CN1956724A - 包含益生细菌的口服施用剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，其中对所述口服施用剂型本身和/或益生微生物提供了包含至少两种纤维素醚的包衣。

Description

包含益生细菌的口服施用剂型
本发明涉及包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，其中对所述口服施用剂型本身和/或益生微生物提供了含有至少两种纤维素醚的包衣。
益生微生物已经在现今以优选食品、食品添加制品或药物的形式多样地使用以改善或消除引起紊乱或破坏的肠内菌群的症状。口服施用的一个问题是在小肠末端益生微生物的活性丧失高，减少了最初值的大约97％。因此需要提供非常更大量的益生微生物以达到充分高的活性。
DE 1937361 A1描述了包含益生微生物的口服施用剂型，其中权利要求了与胃肠道相关的益生微生物的活性丧失可以通过应用抗胃液的由虫胶组成的包衣来防止。此种施用剂型的缺点是包衣材料的溶解取决于复杂的生理条件，如胃肠道中的腔内pH，施用条件(餐前、餐后或吃饭时)，膳食的组成，使用者的年龄、疾病、液体量和同时施用的药物如解酸药。另外，虫胶的使用和加工也不是没有问题的，因为虫胶是天然产物，由于与之相关的其组成的天然变异，并不总是以可再现溶解性质所必需的不变质量获得。在潮湿水平增加的情况下，虫胶薄膜片会粘在一起，意味着包衣的完整性可能会被削弱。使用者的顺应性和益生微生物的功效由此可能不能完全保证。另外，虫胶只能用有机溶剂加工，这导致了比水溶液加工成本增加并且可能不利地导致在施用剂型中残存的有机溶剂残留物，这从毒物学的观点看是不希望的。另外，应用虫胶作为包衣材料要求更大量的软化添加剂，因为虫胶的非常高的脆性和脆度，不添加软化剂的虫胶是不适合作为包衣材料的。然而，软化剂的添加是有问题的，因为它们可能在已完成的施用形式储存期间溢出到环境中，削弱包衣的性质和缩短施用剂型的贮存期限。另外，储存期间的虫胶“老化”，即存在于虫胶中的官能团可能会与另一个反应并且由此交联，导致虫胶包衣溶解时间减慢。
本发明的目标是提供口服施用剂型，其可繁殖地释放益生微生物在人和/或动物的肠中以确保益生微生物的活性以及其因此在肠中的健康促进作用。口服施用剂型应当进一步具有好的贮存期限并且可以简单和便宜的制备。
令人惊讶的，已经通过供应这样的口服施用剂型达到了目标，此剂型包含至少一种益生微生物并且提供了它自身和/或在其中的益生微生物具有包含至少两种纤维素醚的包衣，因此本发明涉及包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，其特征在于对所述口服施用剂型本身和/或益生微生物提供了包含至少两种纤维素醚的包衣。
包含至少两种纤维素醚的包衣，可以自水溶液应用，意味着可以基本避免有机溶剂的残余物。有利地可以避免向包衣中添加软化剂，因此意味着储存稳定性没有被削弱。
口服施用剂型优选的是片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒物质、小丸制品或粉剂，特别优选的是片剂并且非常特别优选的是多层片剂。
适当的益生微生物是其自身通常存在于健康人或动物机体中并且对健康的、不健康的或有病的人或动物机体具有健康促进作用的所有微生物。
使用的益生微生物优选的是活的乳杆菌属(Lactobacilli)、双岐杆菌属(Bifidobacteria)和/或链球菌属(Streptococci)。特别的优选是干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、两岐乳杆菌(Lactobacillus bifidum)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、两歧双岐杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双岐杆菌(Bifiobacterium lactis)、短双岐杆菌(Bifidobacterium brevis)、动物双岐杆菌(Bifidobacterium animalis)、青春双岐杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)和/或乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
本发明的口服施用剂型中益生微生物的量应该按照能确保所针对的健康促进作用的方式选择。根据本发明的口服施用剂型优选的包含103到1012个，特别优选的为105到1011个，以及非常优选的为107到1010个的益生微生物。如果所用的材料特别是益生微生物包埋在其中的支持材料，具有最低的可能水含量，在活的益生微生物的数量和活性方面稳定是有利的。水含量占支持材料的重量优选的为≤3.0％(重量)，特别优选的为≤0.1％(重量)。
在本发明口服施用剂型的包衣中存在的纤维素醚是在水介质中溶胀的或形成凝胶的物质，其中根据在各自的纤维素醚中存在的醚取代基，溶胀或凝胶形成以不同程度和以不同的速度进行。本发明的口服施用剂型的包衣包含至少两种纤维素醚，每种具有不同的溶胀或凝胶形成性质，它们以以下方式相互匹配：即在使用者服用口服剂型，包衣溶胀和最终溶解和/或结构分开后，在本发明的口服施用剂型中存在的益生培养物以延迟模式释放在肠中。释放的延迟基本上不受各自的pH情形约束，并且它对应于使用者服用后口服施用剂型以基本未改变的形式穿过胃并且到达肠所需要的时间。本发明的口服施用剂型的适当延迟时间是那些将小肠直至末端回肠中的益生微生物的生存率比未包衣的施用剂型增加了至少5倍的时间。延迟的持续时间取决于在包衣中存在的纤维素醚的类型，并且可以通过改变它们相互存在于其中的混合比例和改变包衣层厚度将其调节到希望的值。在每种情况下对于所希望的释放模式必需的纤维素的混合比例和在每种情况下必需的层厚度可以参考在体外的模型中(例如称作的TNO模型(动力胃肠模型，如在Marteau，P等人.(1997)Survial of Lactic AcidBacteria in a Dynamic Model of the Stomach and Small Intestine：Validation and the Effects of Bile，J Dairy Sci 80：1031-1037中所述))的实验确定并且将其最优化。
通常，包含两种不同的纤维素醚的包衣包含后者的重量比例为0.1∶99.9到99.9∶0.1。包衣的层厚度一般为每cm20.5到20mg，优选的为每cm25到15mg。
根据本发明的实施方案，口服施用剂型在包衣中包含纤维素醚，纤维素醚包括作为醚取代基的羟烷基基团、优选的为羟乙基基团、羟丙基基团和/或二羟基丙基基团，特别优选的为羟丙基基团。可以用于本发明的包含作为醚取代基的羟烷基基团的纤维素醚因此为例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和二羟基丙基纤维素。
根据本发明优选的实施方案，存在于口服施用剂型的包衣中的至少一种纤维素醚还包含除了羟烷基基团之外的作为醚取代基的烷基基团，优选的为甲基基团和/或乙基基团，特别优选的为甲基基团。本发明中还包含除了羟烷基基团之外作为醚取代基的烷基基团的适当纤维素醚为，例如乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟乙基甲基纤维素。
根据本发明特别优选的实施方案，本发明的口服施用剂型的包衣包含纤维素醚，其中一种纤维素醚只包含作为醚取代基的羟烷基基团，一种纤维素醚除了包含羟烷基基团外，还包含作为醚取代基的烷基基团。
本发明的口服施用剂型非常特别优选的包含作为包衣中的纤维素醚的羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素在此可以存在的彼此的重量比为90∶10到10∶90，优选的彼此重量比为30∶70到70∶30，特别优选的彼此重量比为大约35∶65。羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素优选的作为二元混合物使用。
基于口服施用剂型的总重量，在包衣中存在的纤维素醚的重量比例优选的是1％到20％(重量)，特别优选的是1.5％到10％(重量)并且非常特别优选的是3％到5％(重量)。
除了所述的纤维素醚，包衣还可以，如为了增加它的物理稳定性，包含烷基纤维素醚如甲基纤维素或乙基纤维素。如果存在烷基纤维素醚，那么它们优选的存在的量占包衣干重的0.5％到10％(重量)。
包衣完全包围根据本发明的口服施用剂型是关键的。
口服施用剂型的另一个优选的实施方案包含益生微生物，其中向益生微生物自身提供了具有胃液抗性的包衣。为此目的，通过本领域技术人员已知的多种方法干燥益生微生物并且随后提供包衣。
包衣优选的不包含其他任何辅助剂。以生产规模产生时，使用隔离剂是有用的。那么给出的优选是应用硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、甘油单硬脂酰酯、二棕榈硬脂酸甘油酯(glyceryl dipalmitostearate)或滑石。硬脂酸盐存在的比例占包衣干重是1％到10％(重量)，给出的优选是大约占包衣干重的5％的滑石(重量)，比例不超过重量的100％(重量)，优选的比例是重量的30％到50％(重量)。
包衣可以自水溶液、有机溶液或氢化醇溶液应用。包衣优选的自水溶液应用。由此本发明也涉及根据本发明的口服施用剂型的制备方法，其特征在于包衣自水溶液和/或自有机溶液应用，优选的自水溶液应用。在通过有机溶液应用包衣时，优选的自醇溶液实施，特别优选的自氢化醇(hydroalcoholic)溶液，即自水和醇的混合物应用。使用的醇优选的为乙醇。
包衣可以通过本领域的技术人员已知的常规方法应用，如通过熔融方法(melt method)或通过粉末应用方法(powder application method)进行片剂包衣、溶液、分散液或悬浮液的喷雾。优选的通过鼓式包衣机或通过流化床的方法(例如Wurster方法)应用包衣。
包衣看起来明显是不透明的。可以添加有色色素、色淀或染料来着色。
根据优选的实施方案，根据本发明的口服施用剂型除了益生微生物外还包括营养相关添加剂。它优选的包含维生素、矿物质、痕量元素、粗糙食物(roughage)、酶、植物提取物、蛋白质、碳水化合物和/或脂肪。如果口服施用剂型包含在胃中已经开始消化的营养相关添加剂如蛋白质，那么重要的是这些营养相关添加剂至少不完全地被包衣包围。
根据在此使用的营养相关添加剂，根据本发明必需将它们以一种方式掺入到口服施用剂型中，在这种方式下它们不会相互接触和/或与益生微生物接触。这优选的通过将营养相关添加剂和/或微生物掺入到多层片剂的不同层中实施。
优选的维生素为维生素A(β胡萝卜素)、维生素C、维生素E、复合维生素B和/或维生素K。特别优选的维生素为维生素A、维生素C和/或维生素E。维生素的量一般取决于各自维生素的建议最小需要剂量，但是这也可能会以平均50到300％超出。维生素C优选的范围是50到300mg，维生素E为10到50mg，维生素A≤1.5mg以及复合维生素B为10μg到20mg。
优选的矿物质为适于消费的无机的或有机的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐和/或铁盐，优选的以下列形式：碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、氟化物、柠檬酸盐和/或乳酸盐。基于口服施用剂型总重量的矿物质的比例优选的为从20％到40％(重量)。根据本发明的口服施用剂型优选的包含硅、铬、锰、碘、钼、和/或硒作为痕量元素。
对于粗糙食物，根据本发明的口服施用剂型优选的包含大豆糠、玉米糠、小麦糠和/或全谷物谷类(cereal whole grain)，特别优选的是大豆糠。基于口服施用剂型总重量的粗糙食物的比例优选的是2％到50％(重量)。
优选的酶或辅酶为脂肪酶和/或蛋白酶或泛醌、超氧化物歧化酶和/或谷胱甘肽过氧化物酶，它们促进胃和/或肠的功能和/或代谢。这些可以以其本身已知的量和本身已知的形式导入。
口服施用剂型可以额外包含另外的益生物质，优选的为低聚果糖和/或其它低聚糖。
优选的植物提取物是干的提取物并且在此特别是包含生物类黄酮、多酚、植物雌激素和/或皂草苷的这些植物提取物，如来自紫锥菊的植物提取物。
根据本发明的口服施用剂型优选的包含作为蛋白质的大豆蛋白质和/或乳蛋白质和/或作为脂肪的包含多不饱和脂肪酸的脂肪。
根据本发明的口服施用剂型可以根据实施方案额外地包含常规佐剂和添加剂。佐剂和/或食物添加剂的选择也取决于在使用根据本发明的口服施用剂型的国家中的食物规则。用于例如根据本发明的片剂、多层片剂和/或糖衣丸的佐剂和/或添加剂是淀粉(例如玉米淀粉)、滑石、微晶纤维素、乳糖、高度分散的二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮和/或纤维素粉末。其他可以作为黏合剂和/或隔离剂使用的组分是碳水化合物例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、右旋糖、麦芽糖糊精和/或高岭土、和/或纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，和/或碳酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁和/或硬脂酸甘油酯。根据本发明的口服施用剂型可以另外还包含染料、香料和/或香味料，以及润滑剂、抗氧化剂和/或稳定剂。这些基础物质的含量一方面取决于益生微生物、维生素、酶、粗糙食物等的目标含量，并且另一方面取决于确定口服施用剂型的物理力学性质如硬度、压缩系数、大小、颜色和/或形状的标准。
根据本发明的口服施用剂型可以通过本领域的技术人员已知的多种方法制备。这些方法公开在例如H.Sucker，P.Fuchs，P. Speiser，“Pharmazeutische Technologie”[Pharmaceutical Technology]，Stuttgart1978或K.H.Bauer，K.H.Frmming，C.Führer，“PharmazeutischeTechnologie”[Pharmaceutical Technology]，Stuttgart 1986中。它们在此以参考的形式引入并且是公开的一部分。
实施例解释但并不限制本发明。
实施例1
45％的细菌制品、28.7％的磷酸三钙、19％的微晶纤维素、2％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和4.7％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在E.Hata旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.0g和尺寸为18.0mm×8.0mm×7.2mm。在O’Hara鼓式包衣机中随后将35份的羟丙基甲基纤维素和65份的羟丙基纤维素混合物以水溶液喷雾，批处理量为15kg。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的5％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为11.74mg。
在TNO模型的体外实验中，对比了未包衣的片剂核和来自实施例1的包衣的片剂。自初始值(100％)的回收代表了在经过胃和小肠模型后的益生微生物的生存率。
  双岐杆菌的生存率
  通过时间(分钟)   片剂核   包衣片剂
  360   2.3％   21.2％
实施例2
65％的细菌制品、20％的磷酸三钙、6％的微晶纤维素、6％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和6.4％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在Fette旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.35g和尺寸为21.0mm×10.0mm×8mm。在O’Hara鼓式包衣机中随后将50份的羟丙基甲基纤维素和50份的羟丙基纤维素混合物以水溶液喷雾，批处理量为15kg。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的7％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为17.42mg。
实施例3
45％的细菌制品、28.7％的磷酸三钙、19％的微晶纤维素、2％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和4.7％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在E.Hata旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.0g和尺寸为18.0mm×8.0mm×7.2mm。在Pellegrini鼓式包衣机中随后将35份的羟丙基甲基纤维素和65份的羟丙基纤维素混合物以水溶液喷雾，容量大小(stomach size)为250kg。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的5％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为11.74mg。
在TNO模型的体外实验中，对比了未包衣的片剂核和来自实施例3中的包衣的片剂。自初始值(100％)的回收代表了在经过胃和小肠模型后的益生微生物的生存率。
  乳杆菌的生存率
  通过时间(分钟)   片剂核   包衣片剂
  360   1.6％   9.7％
实施例4
65％的细菌制品、20％的磷酸三钙、6％的微晶纤维素、2％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和6.4％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在Fette旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.35g和尺寸为21.0mm×10.0mm×8mm。在O’Hara鼓式包衣机中随后将35份的羟丙基甲基纤维素和65份的羟丙基纤维素以水溶液喷雾，容量大小为15kg。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的7％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为17.42mg。
实施例5
45％的细菌制品、28.7％的磷酸三钙、19％的微晶纤维素、2％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和4.7％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在E.Hata旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.0g和尺寸为18.0mm×8.0mm×7.2mm。35份的羟丙基甲基纤维素和65份的羟丙基纤维素随后溶解在水中，随后掺入占多聚体干物质重量的5％的硬脂酸镁，并且将此混合物在容量大小为250kg的Pellegrini鼓式包衣机中喷雾。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的5％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为11.74mg。
实施例6
45％的细菌制品、28.7％的磷酸三钙、19％的微晶纤维素、2％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和4.7％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在E.Hata旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.0g和尺寸为18.0mm×8.0mm×7.2mm。35份的羟丙基甲基纤维素和65份的羟丙基纤维素随后溶解在乙醇/水的混合物(70份∶30份)中，随后掺入占多聚体干物质重量的5％的硬脂酸镁，并且将此混合物在容量大小为333kg的Pellegrini鼓式包衣机中喷雾。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的7％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为16.43mg。
实施例7
45％的细菌制品、28.7％的磷酸三钙、19％的微晶纤维素、2％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和4.7％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在E.Hata旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.0g和尺寸为18.0mm×8.0mm×7.2mm。在Bohle鼓式包衣机中，随后将35份的羟丙基甲基纤维素和60份的羟丙基纤维素和5份的羟乙基纤维素以水溶液喷雾，批处理量为5kg。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素/羟乙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的5％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为11.74mg。
实施例8
9.8％的细菌制品、35.0％的菊粉、28.7％的磷酸三钙、18.9％的微晶纤维素、2.0％的棕榈硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸镁和5.0％的崩解剂的混合物与维生素和矿物质的混合物一起在E.Hata旋转式压片机中压制得到豆形的片剂，其具有的核重量为1.0g和尺寸为18.0mm×8.0mm×7.2mm。65份的羟丙基甲基纤维素和35份的羟丙基纤维素随后溶解在水中，掺入占多聚体干物质重量5％的硬脂酸镁，并且将此混合物在Pellegrini鼓式包衣机中喷雾，批处理量为333kg。以羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素混合物的喷雾量占核重量的5％(重量)，对应于每cm2的片剂表面为11.74mg。

Claims (11)

1.包含至少一种益生微生物的口服施用剂型，特征在于对所述口服施用剂型本身和/或益生微生物提供了包含至少两种纤维素醚的包衣。
2.根据权利要求1的口服施用剂型，特征在于其是片剂、糖衣丸、胶囊剂、颗粒物质或粉剂，优选的为片剂并且特别优选的为多层片剂。
3.根据权利要求1或2的口服施用剂型，其特征在于益生微生物是乳杆菌属(Lactobacilli)、双岐杆菌属(Bifidobacteria)和/或链球菌属(Streptococci)，优选干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、两岐乳杆菌(Lactobacillus bifidum)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、长双岐杆菌(Bifidobacteriumlongum)、两歧双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双岐杆菌(Bifidobacterium lactis)、短双岐杆菌(Bifidobacterium brevis)、动物双岐杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)和/或乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
4.根据权利要求1到3中一项或多项所述的口服施用剂型，特征在于其包含103到1012个，优选的为105到1011个，以及特别优选的为107到1010个益生微生物。
5.根据权利要求1到4中一项或多项所述的口服施用剂型，特征在于存在于包衣中的纤维素醚包含作为醚取代基的羟烷基基团，优选的为羟乙基基团、羟丙基基团和/或二羟基丙基基团，特别优选的为羟丙基基团。
6.根据权利要求5的口服施用剂型，其特征在于存在于包衣中的至少一种纤维素醚除了包含羟烷基基团之外还包含作为醚取代基的烷基基团，优选的为甲基和/或乙基基团、特别优选的为甲基基团。
7.根据权利要求6的口服施用剂型，其特征在于包衣包含仅含有作为醚取代基的羟烷基基团的纤维素醚和除了含有羟烷基基团之外还含有作为醚取代基的烷基基团的纤维素醚。
8.根据权利要求7的口服施用剂型，其特征在于存在的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
9.根据权利要求8的口服施用剂型，其特征在于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素以90∶10到10∶90的相互重量比例存在，优选的以70∶30到30∶70的重量比例存在，特别优选的以大约35∶65的重量比例存在。
10.根据权利要求1到8中一项或多项的口服施用剂型，特征在于其还包含营养相关添加剂，优选的是维生素、矿物质、痕量元素、粗糙食物、酶、植物提取物、蛋白质、碳水化合物和/或脂肪。
11.根据权利要求1到9中一项或多项的口服施用剂型的制备方法，其特征在于自水溶液和/或自有机溶液，优选的自水溶液应用包衣。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111110703A (zh) * 2020-01-13 2020-05-08 华中农业大学 动物双歧杆菌及其制备的复合菌制剂在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用
CN114917259A (zh) * 2022-02-15 2022-08-19 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种二维氢硅烯-微生物复合材料及其制备方法和应用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101257804A (zh) * 2005-05-18 2008-09-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于微生物的肠应用的组合物
US9084434B2 (en) 2006-09-27 2015-07-21 Little Calumet Holdings Llc Probiotic oral dosage forms
EP2839836B2 (en) * 2006-10-02 2024-06-26 International N&H Denmark ApS Probiotics for use in reducing symptoms of respiratory disease
WO2010114864A1 (en) * 2009-04-01 2010-10-07 Little Calumet Holdings, Llc Probiotic oral dosage forms
US8834853B2 (en) 2009-08-14 2014-09-16 DuPont Nutrition BioScience ApS Coated dehydrated microorganisms with enhanced stability and viability
CN103037877A (zh) 2010-03-12 2013-04-10 可尔必思株式会社 用于在大肠中增加双歧杆菌和抑制双歧杆菌减少的试剂
JP6267633B2 (ja) 2011-05-06 2018-01-24 オルガノバランス メディカル アーゲー 新規な乳酸菌及びそれを含有する組成物
CN103547670B (zh) 2011-05-16 2017-06-16 有机平衡医疗股份公司 新的乳酸菌和含有其的抗细菌性感冒的组合物
ITMI20120131A1 (it) * 2012-02-01 2013-08-02 Probiotical Spa Batteri probiotici microincapsulati multistrato, loro produzione ed uso
EP2830599B1 (en) 2012-03-29 2018-08-15 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
RU2491079C1 (ru) * 2012-07-13 2013-08-27 Федеральное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Комплексный пробиотический препарат и способ его получения
TWI481409B (zh) * 2013-01-10 2015-04-21 Conmed Pharmaceutical & Bio Medical Corp 一種使用益生菌製備用於清除尿毒素之組合物的用途
CN105120847B (zh) 2013-03-14 2018-12-28 塞拉拜姆有限责任公司 益生生物和/或治疗剂的靶向胃肠道递送
US10849940B2 (en) * 2013-06-10 2020-12-01 Brock M. Lundberg Prebiotics of highly refined cellulose
KR101470995B1 (ko) * 2013-08-30 2014-12-09 주식회사 바이오리쏘스 프로피온산 생산능을 갖는 미생물 및 그를 포함하는 조사료 조성물
BR112016031000B1 (pt) 2014-07-01 2022-01-25 Probi USA, Inc. Forma de dosagem em camadas e método para fazer a mesma
ES2575828B1 (es) * 2014-12-31 2017-07-07 Universidad De León Empleo de probióticos en el incremento de la fertilidad masculina
US10339273B2 (en) 2015-11-18 2019-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Systems and methods for pre-operative procedure determination and outcome predicting
CN111870617B (zh) * 2019-11-04 2022-06-10 深圳碳云智能数字生命健康管理有限公司 肠道益生菌补剂配方的确定方法、装置、存储介质及处理器

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58157726A (ja) * 1982-03-11 1983-09-19 Shin Etsu Chem Co Ltd 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物
JPH024016A (ja) * 1988-06-20 1990-01-09 Fujitsu Ltd 半導体集積回路
JPH0441434A (ja) * 1990-06-07 1992-02-12 Asahi Breweries Ltd 腸溶性コーティングを施した乳酸菌錠剤
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
IT1265092B1 (it) * 1993-05-31 1996-10-30 Giuliani Spa Preparato per uso come integratore alimentare, o dietetico,a rilascio mirato nel colon
US5482718A (en) * 1994-03-23 1996-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Colon-targeted delivery system
US6168806B1 (en) * 1999-03-05 2001-01-02 Fang-Yu Lee Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof
EP1072258A1 (de) * 1999-07-28 2001-01-31 Greither, Peter Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19937361A1 (de) * 1999-08-12 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Orale Darreichungsform
CN1156271C (zh) * 2000-04-29 2004-07-07 中国科学技术大学 一种固体药剂用高分子包衣粉及其制备方法
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20020160048A1 (en) * 2001-02-15 2002-10-31 Karoline Bechtold-Peters Medical formulation containing a muscarinic agonist
WO2002071874A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity
US7101565B2 (en) * 2002-02-05 2006-09-05 Corpak Medsystems, Inc. Probiotic/prebiotic composition and delivery method
US20040001817A1 (en) * 2002-05-14 2004-01-01 Giampapa Vincent C. Anti-aging nutritional supplement
US20050266069A1 (en) * 2002-09-06 2005-12-01 Simmons Donald L Stable probiotic microsphere compositions and their methods of preparation

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111110703A (zh) * 2020-01-13 2020-05-08 华中农业大学 动物双歧杆菌及其制备的复合菌制剂在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用
CN114917259A (zh) * 2022-02-15 2022-08-19 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种二维氢硅烯-微生物复合材料及其制备方法和应用
CN114917259B (zh) * 2022-02-15 2023-10-13 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种二维氢硅烯-微生物复合材料及其制备方法和应用

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