도박테리아, 또는 스트렙토코시(Streptococci)인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 경구 투여 제제가 103 내지 1012 프로바이오틱 미생물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 경구 투여 제제가 105 내지 1011 프로바이오틱 미생물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 경구 투여 제제가 107 내지 1010 프로바이오틱 미생물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  7. 삭제
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 코팅에서 상기 i) 에테르 치환체로서 오직 하이드록시알킬기만을 함유하는 셀룰로스 에테르는 하이드록시프로필셀룰로스이고, 상기 ⅱ) 에테르 치환체로서 알킬기 및 하이드록시알킬기를 함유하는 셀룰로스 에테르는 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는 서로 90:10 내지 10:90의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    영양-관련 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  11. 코팅이 수용액 또는 유기 용액으로부터 적용되는 것을 특징으로 하는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 경구 투여 제제의 제조 방법.
  12. 제 2항에 있어서,
    상기 경구 투여 제제는 다층화된 정제인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  13. 제 3항에 있어서,
    상기 프로바이오틱 미생물은 락토바실러스 카세이(casei), 락토바실러스 애시도필러스(acidophilus), 락토바실러스 루테리(reuteri), 락토바실러스 비피덤(bifidum), 락토바실러스 가세리(gasseri), 락토바실러스 플란타룸(plantarum), 락토바실러스 존소니(johnsonii), 락토바실러스 람노수스(rhamnosus), 락토바실러스 퍼멘텀(fermentum), 락토바실러스 파라카세이(paracasei), 락토바실러스 크리스파투스(crispatus), 비피도박테리움 론검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비피덤(bifidum), 비피도박테리움 론검, 비피도박테리움 락티스(lactis), 비피도박테리움 브레비스(brevis), 비피도박테리움 아니말리스(animalis), 비피도박테리움 아돌레센티스(adolescentis), 비피도박테리움 인펀티스(infantis), 스트렙토코커스 서모필러스(thermophilus) 또는 락토코커스 락티스(lactis)인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  14. 제 8항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는 서로 70:30 내지 30:70의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  15. 제 8항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는 서로 35:65의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
  16. 제 10항에 있어서,
    상기 영양-관련 첨가제는 비타민, 미네랄 물질, 미량 원소, 러피지(roughage), 효소, 식물 추출물, 단백질, 탄수화물 또는 지방인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제제.
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