DE2338234C2

DE2338234C2 - Verfahren zur Herstellung einer Tablettenmasse mit einem Gehalt an Paracetamol

Info

Publication number: DE2338234C2
Application number: DE19732338234
Authority: DE
Inventors: Roderic Stafford Andrews; Christopher George Barlow; John Lewis Newcastle-upon-Tyne Livingstone
Original assignee: STERWIN AG ZUG CH
Current assignee: STERWIN AG ZUG CH
Priority date: 1973-01-24
Filing date: 1973-07-27
Publication date: 1984-11-08
Also published as: FR2247206B1; FR2247206A1; DE2338234A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Masse mit einem Gehalt an Paracetamol (N-Acetyl-p-aminophenol), die sich zum direkten Verpressen in Tabletten eignet. Paracetamol 1st ein bekanntes Mehrzweckanalgetlkum, das normalerweise In Tabletten mit einem Gehalt an 500 mg Wirkstoff im Handel ist. Das Schüttvolumen dieses Wirkstoffes allein kommt dem Grenzwert, der für die Größe von Tabletten normalerweise akzeptabel 1st, nahe, weshalb es wünschenswert erscheint, die Zugabe von anderen Stoffen zu Tablettierungszwecken möglichst gering zu halten.

In der pharmazeutischen Industrie ist es allgemein bekannt, daß sehr wenige kristalline oder pulverförmlge Stoffe in der ursprünglichen kristallinen oder Pulverform auf automatischen Tablettierungsvorrichtungen zu geeigneten Tabletten verpreßt werden können. In der Praxis geht man daher so vor, daß man das Material zunächst granuliert.

Das Granulieren von Paracetamol vor der Tablettierung erfolgte bisher stets dadurch, daß man das trockene Pulver, gegebenenfalls unter Zusatz eines Bindemittels, soweit befeuchtete, daß es in eine krümmellge Masse überführt wurde. Die Masse wurde dann durch ein Sieb gegeben, um das Material In kleine komprimierte Körnchen zu überführen. Dieser Granulationsprozeß ist aber Insofern nicht erwünscht, als er eine zusätzliche Stufe bedeutet und die Gestehungskosten für das Endprodukt erhöht. Außerdem 1st das Verfahren schwierig zu steuern und verursacht leicht Schwankungen In der Qualität des Produktes. Dazu kommt noch, daß Paracetamol häufig von der einen Firma hergestellt und dann an die andere zum Tablettleren abgegeben wird, wobei es dann offensichtlich zweckmäßig wäre, wenn die Herstellerfirma im Stande war, der Tablettierungsfirma gleich eine Masse zu liefern, die durch direktes Verpressen tablettiert werden kann.

Der GB-PS 12 87 431 1st zu entnehmen, daß man die Nachteile der Granulierung im feuchten Zustand mit Hilfe eines Verfahrens vermelden kann, bei dem Paracetamol in eine Form gebracht wird, in der es sich zu unmittelbarem Verpressen In Tabletten eignet, wobei man eine Aufschlämmung von diskreten Teilchen von Paracetamol und 2 bis 596 eines Bindemittels erzeugt, die man dann durch Versprühen trocknet. Dieses Verfahren 1st dem üblichen Feuchtgranulieren überlegen, doch auch hier sind die Bereitung und das Versprühen der Aufschlämmung kostspielige zusätzliche Stufen bei der Herstellung von Paracetamoltabletten.
Es 1st Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Masse mit einem Gehalt an Paracetamol zu entwickeln, die sicii zum direkten Verpressen in Tabletten eignet, und das keine zusätzliche Stufe außer den normalerweise zur Herstellung von kristallinem Paracetamol angewendeten umfaßt, oder zumindest keine solche zusätzliche Stufe umfassen muß.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man eine heiße wäßrige Lösung von Paracetamol und 1 bis 15 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols, eines Homo- und/oder Copolymers aus Vinylacetat und/odet Vinylpyrrolidin herstellt, und diese unter leichtem Rühren abkühlen läßt und den Feststoff daraus gewinnt. Das erhaltene Produkt 1st zum direkten Verpressen zu Tabletten geeignet und umfaßt Kristalle, die ein Gemisch aus Paracetamol und einem Homopolymer bzw. Copolymer aus Vinylacetat und/oder Vinylpyrrolidon enthält, wobei das Polymer gleichmäßig In den einzelnen Kristallen verteilt Ist.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens für Paracetamoltabletten 1st aus der folgenden Verglelchsaufstellung zu ersehen, wobei In jedem Fall von einer wäßrigen Paracetamollösung (der Form, In der Paracetamol zunächst anfällt) ausgegangen wird.

Feuchtgranulation Sprühtrocknen Kristallisation

(übliche Methode) (GB-PS 1287431) (erflndungsgemSßes Verfahren)

Kristallisieren Kristallisieren Kristallisieren mit Polymer

Trocknen Trocknen Trocknen

Zerkleinern Zerkleinern Vermischen

Vermischen mit Bindemittel aufschlämmen Verpressen

Mit Binder befeuchten Sprühtrocknen

Granulat befeuchten Vermischen

Trocknen Verpressen

Zerkleinern

Mit Gleitmittel vermischen

Verpressen

Paracetamol fallt üblicherweise als heiße wäßrige Lösung an. Das Polymer wird vorzugsweise in Form einer is Lösung zu der Paracetamollösung zugegeben. Die Polymerlösung 1st üblicherweise wäßrig, obgleich auch Wasser-Alkohol-Lösungen verwendet werden können, und wird der Paracetamollösung heiß oder kalt zugegeben. Die Paracetamollösung wird vorzugsweise bei höherer Temperatur, mindestens bei 95 und insbesondere bei etwa 98- C verwendet, da die Löslichkeit des Paracetamols weltgehend von der Temperatur abhängt. Wird die Polymerlösung kalt zugegeben, so erhitzt man das resultierende Gemisch vorzugsweise wieder auf mindestens 95, z. B. auf etwa 98° C.

Es hat sich gezeigt, daß die Polymerlösung nicht überhitzt werden darf, da sonst die Kompressionseigenschaften und das Aussehen des Produktes geschädigt werden können. Wahrscheinlich tritt beim Überhitzen eine Vernetzung oder sogar eine Zersetzung des Polymers auf. Gleichgewichtsdialyse-Versuche zeigen außerdem, daß In der Lösung eine weltgehende Komplexbildung zwischen dem Polymer und dem Paracetamol stattfindet, was durch Überhitzen gestört werden kann.

Um ein Überhitzen zu vermelden, vermischt man zweckmäßigerweise das gelöste Polymer mit einer heißen Lösung von Paracetamol, was wesentlich besser 1st als wenn man zum Mischen eine kalte Paracetamollösung verwendet und das Gemisch dann erwärmt. Falls jedoch das fertige Gemisch erhitzt werden muß, sollte dies möglichst rasch geschehen, was Im Laboratorium leicht durchzuführen, im technischen Maßstab jedoch nur schwer möglich 1st.

Die durch Vermischen des Polymers mit der Paracetamollösung gebildete Lösung sollte nicht länger als unbedingt nötig bei höherer Temperatur gehalten, sondern so rasch wie möglich gekühlt werden.

Die Geschwindigkeit, mit der das Abkühlen erfolgt, scheint nicht kritisch zu sein. Bei Durchführen des Verfahrens im technischen Maßstab 1st es zweifellos besser, wenn man das Kühlen mit Hilfe eines Kühlmittels beschleunigt, jedoch zeigte sich bei Laboratoriumsversuchen, daß man. durchaus annehmbare Produkte erhält, wenn man die Lösung einfach abkühlen läßt. Abkühlzelten von 30 min bis 12 h sind auch Im technischen Maßstab ohne weiteres möglich.

Während des Abkühlens muß unbedingt gerührt werden, um sicherzustellen, daß sich In großer Zahl kleine Kristalle mit den notwendigen physikalischen Eigenschaften bilden. Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß heftiges oder rasches Rühren leicht dazu führt, daß das Aussehen und die Komprimierbarkelt des Produktes beeinträchtigt werden. Als besonders ungeeignet erwiesen sich Propellerrührwerke. Der Grund für diese Erscheinung ist nicht ganz klar, jedoch kann sie auf Wirbelbildung beruhen. Jedenfalls darf aber beim Kühlen nur langsam gerührt werden, z. B. von Hand, oder mittels eines langsam laufenden Paddelrührers.

Werden diese Bedingungen eingehalten, so erhält man Paracetamol in Form von Kristallen, die im Durchschnitt wesentlich kleiner sind als diejenigen, die man ohne Polymerzugabe erhält. Gegenüber den sonst üblichen Paracetamolkrlstallen haben diese kleineren Kristalle den Vorteil, daß sie vor dem Verpressen nicht mehr „ zerkleinert werden müssen.

j; Der Feststoff kann von der überstehenden Mutterlauge auf übliche Welse abgetrennt werden, z. B. durch

Zentrifugleren oder Abfiltrieren, und wird dann getrocknet, vorzugsweise bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von so 0,4 bis 1,4, z. B. von 0,8 bis 1,0 Gew.-%. Man verwendet dazu übliche Methoden und Vorrichtungen, z. B. einen Trockenofen mit mehreren Böden oder ein Wirbelbett.

Der Polymerzusatz besteht in einem Homopolymer oder einem Copolymer von Vinylpyrrolidon und/oder Vinylacetat. Bevorzugt sind Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, bei denen das Gewichtsverhältnis von Vinylpyrrolidon zu Vinylacetat 75 : 25 bis 25 : 75, Insbesondere 70 : 30 bis 50: 50 und vorzugsweise 60 : 40 beträgt.

Die Paracetamollösung enthält im allgemeinen bis zu 15 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 6 Gew.-96 polymere Stoffe, berechnet auf das Gewicht an Paracetamol. Bereits mit einem Polymeranteil an 1% erhält man bessere Bindeeigenschaften, jedoch sind für besonders gute Resultate 3% oder mehr Polymer notwendig. Die obere Grenze des Polymergehaltes hängt mehr von wirtschaftlichen Faktoren ab als von einer Verbesserung der ω Tablettierungseigenschaften.

Allerdings assoziiert sich nicht das gesamte Polymer mit den Paracetamolkristallen. Im allgemeinen werden 60 bis 90% des Polymers auf diese Welse zurückgewonnen, so daß ein aus einer Lösung mit 2% Polymer (berechnet auf das Paracetamolgewicht) gewonnener Feststoff 2,0 bis 2,9% Polymer enthalten kann, gegebenenfalls aber auch mehr, wenn das Verfahren bei niedriger Paracetamol konzentration durchgeführt wird, da in diesem Fall natürlich weniger festes Paracetamol abgeschieden wird. Die erfindungsgemäßen Massen enthalten 1 bis 15 und vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew.-% Polymer, berechnet auf das Paracetamolgewicht.

Analysen mit Hilfe der Raman-Spektroskopie, der Elektronenmikroskopie und der Röntgenstrahlen-Kristallo-

graphle zeigten, daß in dem Produkt das Polymer nicht ausschließlich oder auch nur im wesentlichen auf der Oberfläche der Kristalle sitzt. Das Polymer ist offenbar durch und durch in dem Kristall verteilt, und obgleich die Art dieser Assoziation mit dem Paracetamol nicht bekannt ist, ist doch anzunehmen, daß ein Komplex vorhanden Ist, der wahrscheinlich durch Wasserstoffblndung gebildet 1st. Diese Annahme wird gestützt durch die Beobachtung, daß die Tablettierungseigenschaften des Paracetamols nicht verbessert werden, wenn man einfach das kristallisierte Paracetamol mit Polymer In trockenem Zustand vermischt. Es ist jedenfalls überraschend, daß die Kristallisation von Paracetamol in Anwesenheit des organischen Polymers gemäß dem Verfahren nach der Erfindung die physikalischen Eigenschaften des Paracetamols derart verändert, daß ein direktes Verpressen zu Tabletten ermöglicht wird. Anscheinend spielt das polymere Material eine Doppelrolle, indem es zunächst die Kristallisation des Paracetamols modifiziert und anschließend ein Binden der Krlstallagglomerate In der Tablettierungsstufe bewirkt.

In die erfindungsgemäß hergestellte Masse können bekannte Tablettierungszusätze, z. B. Schmiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel und oberflächenaktive Mittel eingearbeitet werden. Beispiele für solche bekannten Zusätze sind:

Schmiermittel
Magneslumstearat
Stearinsäure
Stearylalkohjl

flüssiges Paraffin

Polyäthylenglykole
P.T.E.F.

Gleitmittel
Talk

kolloidale Kieselsäure

Sprengmittel
Stärke

Alginsäure und ihre Salze

modifizierte Stärke
Cellulosederivate

Oberflächenaktive Mittel
Natrlumlaurylsulfat

Die Zusätze können mit der Feststoffmasse vermischt werden, nachdem diese von der Mutterlauge abgetrennt 1st.

Nach Zusatz der zur Tablettierung üblichen Hilfsmittel, z. B. der oben erwähnten, ist die Masse fertig zum Ausformen von Tabletten durch direktes Verpressen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung näher, wobei die Prozentsätze Gew.-% sind.

In den Beispielen wurden die folgenden Polymeren angewandt. Der jeweils angegebene K-Wert ist bestimmt nach der Formel von Flkentscher; er ist eine Funktion des mittleren Molekulargewichtes.

45	Tabelle	I	GAF	PVP/VA-Polymeren	K-Wert	Form
	Art der	verwendeten PVP- und	GAF	VP : VA-Verhältnls	30-50	> 95% fest
	Polymer-	■Code Vertrieb durch	GAF	60:40	28-40	> 95% fest
50	S630	GAF	GAF	60:40	30-40	50%lge Lösung In Isopropanol
	Luvlskol VA 64 BASF	GAF	70:30	30-50	50%lge Lösung in Äthanol
	1735	GAF	60:40	25-35	50%lge Lösung in Isopropanol
	E635	GAF	50: 50	15-21	> 95% fest
	1535		100:0	26-35	> 95% fest
55	K15	100:0	50-60	45%lge Lösung in Wasser
	K 30	100:0	80-100	> 95% fest
	K60	100:0
	K90

B e i s ρ 1 e I 1

60 g eines 60:40 Copolymers aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat wurden in 200 ml Wasser gelöst, worauf 3 500 ml einer praktisch bei 100° C gehaltenen wäßrigen Lösung von 2 kg Paracetamol zugegeben wurden. Das resultierende Lösungsgemisch wurde gerührt und dann abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und Im Ofen bei 60° C auf eine Restfeuchtigkeit von 0,696 getrocknet.

Dann wurde ftln Tflblettlerungsgemisch hergestellt aus 1 000 g der obigen Masse, 20 g Stärke, 20 g Solkafloc und 2,5 g Magnftslurnstearat. Das Gemisch wurde In eine Tablettierungsvorrichtung gegeben. Es wurden Tabletten erhalten, dl·¹ In beiug auf Härte, Zerbrechlichkeit, Zerfall und einheitliches Gewicht den »British Pharmaco-

poela Standards« entsprachen.

Praktisch die gleichen Resultate wurden erhalten bei Verwendung einer üblichen rotierenden Tablettenmaschlne oder einer schnellaufenden Rotationsmaschine.

Ein Versuch mit freiwilligen Versuchspersonen zeigte, daß die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten Blutspiegel ergaben, die denjenigen entsprachen, die man mit auf übliche Welse durch Feuchtgranulation hergestellten Paracetatnoltabletten erhält.

Beispiel 2

In Tabelle I ist eine Reihe von Versuchen aufgeführt, bei denen jeweils aus 87,5 ml Lösung 50 g Paracetamol ίο auskristallsiert worden war.

Die Polymerlösungen wurden hergestellt durch Einrühren einer gewogenen Menge an Polymer in das betreffende Volumen an Wasser oder Wasser/Äthanol in einem Becherglas, wenn nötig unter Erwärmen. Dann wurde reines Paracetamol zugegeben und das Gemisch unter fortwährendem Rühren erhitzt, bis sich das gesamte Paracetamol gelöst hatte. Die Lösung wurde rasch unter weiterem Rühren von Hand In einem großen Volumen Wasser gekühlt, bis sich Im wesentlichen die gesamten Feststoffe abgesetzt hatten. Dann wurde das Glas noch 1 h im Kühlschrank gehalten.

Das Produkt wurde über einen Büchner-Trichter abgetrennt, wobei eine kleine Menge Wasser (25 ml) zum Waschen benutzt wurde. Die Masse wurde auf einem Filterpapier bei 100⁰C 1 bis 2 Stunden getrocknet, bis sie trocken aussah, Klumpen wurden mit Hilfe eines Siebes von 1 mm Laschenweite abgetrennt und das Granulat in verschlossenen Glasgefäßen aufbewahrt.

Das resultierende Produkt wurde auf seine Tablettlerbarkelt geprüft auf einer von Hand betriebenen Elnkolben-Maschine, die mit einem abgeschrägten Halbzoll-Kolben versehen war. Die Vorrichtung wurde so eingestellt, daß sie die bestmöglichsten Tabletten produzierte, deren Dimensionen etwa denjenigen von handelsüblichen Paracetamoltabletten entsprachen. Die Tabletten wurden geprüft auf Bindungs- und Laminatlonselgenschäften. Die Resultate gehen aus Tabelle II hervor, in der auch die jeweiligen Paracetamolkrlstalle beschrieben sind.

Tabelle II

Polymer

Gew.-% Paracetamol

Polymerlösung (wäßrig oder wäßrlg-alkohollsch)

Bindung

Lamination Art der Kristalle

keine	K30	-	-	keine	-	große Kristalls
	K60	2	wäßrig	etwas	etwas	unlösliches Polymer
Polyvinyl	K90
acetat	1635	5	wäßrig	etwas	etwas	seidenglänzende Kr.
		2	wäßrig-alkoholisch	etwas	leicht	schwer zu filtrieren
	1635	2	wäßrig	gut	etwas	kleine Kristalle;
PVP	1635	3.5	wäßrig	etwas	etwas	schlechte Fließ
	1735	5	wäßrig	gut	leicht	eigenschaften
	1535	5	wäßrig	etwas	etwas	-
PVP		5	wäßrig	etwas	etwas	-
	5	wäßrig	etwas	etwas	-
	2	wäßrig-alkoholisch	gut	leicht	-
PVP/
VA	3	wäßrlg-alkohollsch	gut	sehr gering	-
	5	wäßrig-alkoholisch	gut	sehr gering	Feine Kristalle
	5	wäßrig-alkoholisch	gut	etwas	-
	3	wäßrig-alkoholisch	gut	leicht	—
		Beispiel 3

Das für dieses Vergleichsbeisplel verwendete Polymer war wiederum 60/40 VlnylpyrroIIdon/Vlnylacetat-Copolymer. Die Versuche wurden durchgeführt In 5-Liter-Rundkolben außer Versuch (b), für den ein Becher aus rostfreiem Stahl verwendet wurde. Bei sämtlichen Kristallisationen blieben die Grundbestandteile konstant:

Polymer Paracetamol Wasser Hydros

30 g
1000g
2 166 ml
300 mg

(a) Das Polymer wurde In 166 ml kaltem Wasser dlspergiert und dann mit weiteren 2 000 ml Wasser verdünnt. Vor Zugabe des Paracetamols und des Hydros wurde die Temperatur Innerhalb 28 min auf 98° C eebracht. Das Gemisch wurde welter auf 98° C gehalten, worauf die Wärmequelle entfernt wurde. Eile Kristalll-

sation wurde eingeleitet durch 45 min langes Abkühlen unter Rühren von Hand an der Luft, worauf das Gefäß in ein Eisbad gebracht und innerhalb 30 min unter Fortsetzung des Rührens von Hand auf 25° C heruntergekühlt wurde. Die kristalline Masse wurde abzentrlfuglert und im Ofen bei 60° C getrocknet.

(b) Das Beispiel entspricht (a), außer daß die Polymerlösung unter Verwendung einer Dampfschale sehr viel rascher auf 98° C erwärmt wurde. Das Polymer war wie oben In 166 ml Wasser gelöst und mit weiteren 2 000 ml Wasser verdünnt worden. Vor Zugabe des Paracetamols und des Hydros wurde die Lösung 1 bis 2 min in einer Dampfschale beim Sieden gehalten. Das Gemisch wurde von Hand bis zur völligen Lösung gerührt und die Lösung in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt. Dann wurde von Hand noch 10 min weitergerührt, bis die Kristallisation ziemlich weit fortgeschritten war, worauf der Becher In ein größeres Volumen von kaltem Wasser eingebracht wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde filtriert und der Feststoff Im Ofen bei 60° C getrocknet.

(c) Eine auf 98° C erhitzte Lösung von Paracetamol und Natrlumdlthlonlt als Antioxidans (Hydros) in 1 900 ml Wasser wurde zu einer kalten Lösung des Polymers zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 10 min auf 98° C erwärmt und die Kristallisation und das Abtrennen der Kristalle durchgeführt wie In (a).

(d) Der Versuch (c) wurde wiederholt, wobei jedoch das Rühren mechanisch mit Hilfe eines Propeller-Rührers erfolgte.

(e) Es wurde wieder wie bei (c) gearbeitet, wobei jedoch das Abkühlen wesentlich langsamer erfolgte.
(0 Es wurde wieder nach (c) gearbeitet, wobei jedoch das Polymer zu der heißen Paracetamollösung zugegeben wurde, wie dies normalerweise bei der Durchführung im technischen Maßstab der Fall wäre.
Die Resultate dieser sechs Versuche gehen aus Tabelle III hervor.

Tabelle III

	(a)	(b)	(O	(d)	(e)	(0
25 Abkühlgeschwindigkeit	(75 min)	(40 min)	(75 min)	(150 min)	(300 min)	(60 min)
(98° - 25°)
Rühren	v. Hand	v. Hand	v. Hand	Propeller	v. Hand	v. Hand
Festes Produkt
30 Feuchtigkeitsgehalt nach	0,5	0,4	0,7	1,3	0,5	0,7
Trocknen In Gew.-%
Polymergehalt (in Gew.-%)	2,5	2,2	2,5	2,1	2,6	2,8
Kompressionseigenschaften	sehr schlecht	gut	gut	sehr schlecht	genügend	genügend
Tabletten
³⁵ Physikal. Eigenschaften	genügend	gut	gut	schlecht	gut	genügend
Härte					gut	genügend
Gesamtbeurteilung					genügend	genügend

Ein Vergleich der Resultate der Versuche (a) und (b) zeigt, daß beim Versuch (a) die Polymerlösung offensichtlich so langsam abgekühlt wurde, daß die Kompressionseigenschaften des festen Produktes stark verschlechtert wurden.

Beispiel 4

Eine heiße Lösung (98° C) von 1 000 g Paracetamol und 300 mg Natriumdithionit wurde in einen 5-Liter-Rundkolben mit einer kalten wäßrigen Lösung verschiedener Polymerer (30 g in 166 ml Wasser) vermischt und innerhalb etwa 10 min wieder auf 98° C gebracht, worauf man es langsam abkühlen ließ. Die Kristallisation wurde zunächst bewirkt durch etwa 45 min langes Kühlen an der Luft unter Rühren von Hand, worauf dann das Gefäß 30 min Im Eisbad gehalten wurde, so daß die Temperatur auf 25° C fiel. Dabei wurde weiter von Hand gerührt. Die kristalline Masse wurde abzentrifuglert und im Ofen bei 60°C getrocknet. Die Resultate gehen aus Tabelle IV hervor.

Tabelle IV

Poiymer	Luviskol VA64	1535
Abgekühlgeschwindigkeit (98° -. 25 ⁰C)	80	90
Festes Produkt
Feuchtigkeitsgehalt nach Trocknen in Gew.-%	0,7	0,6
Polymergehalt (in Gew.-«)	2,4	2,9
Kompressionseigenschaften	genügend	genügend
Tabletten
Physikalische Eigenschaften	gut	genügend
Härte	gut	genügend
Gesamtbeurteilung	genügend	genügend

■i; Beispiel 5

Das Beispiel zeigt die Verwendung eines mechanischen Rührwerkes vom Paddel-Typ beim Arbeiten In größe- ;■■: rem Maßstab.

(Ι Der Versuch wurde durchgeführt In einem rostfreien 40-Llter-Stahlgefäß, das mit einem Ankerrührer und 5

w Schabern mit Zungen ausgerüstet war. Der Rührer wurde während des ganzen Arbeltsganges mit nur sehr gerin-

!■ ger Geschwindigkeit (Geschwindigkeit 2) betrieben. Das Gefäß war mit einem Mantel zum Einleiten von Dampf

ν bzw. beim Kühlen, von kaltem Wasser versehen.

■'· ι

S Grundbestandteile i<>

η Polymer 360 g

|| Paracetamol 12 kg

il Wasser 261

I Hydros 3,6 g

I 15

Zu einer auf 98° C erhitzten Lösung von Paracetamol und Hydros in 241 Wasser wurde eine kalte Polymerlösung (360 g In 2! Wasser) zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurde bis zur völligen Lösung fortgesetzt, worauf die Dampfzufuhr und damit das Erhitzen unterbrochen wurde. Die Kristallisation erfolgte durch Kühlen an der Luft unter Rühren (98° C - 25° C in 5 Stunden).

Tablettierungseigenschaften

Feststoff - Komprimierbarkelt - genügend

Tabletten - physikalisches Aussehen - genügend
Tabletten - Härte - gut

allgemeine Beurteilung genügend 25

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Masse zum unmittelbaren Tablettieren aus Paracetamol und einem Bindemittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine heiße wäßrige Losung von.Paracetamol und 1 bis IS Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols, eines Homopolymers aus Vinylacetat oder Vinylpyrrolidon oder eines Copolymers von beiden herstellt und diese unter vorsichtigem Rohren abkühlen läßt und anschließend den Feststoff gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine heiße wäßrige Lösung des Paracetamols herstellt, das Polymer in dieser heißen Lösung löst und die Lösung dann sofort unter vorsichtigern Rohren abkühlt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Polymer In einer Menge von 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols, verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polymer sin Copolymer von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat im Gewichtsverhältnis von 70 :30 bis 50: 50 verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die heiße Lösung von Paracetamol bei mindestens 95° C mit einer heißen Lösung des Polymers vermischt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die heiße wäßrige Lösung von Paracetamol bei mindestens 95° C mit einer wäßrigen Lösung des Polymers von Umgebungstemperatur vermischt und das Gemisch, bevor man es abkühlt, auf mindestens 95° C erhitzt.

7. Verfahren, nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das vorsichtige Rühren während des Abkflhlens mit einem bei geringer Geschwindigkeit betriebenen Paddel-Rührwerk bewirkt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Feststoffe durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt und sie bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 bis 1,4 Gew.-* trocknet.