ES2299034T3 - Forma de administracion oral que contiene bacterias probioticas. - Google Patents
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Abstract
Forma de administración oral, que contiene al menos un género de microorganismos probióticos, caracterizada porque está dotada ella misma y/o están dotados los microorganismos probióticos con un recubrimiento, que contiene al menos dos éteres de la celulosa.
Description
Forma de administración oral que contiene
bacterias probióticas.
La invención se refiere a una forma de
administración oral, que contiene al menos un género de
microorganismos probióticos, estando dotadas la forma de
administración propiamente dicha y/o las bacterias probióticas con
un recubrimiento que contiene, al menos, dos éteres de la
celulosa.
Los microorganismos probióticos se emplean
actualmente ya en muchos casos en forma de artículos comestibles
seleccionados, de preparados complementarios para la alimentación o
de medicamentos, para aliviar o eliminar los síntomas provocados
por la flora intestinal perturbada o dañada. La elevada pérdida de
actividad de los microorganismos probióticos en un 97%
aproximadamente del valor inicial al final del intestino delgado
constituye un problema en el caso de la ingesta oral. Por lo tanto
es necesario preparar una cantidad sensiblemente mayor de los
microorganismos probióticos para conseguir una actividad
suficientemente elevada.
La publicación DE 1937361 A1 describe una forma
de administración oral con microorganismos probióticos, en la cual
se evitaría la pérdida de actividad de los microorganismos
probióticos, que se produce al paso a través del estómago y del
intestino, mediante el empleo de un recubrimiento resistente al jugo
gástrico constituido por goma laca. El inconveniente de esta forma
de administración reside en que la disolución del material de
recubrimiento depende de varias condiciones fisiológicas tal como
del valor intraluminal del pH en el tracto gastrointestinal, de las
condiciones de ingesta (preprandial, postprandial o con una comida),
de la composición de la comida, de la edad del usuario, de las
enfermedades, de las cantidades de líquidos y de la ingesta
simultánea de medicamentos, tales como por ejemplo antazida. De
igual modo tampoco está exento de problemas el empleo y la
elaboración de la goma laca, puesto que la goma laca es un producto
natural y, como consecuencia de las oscilaciones naturales de su
composición, relacionadas con ello, no está disponible siempre en la
calidad constante necesaria para un comportamiento reproducible a
la disolución. En el caso de una humedad acrecentada pueden
producirse formaciones de grumos en las tabletas revestidas con goma
laca, de tal manera que puede perjudicarse la integridad del
recubrimiento. Por este motivo no está asegurada posiblemente en su
totalidad la aceptación por parte del usuario ni la actividad de
los microorganismos probióticos. De igual modo la goma laca
únicamente puede ser elaborada con disolventes orgánicos, lo cual
conduce a mayores costes frente a la elaboración de las soluciones
acuosas así como puede tener negativamente como consecuencia el que
queden remanentes restos de los disolventes orgánicos en la forma
de administración, lo cual es indeseable desde el punto de vista
toxicológico. De igual modo, el empleo de la goma laca como material
para el recubrimiento exige mayores cantidades de un aditivo
plastificante, puesto que la goma laca no es adecuada como material
de recubrimiento sin la adición de plastificantes como consecuencia
de su elevada friabilidad y fragilidad. Sin embargo, la adición de
plastificantes es problemática puesto que éstos pueden alcanzar el
medio ambiente durante el almacenamiento de la forma de
administración acabada, a partir de la película de goma laca, con lo
cual se empeoran la propiedades del recubrimiento y se reduce la
aptitud al almacenamiento de la forma de administración. Además
sucede, que la goma laca se "envejece" durante el
almacenamiento, es decir que pueden reaccionar entre sí los grupos
funcionales contenidos en la goma laca y, por lo tanto, pueden
reticularse, lo cual conduce a una ralentización del tiempo de
disolución del recubrimiento constituido por la goma laca.
La tarea de la presente invención consistía en
proporcionar una forma de administración oral, que liberase de
manera reproducible los microorganismos probióticos en el intestino
de los seres humanos y/o de los animales con el fin de asegurar la
actividad de los microorganismos probióticos y, por lo tanto, su
efecto en el intestino, favorecedor para la salud. La forma de
administración oral debería ser, además, perfectamente almacenable
y debería poder ser fabricada de manera sencilla y económica.
La tarea pudo resolverse, de manera
sorprendente, mediante la preparación de una forma de administración
oral que contiene, al menos, un género de microorganismos
probióticos y que está dotada en sí misma o los microorganismos
probióticos contenidos en la misma están dotados con un
recubrimiento, que contiene, al menos, dos éteres de la celulosa.
Así pues, el objeto de la invención consiste en una forma de
administración oral que contiene, al menos, un género de
microorganismos probióticos, caracterizada porque está dotada ella
misma y/o los microorganismos prebióticos, contenidos en la misma,
están dotados con un recubrimiento, que contiene, al menos, dos
éteres de la celulosa.
El recubrimiento constituido por, al menos, dos
éteres de la celulosa puede aplicarse a partir de soluciones
acuosas de manera que pueden ser evitados básicamente los restos de
los disolventes orgánicos. De manera ventajosa, en el recubrimiento
puede desistirse de la adición de plastificantes de tal manera que
por este motivo no se perjudica la estabilidad al
almacenamiento.
De manera preferente la forma de administración
oral es una tableta, una gragea, una cápsula, un granulado, una
preparación en forma de pellets o un polvo, de manera especialmente
preferente es una tableta y, de forma muy especialmente preferente,
es una tableta con varias capas.
Como microorganismos probióticos son adecuados
todos aquellos microorganismos que estén presentes usualmente por
sí mismos en el cuerpo sano de los seres humanos o de los animales y
que tengan un efecto favorecedor de la salud sobre el cuerpo sano,
perturbado o enfermo de los seres humanos o de los animales.
De manera preferente se emplearán como
microorganismos probióticos los lactobacilos vivos, las
bífidobacterias y/o los estreptococos. Son especialmente
preferentes las especies de Lactobacillus casei, de
Lactobacillus acidophilus, de Lactobacillus reuteri,
de Lactobacillus bifidum, de Lactobacillus gasseri, de
Lactobacillus plantarum, de Lactobacillus johnsonii,
de Lactobacillus rhamnosus, de Lactobacillus
fermentum, de Lactobacillus paracasei, de
Lactobacillus crispatus, de Bifidobakterium longum, de
Bifidobakterium bifidum, de Bifidobakterium longum,
de Bifidobacterium lactis, de Bifidobacterium brevis,
de Bifidobacterium animalis, de Bifidobacterium
adolescentis, de Bifidobacterium infantis, de
Streptococcus thermophilus y/o de Lactococcus
lactis.
La cantidad de los microorganismos probióticos
en la forma de administración oral, de conformidad con la invención,
debe elegirse de tal manera que se garantice el efecto favorecedor
de la salud pretendido. De manera preferente la forma de
administración oral, de conformidad con la invención, contiene entre
10^{3} y 10^{12}, de manera especialmente preferente entre
10^{5} y 10^{11} y, de forma muy especialmente preferente, entre
10^{7} y 10^{10} microorganismos probióticos. Es ventajoso para
la estabilidad, en lo que se refiere al número y a la actividad de
los microorganismos vivos, que los materiales empleados,
especialmente el material que constituye el excipiente, en el cual
están incrustados los microorganismos probióticos, presente un
contenido en agua tan bajo como sea posible. De manera preferente
el contenido en agua es \leq 3,0% en peso, de manera
especialmente preferente \leq 0,1% en peso, referido al peso del
material que constituye el excipiente.
Los éteres de la celulosa, contenidos en el
recubrimiento de la forma de administración oral, de conformidad
con la invención, son productos capaces de hincharse o bien
formadores de gel en medios acuosos, llevándose a cabo el
hinchamiento o bien la formación de gel en función de los
substituyentes del éter, contenidos en el correspondiente éter de
la celulosa, con una intensidad variable y con una velocidad
variable. El recubrimiento de la forma de administración oral, de
conformidad con la invención, contiene, al menos, dos éteres de la
celulosa respectivamente con comportamientos diferentes al
hinchamiento o bien a la formación de gel que están coordinados
entre sí de tal manera que los cultivos probióticos, contenidos en
la forma de administración oral, de conformidad con la invención,
sean liberados en el intestino con un retardo en el tiempo tras la
ingesta de la forma de administración oral por parte del usuario
como consecuencia del hinchamiento y, finalmente, de la disolución
y/o del desprendimiento estructural del recubrimiento. El retardo en
el tiempo de la liberación es ampliamente independiente de las
condiciones correspondientes de pH y se dimensiona de tal manera,
que corresponda al período de tiempo que necesita la forma de
administración oral para pasar ampliamente sin modificaciones a
través del estómago tras la ingesta por parte del usuario y para
descomponerse en el intestino. Para la forma de administración
oral, de conformidad con la invención, son adecuados tiempos de
retardo, que aumenten al menos en 5 veces en el intestino delgado
hasta el ileum terminal la tasa de supervivencia de los
microorganismos probióticos con respecto a la forma de
administración no recubierta. La duración del retardo depende del
tipo de los éteres de la celulosa contenidos en el recubrimiento y
puede ajustarse al valor deseado mediante la variación de las
proporciones cuantitativas, en los cuales estén presentes estos
entre sí, así como mediante la variación del espesor de la capa del
recubrimiento. Las proporciones cuantitativas entre los éteres de
la celulosa necesarias, respectivamente, para el perfil deseado
correspondiente a la liberación, así como los espesores de capa
necesarios en cada caso, pueden determinarse y optimizarse en este
caso por medio de ensayos en modelos
in-vitro, por ejemplo según el modelo
denominado TNO (dynamic gastrointestinal model, como se ha descrito
en la publicación de Marteau, P et al. (1997) Survial of
Lactic Acid Bacteria in a Dynamic Model of the Stomach and Small
Inestine: Validation and the Effects of Bile, J Dairy Sci
80:1031-1037).
En general, un recubrimiento constituido por dos
éteres diferentes de la celulosa, los contiene en una proporción en
peso comprendida entre 0,1:99,9 y 99,9:0,1. Los espesores de la capa
del recubrimiento están comprendidos, en general, entre 0,5 y 20 mg
por cm^{2}, de manera preferente entre 5 y 15 mg por cm^{2}.
Según una forma de realización de la invención,
la forma de administración oral en el contiene en el recubrimiento
éteres de la celulosa, que contienen grupos hidroxialquilo,
preferentemente grupos hidroxietilo, hidroxipropilo y/o
dihidroxipropilo, de forma especialmente grupos hidroxipropilo como
substituyentes del éter. Por lo tanto los éteres de la celulosa con
grupos hidroxialquilo como substituyentes del éter, que pueden ser
empleados en la invención, son, por ejemplo, la
hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la
dihidroxipropilcelulosa.
Según una forma preferente de realización de la
invención, al menos uno de los éteres de la celulosa, contenidos en
el recubrimiento de la forma de administración oral, contiene como
substituyentes del éter, además de los grupos hidroxialquilo,
también grupos alquilo, preferentemente grupos metilo y/o grupos
etilo, de manera especialmente preferente grupos metilo. La
etilhidroxietilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la
hidroxipropiletilcelulosa y la hidroxietilmetilcelulosa son
ejemplos de los éteres de la celulosa, que contienen como
substituyentes del éter también grupos alquilo además de los grupos
hidroxialquilo, que pueden ser empleados en la invención.
Según una forma especialmente preferente de
realización de la invención, el recubrimiento de la forma de
administración oral, de conformidad con la invención, contiene un
éter de la celulosa que contiene grupos hidroxialquilo
exclusivamente como substituyentes del éter, junto con un éter de la
celulosa que contiene, además de los grupos hidroxialquilo, también
grupos alquilo como substituyentes del éter.
De una manera muy especialmente preferente, la
forma de administración oral, de conformidad con la invención,
contiene en el recubrimiento la hidroxipropilmetilcelulosa y la
hidroxipropilcelulosa como éteres de la celulosa. La
hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa pueden estar
presentes en este caso en una proporción en peso entre sí
comprendida entre 90:10 y 10:90, de manera preferente se presentan
en una proporción en peso entre sí comprendida entre 30:70 y 70:30,
de forma especialmente preferente en una proporción en peso de
aproximadamente 35:65. De manera preferente se emplearán la
hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa en forma de
mezcla binaria.
De manera preferente, la proporción en peso de
los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento, está
comprendida, con relación al peso total de la forma de
administración oral, entre un 1 y un 20% en peso, de manera
especialmente preferente entre un 1,5 y un 10% en peso y, de forma
muy especialmente preferente, entre un 3 y un 5% en peso.
Además de los éteres de la celulosa citados, el
recubrimiento puede contener, por ejemplo, también éteres de
alquilcelulosa para aumentar su estabilidad física, tales como, por
ejemplo, la metilcelulosa o la etilcelulosa. En tanto en cuanto
estén contenidos éteres de alquilcelulosa, éstos estarán contenidos,
con relación a la masa seca del recubrimiento, de manera preferente
en una cantidad comprendida entre un 0,5 y un 10% en peso
inclusive.
Es esencial para la forma de administración
oral, de conformidad con la invención, que ésta esté completamente
rodeada por el recubrimiento.
Otra forma preferente de realización de la forma
de administración oral contiene microorganismos probióticos, que
están dotados, en sí mismos, con un recubrimiento resistente a los
jugos gástricos. Con esta finalidad se secan los microorganismos
probióticos según diversos métodos conocidos por el técnico en la
materia y, a continuación, se dotan con el recubrimiento.
De manera preferente, el recubrimiento no
contiene otros productos auxiliares. Puede ser conveniente emplear
un agente de separación cuando se realice la producción a escala
industrial. De manera preferente se emplearán entonces estearatos,
por ejemplo el estearato de magnesio, el monoestearato de glicerol,
el dipalmitoestearato de glicerilo o el talco. Los estearatos
pueden estar contenidos, con relación a la masa seca del
recubrimiento, en una proporción en peso comprendida entre un 1 y
un 10% en peso, siendo preferente un 5% en peso aproximadamente. El
talco puede estar contenido, con relación a la masa seca del
recubrimiento, en una proporción en peso de hasta un 100% en peso
inclusive, siendo preferente una proporción en peso comprendida
entre un 30 y un 50% en peso.
El recubrimiento puede aplicarse a partir de una
solución acuosa, orgánica o hidroalcohólica. De manera preferente
se aplicará el recubrimiento a partir de una solución acuosa. Así
pues, el objeto de la invención consiste también en un
procedimiento para la fabricación de la forma de administración
oral, de conformidad con la invención, caracterizado porque se
aplica el recubrimiento a partir de una solución acuosa y/o de una
solución orgánica, preferentemente a partir de una solución acuosa.
En el caso en que se aplique el recubrimiento por medio de una
solución orgánica, esto se llevará a cabo, de manera preferente, a
partir de una solución alcohólica, de manera especialmente
preferente a partir de una solución hidroalcohólica, es decir a
partir de una mezcla formada por agua y alcohol. De manera
preferente se empleará el etanol como alcohol.
El recubrimiento puede aplicarse según los
procedimientos usuales conocidos por el técnico en la materia,
tales como, por ejemplo, el grajeado, la pulverización superficial
de soluciones, de dispersiones o de suspensiones, mediante el
procedimiento en fusión o mediante el procedimiento de aplicación
superficial en estado de polvo. De manera preferente, se lleva a
cabo la aplicación del recubrimiento por medio de un dispositivo
para el revestimiento con tambor o según un procedimiento de lecho
fluidificado, por ejemplo según el procedimiento Wurster.
El recubrimiento tiene un aspecto claro hasta
opaco. Pueden añadirse pigmentos proporcionadores de color,
barnices o colorantes para la coloración.
De conformidad con una forma preferente de
realización, la forma de administración oral, de conformidad con la
invención, contiene además de los microorganismos probióticos, otros
aditivos relevantes para la alimentación. De manera preferente ésta
contiene vitaminas, productos minerales, elementos en trazas,
substancias de lastre, enzimas, extractos vegetales, proteínas,
hidratos de carbono y/o grasas. Cuando la forma de administración
oral contenga aditivos relevantes para la alimentación, cuya
digestión comience ya en el estómago, tales como por ejemplo las
proteínas, será necesario que al menos estos aditivos relevantes
para la alimentación no queden completamente encerrados por el
recubrimiento.
En este caso puede ser necesario, en función de
los aditivos relevantes para la alimentación, empleados, que éstos
sean incorporados entre sí y/o que éstos y los microorganismos
probióticos sean incorporados en la forma de administración oral,
de conformidad con la invención, de tal manera que no entren en
contacto mutuo. Esto se consigue, de manera preferente, mediante la
incorporación de los aditivos relevantes para la alimentación y/o
de los microorganismos en capas diferentes en una tableta con varias
capas.
Las vitaminas preferentes son la vitamina A
(\beta-carotina), la vitamina C, la vitamina E,
las vitaminas del complejo B y/o la vitamina K. Las vitaminas
especialmente preferentes son la vitamina A, la vitamina C y/o la
vitamina E. La cantidad de las vitaminas depende por regla general
de la dosis mínima recomendada para la vitamina correspondiente,
pudiéndose sobrepasar éstas sin embargo también en promedio entre un
50 y un 300%. Los intervalos preferentes para la vitamina C se
encuentran comprendidos entre 50 y 300 mg, para la vitamina E entre
10 y 50 mg, para la vitamina A \leq 1,5 mg y para las vitaminas
del complejo B entre 10 \mug y 20 mg.
Los productos minerales preferentes son las
sales inorgánicas u orgánicas del sodio, del potasio, del calcio,
del magnesio, del cinc y/o del hierro, adecuadas para el consumo,
que se presentan, de manera preferente, en forma de carbonatos, de
bicarbonatos, de fosfatos, de bifosfatos, de sulfatos, de
bisulfatos, de cloruros, de fluoruros, de citratos y/o de lactatos.
La proporción en productos minerales, con relación al peso total de
la forma de administración oral, está preferentemente comprendida
entre un 20 y un 40% en peso. De manera preferente, la forma de
administración oral, de conformidad con la invención, contiene
silicio, cromo, manganeso, yodo, molibdeno y/o selenio a título de
elementos en trazas.
La forma de administración oral, de conformidad
con la invención, contiene, de manera preferente, engrudo de soja,
engrudo de maíz, engrudo de trigo y/o salvado de cebada, de forma
especialmente preferente engrudo de soja a título de substancias de
lastre. La proporción de las substancias de lastre, con relación al
peso total de la forma de administración ora, está preferentemente
comprendida entre un 2 y un 50% en peso.
Los enzimas o bien los coenzimas preferentes son
las lipasas y/o las proteasas o bien el coenzima Q, las
superóxidodismutasas y/o las glutationaperoxidasas, que favorecen
la función del estómago y/o la función del intestino y/o el
metabolismo. Éstos pueden emplearse en cantidades en sí conocidas y
en una forma en sí conocida.
De igual modo, la forma de administración oral
puede contener otras substancias probióticas, de manera preferente
oligo-fructosas y/o otros oligoazúcares.
Como extractos vegetales preferentes son los
extractos secos y, en este caso, de manera especial aquellos que
contengan bioflavonoides, polifenoles, fitoestrógenos y/o saponinas,
tales como por ejemplo los que proceden de las equinaceas.
De manera preferente, la forma de administración
oral, de conformidad con la invención, contiene a título de
proteínas, la proteína de soja y/o la proteína del suero de la leche
y/o a título de grasas aquellas grasas que contengan ácidos grasos
poliinsaturados.
De igual modo, la forma de administración oral,
de conformidad con la invención, puede contener, según la forma de
realización, productos auxiliares y aditivos usuales. La elección de
los productos auxiliares y/o aditivos depende también de las
ordenanzas legales, establecidas para los artículos comestibles, del
país en el cual deba emplearse la forma de administración oral, de
conformidad con la invención. A título de productos auxiliares y/o
aditivos entran en consideración, por ejemplo, para las tabletas,
para las tabletas con varias capas y/o para las grageas, de
conformidad con la invención, los almidones (por ejemplo el almidón
de maíz), el talco, la celulosa microcristalina, la lactosa, el
dióxido de silicio altamente dispersado, la polivinilpirrolidona
y/o el polvo de celulosa. A título de otros componentes pueden
emplearse, los agentes aglutinantes y/o los agentes de separación
constituidos por los hidratos de carbono, tales como, por ejemplo,
la manita, la sorbita, la xilita, la glucosa, la sucrosa, la
fructosa, la maltosa, la dextrosa, la maltodextrina y/o el caolín
y/o los derivados de la celulosa, tales como, por ejemplo, la
metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y/o la
hidroxipropilmetilcelulosa y/o el carbonato de calcio, el estearato
de calcio, el estearato de magnesio y/o el estearato de glicerina.
De igual modo, la forma de administración oral, de conformidad con
la invención, puede contener también colorantes, productos para
mejorar el sabor y/o productos aromatizantes, así como productos
lubrificantes, antioxidantes y/o estabilizantes. El contenido de
estos productos de base depende por un lado del contenido buscado en
microorganismos probióticos, de las vitaminas, de los enzimas, de
las substancias de lastre, etc. y, por otro lado, de criterios que
determinen las propiedades mecanicofísicas de la forma de
administración oral, tales como por ejemplo la dureza, la aptitud al
prensado, el tamaño, el color y/o la forma.
La fabricación de la forma de administración
oral, de conformidad con la invención, puede llevarse a cabo según
los diversos métodos conocidos por el técnico en la materia. Estos
métodos son conocidos, por ejemplo, por las publicaciones de H.
Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie",
Stuttgart 1978 o por la publicación de K.H. Bauer, K.H. Frömming,
C. Führer, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1986.
Los ejemplos explican la invención, sin que
constituyan una limitación de la misma.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma E. Hasta una mezcla constituida por un 45% de
preparación bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de
celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo,
un 0,6% de estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante
junto con una mezcla formada por vitaminas y por productos
minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del
núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2
mm. A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla
constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65
partes de hidroxipropilcelulosa a partir de una solución acuosa en
un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma O'Hara
con un tamaño de carga de 15 kg. La cantidad de mezcla pulverizada
superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa
fue del 5% con relación al peso del núcleo, lo que corresponde a
11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.
En un ensayo in-vitro con
el modelo TNO se comparan los núcleos de las tabletas, no
recubiertos, con las tabletas recubiertas procedentes del ejemplo
1. La tasa de supervivencia de los microorganismos probióticos, tras
el paso a través del modelo del estómago y del intestino delgado
representa el reencuentro del 100% del valor inicial.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma Fette una mezcla constituida por un 65% de preparación
bacteriana, un 20% de fosfato tricálcico, un 6% de celulosa
microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de
estearato de magnesio y un 6,4% de agente desintegrante junto con
una mezcla formada por vitaminas y por productos minerales para dar
una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,35 g y
con unas dimensiones de 21,0 mm x 10,0 mm x 8 mm. A continuación se
pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 50 partes de
hidroxipropilmetilcelulosa y por 50 partes de hidroxipropilcelulosa
a partir de una solución acuosa en un dispositivo para el
revestimiento con tambor de la firma O'Hara con un tamaño de la
carga de 15 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada
superficialmente constituida por
hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 7% en peso
con relación al peso del núcleo, lo que corresponde a 17,42 mg por
cm^{2} de la superficie de la tableta.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación
bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa
microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de
estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con
una mezcla constituida por vitaminas y por productos minerales para
dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y
con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se
pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 35 partes de
hidroxipropilmetilcelulosa y 65 partes de hidroxipropilcelulosa a
partir de una solución acuosa en un dispositivo para el
revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un tamaño de la
carga de 250 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada
superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa
fue del 5% en peso con relación al peso del núcleo, lo que
corresponde a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.
Se comparan en un ensayo
in-vitro en el modelo TNO los núcleos de las
tabletas no recubiertas con las tabletas recubiertas procedentes
del ejemplo 3. La tasa de supervivencia de los microorganismos
probióticos, tras el paso a través del modelo del estómago y del
intestino delgado representa el reencuentro del 100% del valor
inicial.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma Fette una mezcla constituida por un 65% de preparación
bacteriana, un 20% de fosfato tricálcico, un 6% de celulosa
microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de
estearato de magnesio y un 6,4% de agente desintegrante junto con
una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos
minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del
núcleo de 1,35 g y con unas dimensiones de 21,0 mm x 10,0 mm x 8 mm.
A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla constituida
por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65 partes de
hidroxipropilcelulosa a partir de una solución acuosa en un
dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma O'Hara con
un tamaño de la carga de 15 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada
superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa
fue del 7% en peso con relación al peso del núcleo, lo que
corresponde a 17,42 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación
bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa
microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de
estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con
una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos
minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del
núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm.
A continuación se formó una solución acuosa de una mezcla
constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65
partes de hidroxipropilcelulosa y a continuación se incorporó
estearato de magnesio con un 5% en peso referido a la substancia
seca polímera y se pulverizó superficialmente en un dispositivo
para el revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un
tamaño de la carga de 250 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada
superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa
fue del 5% en peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde
a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación
bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa
microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de
estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con
una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos
minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del
núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm.
A continuación se solubilizó una mezcla constituida por 35 partes
de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65 partes de
hidroxipropilcelulosa en una mezcla de etanol-agua
(70 partes : 30 partes) y a continuación se incorporó estearato de
magnesio con un 5% en peso referido a la substancia seca polímera y
se pulverizó superficialmente en un dispositivo para el
revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un tamaño de la
carga de 333 kg. La cantidad de mezcla pulverizada superficialmente
de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 7% en
peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde a 16,43 mg por
cm^{2} de superficie de la tableta.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación
bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa
microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de
estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con
una mezcla formada por vitaminas y por productos minerales para dar
una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con
unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se
pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 35 partes de
hidroxipropilmetilcelulosa y por 60 partes de hidroxipropilcelulosa
y por 5 partes de hidroxietilcelulosa a partir de una solución
acuosa en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la
firma Bohle con un tamaño de la carga de 5 kg. La cantidad de la
mezcla pulverizada superficialmente de
hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa/hidroxietilcelulosa
fue del 5% en peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde
a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.
Se prensó en una prensa circular entabletadora
de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 9,8% de
preparación bacteriana, un 35,0% de inulina, un 28,7% de fosfato
tricálcico, un 18,9% de celulosa microcristalina, un 2,0% de
palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un
5,0% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por
vitaminas y una mezcla formada por productos minerales para dar una
tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con
unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se
formó una solución acuosa de una mezcla constituida por 65 partes de
hidroxipropilmetilcelulosa y por 35 partes de hidroxipropilcelulosa
y a continuación se incorporó estearato de magnesio con un 5% en
peso referido a la substancia seca polímera y se pulverizó
superficialmente en un dispositivo para el revestimiento con tambor
de la firma Pellegrini con un tamaño de la carga de 333 kg. La
cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente de
hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 5% en peso
referido al peso del núcleo, lo que corresponde a 11,74 mg por
cm^{2} de superficie de la tableta.
Claims (11)
1. Forma de administración oral, que contiene al
menos un género de microorganismos probióticos, caracterizada
porque está dotada ella misma y/o están dotados los microorganismos
probióticos con un recubrimiento, que contiene al menos dos éteres
de la celulosa.
2. Forma de administración oral según la
reivindicación 1, caracterizada porque es una tableta, una
gragea, una cápsula, un granulado o un polvo, de manera preferente
es una tableta o, de forma especialmente preferente, es una tableta
con varias capas.
3. Forma de administración oral según la
reivindicación 1 o 2, caracterizada porque los
microorganismos probióticos son lactobacilos, bífidobacterias o
estreptococos, de manera preferente el Lactobacillus casei,
el Lactobacillus acidophilus, el Lactobacillus
reuteri, el Lactobacillus bifidum, el Lactobacillus
gasseri, el Lactobacillus plantarum, el Lactobacillus
johnsonii, el Lactobacillus rhamnosus, el
Lactobacillus fermentum, el Lactobacillus paracasei,
el Lactobacillus crispatus, el Bifidobakterium longum,
el Bifidobakterium bifidum, el Bifidobakterium
longum, el Bifidobacterium lactis, el Bifidobacterium
brevis, el Bifidobacterium animalis, el
Bifidobacterium adolescentis, el Bifidobacterium
infantis, el Streptococcus thermophilus y/o el
Lactococcus lactis.
4. Forma de administración oral según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque
contiene entre 10^{3} y 10^{12}, de manera preferente entre
10^{5} y 10^{11} y, de forma especialmente preferente, entre
10^{7} y 10^{10} microorganismos probióticos.
5. Forma de administración oral según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque
los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento,
contienen grupos hidroxialquilo como substituyentes de los éteres,
preferentemente contienen grupos hidroxietilo, grupos hidroxipropilo
y/o grupos dihidroxipropilo, de manera especialmente preferente
contienen grupos hidroxipropilo.
6. Forma de administración oral según la
reivindicación 5, caracterizada porque al menos uno de los
éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento, contiene
como substituyentes de los éteres, además de los grupos
hidroxialquilo, también grupos alquilo, de manera preferente
contiene grupos metilo y/o grupos etilo, de forma especialmente
preferente contiene grupos metilo.
7. Forma de administración oral según la
reivindicación 6, caracterizada porque el recubrimiento
contiene un éter de la celulosa, que contiene como substituyentes
del éter de manera exclusiva grupos hidroxialquilo, junto con un
éter de la celulosa, que contiene como substituyentes del éter,
además de los grupos hidroxialquilo, también grupos alquilo.
8. Forma de administración oral según la
reivindicación 7, caracterizada porque están contenidos como
éteres de la celulosa la hidroxipropilmetilcelulosa y la
hidroxipropilcelulosa.
9. Forma de administración oral según la
reivindicación 8, caracterizada porque la
hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa están
presentes en una proporción en peso mutua comprendida entre 90:10 y
10:90, de manera preferente en una proporción en peso comprendida
entre 70:30 y 30:70, de manera especialmente preferente en una
proporción en peso de aproximadamente 35:65.
10. Forma de administración oral según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque
contiene otros aditivos relevantes para la alimentación, de manera
preferente vitaminas, productos minerales, elementos en trazas,
substancias de lastre, enzimas, extractos vegetales, proteínas,
hidratos de carbono y/o grasas.
11. Procedimiento para la fabricación de una
forma de administración oral según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el
recubrimiento se aplica a partir de una solución acuosa y/o de una
solución orgánica, de manera preferente a partir de una solución
acuosa.
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