DE2338234A1

DE2338234A1 - Tablettenmasse mit einem gehalt an paracetamol und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2338234A1
Application number: DE19732338234
Authority: DE
Inventors: Roderic Stafford Andrews; Christopher Geroge Barlow; John Lewis Livingstone
Original assignee: Sterwin AG
Current assignee: Sterwin AG
Priority date: 1973-01-24
Filing date: 1973-07-27
Publication date: 1974-07-25
Also published as: DE2338234C2; FR2247206A1; FR2247206B1

Description

"betreffend:

"Tablettenmasse mit einem Gehalt an Paracetamol und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die Erfindung bezieht sich auf Massen mit einem Gehalt an Paracetamol (H-Acetyl-p-aminophenol), die sich zum direkten Verpressen in Tabletten eignen. Paracetamol ist ein bekanntes Mehrzweckanalgetikum, das normalerweise in Tabletten mit einem Gehalt an 500 mg Wirkstoff im Handel ist. Das Schüttvolumen dieses Wirkstoffes allein kommt dem Grenzwert, der für die Größe von Tabletten normalerweise akzeptabel ist, nahe, weshalb es wünschenswert erscheint, die Zugabe von anderen Stoffen zu Tablettierungszwecken möglichst gering zu halten.

In der pharmazeutischen Industrie -ist es allgemein bekannt,

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daß sehr wenige kristalline oder pulverförmige Stoffe in der ursprünglichen kristallinen oder Pulverform auf automatischen Tablettierungsvorrichtungen zu geeigneten Tabletten verpreßt werden können. In der Praxis geht

man daher so vor, daß man das Material zunächst granuliert,

da es bekannt ist, daß die dadurch gebildete Granularstoruktur sich zum Vorpressen in Tabletten besser eignet.

Das Granulieren von Paracetamol vor der Tablettierung erfolgte bisher stets dadurch, da~> man das trockene Pulver, gegebenenfalls unter Zusatz eines Bindemittels, soweit befeuchtete, daß es in eine krümmelige Masse überführt wurde. Die Masse wurde dann durch ein Sieb gegeben, um das Material in kleine komprimierte Körnchen zu überführen. Dieser ^ranulationsprozeß ist aber insofern nicht erwünscht, als er einen zusätzliche Stufe bedeutet und die Gestehungskosten für das Endprodukt erhöht. Außerdem ist das Verfahren schwierig zu steuern und verursacht leicht Schwankungen in der Qualität des Produktes. Dazu kommt noch, daß Paracetamol häufig von der einen 3?irma hergestellt und dann an die andere zum Tablettieren abgegeben wird, wobei es dann offensichtlich zweckmäßig wäre, wenn die Herstellerfirma im Stande war, der Tablettierungsfirma gleich eine Masse zu liefern, die durch direktes Tsrpressen tablettiert werden kann.

Der GB-PS 1 287 4-51 ist zu entnehmen, da i man die iiachteile der Granulierung im feuchten Zustand mit Hilfe eines Verfahrens vermeiden kann, bei dem Paracetamol in eine Form gebracht wird, in der es sich zum unmittelbaren

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Verpressen in Tabletten eignet, wobei man eine Aufschlämmung von diskreten Teilchen von Paracetamol und 2 bis 5 £> eines Bindemittels erzeugt, die man dann durch Versprühen trocknet. Dieses Verfahren ist dem üblichen Eeuchtgranulieren überlegen, doch auch hier sind die Bereitung und das Versprühen der Aufschlämmung kostspielige zusätzliche Stufen bei der Herstellung von Paracetamol tabletten. Daß ein Bedarf an einem einfacheren Herstellungsverfahren für Paracetamoltabletten besteht, ist aus der folgenden Vergleichsaufstellung zu ersehen, wobei in jedem EaIl von einer wäßrigen Paracetamollösung (der Form, in der Paracetamol zunächst anfällt) ausgegangen wird.

Sprühtro cknen (GB-PS 1287451)

Kristallisieren

Trocknen
Zerkleinern mit Bindemittel aufschlämmen Sprühtrocknen

Vermischen
Verpressen

Kristallisation (erfindungsgemäßes Verfahren )

Kristallisieren mit Polymer

Trocknen

Vermischen

Verpressen

JPeuchtgranulation (übliche Methode)

Kristallisieren

Trocknen Zerkleinern Vermischen

Mit Binder befeuchten

Granulat befeuchten

Trocknen Zerkleinern

liit Gleitmittel vermischen

Verpressen

Die Erfindung .hat zweierlei Aspekte: Der erste ist ein Ver-

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fahren zur Herstellung einer Masse mit einem Gehalt an Paracetamol, die sich .zum direkten Verpressen in Tabletten eignet und umfaßt keine zusätzliche Stufe außer den normalerweise zur Herstellung von kristallinem Paracetamol angewendeten, oder zumindestens muß keine solche zusätzliche Stufe umfassen. Gemäß dem anderen Aspekt besteht die Erfindung in der Bereitstellung einer Masse mit einem Gehalt an Paracetamol, die sich zum unmittelbaren Verpressen in Tabletten eignet, ohne daß sie vorher dem üblichen Granulierungsverfahren unterworfen worden wäre.

Gemäß dem erwähnten ersten Aspekt besteht die Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung einer Masse mit einem Gehalt an Paracetamol, die sich zum unmittelbaren Vorpressen in Tabletten eignet; das Verfahren besteht darin, da- man eine heiße wäßrige Lösung von Paracetamol bereitet, die, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols, 1 bis 15 Gew.-/6 an einem Homopolymer und bzw. oder einem Copolymer von Vinylacetat oder bzw. und Vinylpyrrolidin gelöst enthält, worauf man die Lösung unter leichtem Rühren abkühlen lä.~:t und den Feststoff daraus gewinnt. Gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung ist das neuartige Produkt gekennzeichnet als Masse, die sich zum direkten Verpressen in Tabletten eignet und Kristalle umfaßt, welche ein Gemisch aus Paracetamol und einem Homopolymer und bzw. oder einem Copolymer von Vinylacetat oder bzw. und Vinylpyrrolidon enthält, wobei dieses Polymer in einer Menge von Λ bis Λ3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols vorhanden und gleichmäßig in

den einzelnen Kristallen verteilt ist.

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Paracetamol fällt üblicherweise als heiße wäßrige Lösung an. Das Polymer wird vorzugsweise in SOrm einer Lösung der Paracetamollösung zugegeben. Diese Polymerlösung ist üblicherweise wäßrig, obgleich auch Wasser-Alkohol-Lösungen verwendet werden können, und wird der Paracetamollösung heiß oder kalt zugegeben. Die Paracetamollösung wird vorzugsweise bei höherer Temperatur, mindestens bei 95 und insbesondere bei etwa 98°0 verwendet, da die Löslichkeit des Paracetamols weitgehend von der Temperatur abhängt. Wird die Polymerlösung kalt zugegeben, so 'erhitzt man das resultierende Gemisch vorzugsweise wieder auf mindestens 95, ζ ■.B. auf etwa 98⁰C.

Es hat sich gezeigt, daß die Polymerlösung nicht überhitzt werden darf, da sonst die Kompressionseigenschaften und das Aussehen des Produktes geschädigt werden können. Wahrscheinlich tritt beim Überhitzen eine Vernetzung oder sogar eine Zersetzung des Polymers auf. Gleichgewichtsdialyse-Versuche zeigen außerdem, daß in der Lösung eine weitgehende Komplexbildung zwisehen dem Polymer und dem Paracetamol stattfindet, was durch Überhitzen gestört werden kann.

Um ein Überhitzen zu vermeiden, vermischt man zweckmäßigerweise das gelöste Polymer mit einer heißen Lösung von Paracetamol, was wesentlich besser ist als wenn man zum Mischen eine kalte Paracetamollösung verwendet und das Gemisch dann erwärmt. !Falls jedoch das fertige Gemisch erhitzt v/erden muß, sollte dies möglichst rasch geschehen, was im Laboratorium leicht durchzuführen, im technischen Maßstab jedoch kaum möglich ist.

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Die durch Vermischen des Polymers mit der Paracetamollösung gebildete Lösung sollte nicht länger als unbedingt nötig bei höherer Temperatur gehalten, sondern so rasch wie möglich gekühlt werden. Wie bereits erwähnt, kann es nötig sein, das Lösungsgemisch wieder zu erhitzen, wenn es durch Zugabe einer kaltem Polymex¹-lösung abgekühlt ist, um sicherzustellen, daß das gesamte Paracetamol von vorneherein gelöst ist, jedoch dieses Wieder erhitz en soll möglichst vermieden v/erden.

Die Geschwindigkeit, mit der das Abkühlen erfolgt, scheint nicht kritisch zu sein. Bei Durchführung des Verfahrens im technischen Maßstab ist es zweifellos besser, wenn man das Kühlen mit Hilfe eines Kühlmittels beschleunigt, jedoch zeigte sich bei Laboratoriumsversuchen, daß man durchaus annehmbare Produkte erhält, wenn man die Lösung einfach abkühlen läßt. Abkühlzeiten von 30 min bis 12 h sind auch im technischen Maßstab ohne weiteres möglich.

Während des Abkühlens muß unbedingt gerührt werden, um sicherzustellen, daß sich in großer Zahl kleine Kristalle mit den richtigen physikalischen Eigenschaften bilden. Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß heftiges oder rasches Rühren leicht dazu führt, daß das Aussehen und die Komprimierbarkeit des Produktes beeinträchtigt wird. Als besonders ungeeignet erwiesen sich Propellerrührwerke. Der Grund für diese Erscheinung ist nicht ganz klar, jedoch kann sie auf Wirbelbildung beruhen. Jedenfalls muß aber beim Kühlen nur langsam gerührt v/erden, z.B. von Hand, oder mittels eines

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langsam laufenden Pa&delrührers.

Werden diese Bedingungen eingehalten, so erhält man Paracetamol in Form von Kristallen, die im Durchschnitt wesentlich kleiner sind als diejenigen, die man ohne Folymerzugabe erhält. Gegenüber den sonst üblichen Paracetamolkristallen haben diese kleineren Kristalle den Vorteil, daß sie vor dem Verpressen nicht mehr zerkleinert werden müssen. An und für sich scheint die Kristallgrö^e und -form nicht kritisch zu sein, jedoch kann eine besondere Größenverteilung der Kristalle sowie ihre Form und ihr Aussehen das Vorpressen erleichtern.

Der Feststoff kann von der überstehenden Mutterlauge auf übliche Weise abgetrennt werden, z.B. durch Zentrifugieren oder Abfiltrierenjund v;ird dann _Oetrocknet, vorzugsweise bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 bis 1,4, z.B. von 0,8 bis 1,0 Gew.-;^; man verwendet dazu übliche liethoden und Vorrichtungen, z.B. einen Trockenofen mit Etagen oder ein Wirbelbett.

Der Polymerzusatz besteht in einem Homopolymer oder einem Copolymer von Vinylpyrrolidon oder Vinylacetat. Bevorzugt sind Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, bei denen das Gewichtsverhältnis von Vinylpyrrolidon zu Vinylacetat 75:25 bis 25:75» insbesondere 7^:30 bis 50:50 und vorzugsweise 60;40 beträgt.

Die Paracetamollösung enthält im allgemeinen bis.zu 15 Gew.->, vorzugsweise 2 bis 6 Gew.-ft polymere Stoffe, berechnet auf das Gewicht an Paracetamol. Bereits mit einem Polymeranteil an 1 yö erhält man bessere Bindeeigen-

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schäften, jedoch sind für besonders gate Resultate 3 '/o oder mehr Polymer notwendig. Die obere Grenze des Polymergehaltes hängt mehr von wirtschaftlichen Faktoren ab als von einer Verbesserung der Tablettierungseigenschaften.

Allerdings assoziiert sich nicht das gesamte Polymer mit den Paracetamolkristallen. Im allgemeinen werden 60 bis 90 % des Polymers auf diese Weise zurückgewonnen, so daß ein aus einer Lösung mit 3 % Polymer (berechnet auf das Paracetamolgewicht) gewonnener Feststoff 2,0 bis 2,9 % Polymer enthalten kann, gegebenenfalls aber auch mehr, wenn das Verfahren bei niedriger Paracetamolkonzentration durchgeführt wird, da in diesem Fall natürlich weniger festes Paracetamol abgeschieden wird. Die erfindungs gemäßen Massen enthalten 1 bis 15 und vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew.-Jo Polymer,

berechnet aufjdas Paracetamolgewicht. i

Analysen mit Hilfe der Raman-Spektroskopie, der Elektronenmikroskopie und der Röntgenstrahlen-Kristallographie zeigten, daß in dem Produkt das Polymer nicht ausschließlich oder auch nur im wesentlichen auf der Oberfläche der Kristalle sitzt. Das Polymer ist offenbar durch und durch in dem Kristall verteilt und obgleich die Art dieser Assoziation mit dem Paracetamol nicht bekannt ist, ist doch anzunehmen, daß ein Komplex vorhanden ist, der wahrscheinlich durch Wasserstoffbindung gebildet ist. Diese Annahme wird gestützt durch die Beobachtung, daß die Tablettierungseigenschaften des Paracetamols nicht verbessert werden, wenn man einfach

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das kristallisierte Paracetamol mit Polymer in trockenem Zustand vermischt. Es ist jedenfalls überraschend, daß die Kristallisation von Paracetamol in Anwesenheit des organischen Polymers gemäß dem Verfahren nach der Erfindung die physikalischen Eigenschaften des Paracetamöls derart verändert, daß ein direktes Vorpressen zu Tabletten ermöglicht wird. Anscheinend spielt das polymere Material eine Doppelrolle, indem es zunächst die Kristallisation des Paracetamols modifiziert und anschließend ein Binden der Kristallagglomerate in der Tublettierungsstufe bewirkt.

In die erfindungsgemäßen Masse können bekannte Tablettierungszusätze, z.B. Schmiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel und oberflächenaktive Mittel eingearbeitet werden. Beispiele für solche bekannten Zusätze sind:

Schmiermittel

Magnesiumstearat

Stearinsäure ,

Stearylalkohol flüssiges Paraffin Polyäthylenglykole P.T.E.i¹.

Gleitmittel

Talk

kolloidale Kieselsäure

Sprengmittel

Stärke

Alginsäure und ihre Salze modifizierte Stärke

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gewisse Cellulosederivate einschl. dem Handelsprodukt "Solkafloc" (geschützte Handelsbezeichnung)

Oberflächenaktive Mittel
ITa triumlauryl sulfat

Die Zusätze können mit der Peststoffinasse vermischt v/erden, nachdem diese von der Mutterlauge abgetrennt ist.

ITach Zusatz der zur Tablettierung üblichen Hilfsmittel^, z.B. der oben erv/ähnten, ist die Masse fertig zum Aueformen von Tabletten durch direktes Verpressen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher, wobei die Prozentsätze Gew.-;» sind.

Beispiel 1

60 g eines Copolymers 60:40 von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (GAI¹ S 630) wurden in 200 nl Wasser gelöst, worauf 3500 ml einer praktisch bei 100⁰C gehaltenen wäßrigen Lösung von 2 kg Paracetamol zugegeben wurden. Das resultierende Lösungsgeinisch wurde gerührt und dann abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und im Ofen bei 6O⁰C auf eine Restfeuchtigkeit von 0,6 % getrocknet.

Dann wurde ein Tablettierungsgemisch hergestellt aus 1000 g der obigen Masse, 20 g Stärke, 20 g Solkafloc und 2,5 g Magnesiumstearat. Das Gemisch wurde in eine

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Tablettieruiigsvorrichtung (Manesty 3? Single punch. · Reciprocating Tablet machine) aufgegeben. Es wurden Tabletten erhalten, die in bezug auf Härte, Zerbrechlichkeit, Zerfall und einheitliches Gewicht den "British Pharmacopoeia Standards" entsprachen.

Praktisch die gleichen Resultate wurden erhalten bei Verwendung einer üblichen rotierenden Tablettenmaschine (llanesty B3B) oder einer schnellaufenden !Rotationsmaschine (Iianesty Betapress).

Ein Versuch mit freiwilligen Versuchspersonen zeigte, daß die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten Blutspiegel ergaben, die denjenigen entsprachen, die man mit auf übliche Weise durch Feucht granulation
hergestellten Paracetamoltabletten erhält.

Beispiel 2

In Tabelle I ist eine Reihe von Versuchen aufgeführt, bei denen jeweils aus 87,5 al Lösung 50 g Paracetamol auskristallisiert worden war.

Die Polymerlösungen wurden hergestellt durch Einrühren

einer gewogenen Menge an Polymerjin das betreffende Volumen

an Wasser oder Wasser/Äthanol in einem Becherglas,

wenn nöti^ unter Erwärmen. Dann wurde reines Paracetamol

zugegeben und das Gemisch unter fortwährendem Rühren erhitzt, bis sich das gesamte Paracetamol gelöst

hatte. Die Lösung wurde rasch unter weiterem Rühren von Hand in einem großen Volumen Wasser gekühlt, bis sich im wesent-

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lichen die gesamten Feststoffe abgesetzt hatten. Dann wurde das G-las noch. 1 h im Euh.lsch.rank gehalten.

Das Produkt wurde über einen Buchner-Trichter abgetrennt_s wobei eine kleine Menge Wasser (25 ml) zum Waschen benutzt wurde. Die Masse wurde auf einem Silberpapier bei 100⁰C 1 bis 2 Stunden getrocknet, bis sie trocken aussah Klumpen wurden mit Hilfe eines Siebes von 1 mm haschenweite abgetrennt und das Granulat in verschlossenen Glasgefäßen aufbewahrt.

Das resultierende Produkt wurde auf Tablettierungsfähigkeit geprüft auf einer von Hand betriebenen Einkolben-Maschine, die mit einem abgeschrägten Halbzoll-Kolben versehen war. Die Vorrichtung wurde so eingestellt, dall sie die bestmöglichsten Tabletten produzierte, deren Dimensionen etwa denjenigen von handelsüblichen Paracetamoltabletten entsprachen. Die Tabletten wurden geprüft auf Bindungs- und Laminat ions eigenschaften. Die Resultate gehen aus Tabelle I hervor·, in der auch die jeweiligen Paracetamolkristalle beschrieben sind.

TABELLE I:

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TABELLE

Polymer

Gew»-% Polymerlösung Paracetamol (wäßrig oder wäßrig alkoholisch)

Bindung Lamination

Art der Kristalle

keine	-	-	wäßrig	keine	etwas	große Kristalle	.A
Polyvinyl	2	wäßrig	etwas	etwas	unlösliches Polymer	VJJ I
acetat ΟΡ	5	wäßrig-alko holisch	etwas	leicht	seidenglänzende Kr.,
Ο to CO	2	wäßrig	etvias	etwas	schwer zu filtrieren
5 P^-VP (Kollidon	2	wäßrig	gut	etwas	kleine Kristalle;
~» Bayer) O	3,5	wäßrig	etwas	leicht	schlechte Pließ-
OO O	5	gut	eigenschaften

	K30	5	wäßrig	etwas	etwas
(GAP)	K60	5 .	wäßrig	etwas	etwas
	K90	5	wäßrig	etwas	etwas

PVP/VA 1535

(GAP) J635 1635

1535

5 5 5 3

wäßrig-alkoholisch gut

It Il

η η

It	leicht
H	sehr gering
ti	sehr gering
lt	etwas
ti	leicht

Feine Kristalle

K) CO CO OO

Beispiel 3_

Das für dieses Vergleichsbeispiel verwendete Polymer war wiederum 60/40 Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Gopolyiner (geschützte Handelsbezeichnung GAF S 630, Hersteller GAF-Corporation). Die Versuche wurden durchgeführt in 5 Liter-Eundkolben außer Versuch (b), für den ein Becher aus rostfreiem Stahl verwendet wurde. Bei sämtlichen Kristallisationen blieben die Grundbestandteile konstant:

Polymer (GAF	S 630)	30	ο
Paracetamol -		1000	S
Wasser		2166	ml
Hydros		300	mg

(a) Das Polymer wurde in 166 ml kaltem Wasser dispergiert und dann mit weiteren 2000 ml Wasser verdünnt. Vor Zugabe des Paracetamols und des Hydros wurde die Temperatur inaerhalb 28 min auf 98°C gebracht. Dae Gemisch wurde weiter auf 98⁰C gehalten, worauf die Wärmequelle entfernt wurde. Die Kristallisation wurde eingeleitet durch 45 nln langes Abkühlen unter Rühren von Hand an der Luft, worauf das Gefäß in ein Eisbad gebracht ä-& und inner— halb 30 min unter Fortsetzung des Rührens von Hand auf 25°C heruntergekühlt wurde. Diejkristalline Masse wurde abzentrifugiert und im Ofen bei 60⁰C getrocknet.

(b) Das Beispiel entspricht (a), außer daß die Polymerlösung unter Verwendung einer Dampfschale sehr viel rascher auf 98 0 erwärmt wurde. Das Polymer war wie oben in 166 ml

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Wasser gelöst und mit weiteren 2000 ml Wasser verdünnt worden. Vor Zugabe des .Paracetamols und des Hydros wurde die Lösung 1 bis 2 min in einer Dampfschale beim Sieden gehalten. Das Gemisch wurde von Hand bis zur völligen Lösung gerührt und' die Lösung in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt. Dann wurde von Hand noch 10 min weitergerührt, bis die Kristallisation ziemlich weit fortgeschritten war, worauf der Becher in ein größeres Volumen von kaltem Wasser eingebracht wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde filtriert und der Peststoff im Ofen bei 60°C getrocknet.

c) Eine auf 98°G erhitzte Lösung von Paracetamol und Hydros in 1900 ml Wasser wurde zu einer kalten Lösung des Polymers zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 10 min

auf 9O⁰C erwärmt und die Kristallisation und das Abtrennen der Kristalle durchgeführt wie in a).

d) Der Versuch c) wurde wiederholt, "wobei jedoch das
Rühren mechanisch mit Hilfe eines Propeller-Rührörs

erfolgte.

e) Es wurde wieder wie bei c) gearbeitet, wobei
jedoch das Abkühlen wesentlich langsamer erfolgte.

f) Es wurde wieder nach c) gearbeitet, wobei jedoch
das Polymer zu der heißen Paracetamollösung zugegeben wurde, wie dies normalerweise bei der Durchführung im technisehen Maßstab der Fall wäre.

Die Resultate dieser sechs Versuche gehen aus Tabelle II her-

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vor. Die Bezeichnung der Ta"blettenei genschaften als "genügend" zeigt an, daß die "betreffenden Tabletten vom technischen Gesichtspunkt her als brauchbar zu betrachten sind. "Gut" ist "besser als "genügend".

"Hydros" ist ein Antioxidans (Natriumdithionit), das zugesetzt wurde, um jede Neigung des Paracetamols zur Oxidation zu unterdrücken, da sonst das Produkt rosa gefärbt wird.

TABELLE II:

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TABELLE

Ca)

Cc)

Ce)

Cf)

At>Jcünlgeschwindigkeit

(98°-> 25°)

Hühren

festes Produkt

feuchtigkeitsgehalt
nach Trocknen
in Gew.-% .

Polymergehalt
(in Gew.-%)

Kompreseionseigenschafttn

(75 min) (40 min) (75 min) (150 min) (300 min) (60 min) v.Hand v.Hand v.Hand Propeller v.Hand v.Hand

0,5

2,5

sehr schlecht

0,7

2,5

gut

1,3

2,1

sehr
schlecht

0,5

0,7

2,6 .2,8 genügend genügenc.

Tablettan '

Physikal.Eigen-

schäften

Härte

Geeamtfbeurteilung

genügend gut

gut

schlecü

gut

genügend

genügend ^

Ein Vergleich der Resultate der Versuche (a) und ("b) zeigt, daß "beim Versuch (a) die Polymer lösung Offensicht' lieh so langsamebgekühlt wurde, daß die Kompressionseigenschaften des festen' Produktes stark verschlechtert wurden.

Beispiel 4

Eine heiße Lösung (98⁰C) von 1000 g Paracetamol und 300 mg Hydros wurde in einen 5 Liter-Rundkolben mit einer kalten wäßrigen Lösung verschiedener Polymerer (30 g in 166 ml Wasser) vermischt und innerhalb etwa 10 min wieder auf 98°C gebracht, worauf man es langsam abkühlen ließ. Die Kristallisation wurde zunächst bewirkt durch etwa 45 min langes Kühlen an der Luft unter Rühren von Hand, worauf dann das Gefäß 30 min im Eisbad gehalten wurde, so daß die Temperatur auf 25⁰C fiel. Dabei wurde weiter von Hand gerührt. Die kristalline Hasse wurde abzentrifugiert und imOfen bei 60⁰C getrocknet. Die Resultate gehen aus Tabelle III hervor. '

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TABELLE III	1535
Polymer Luviskol VA64	90
Abkühl&e- schwindigkeit (98° ->- 25⁰G) 80
Festes Produkt	0,6
Feuchtigkeit s- gehalt nach Trocknen in Gew.-% 0,7	2,9
Polymergehalt (in Gew.-%) 2,4-	genügend
Kompressions- genügend eigenschaften
Tabletten	genügend
Physikalische Eigenschaften gut	genügend
Härte gut	genügend
Gesamtbeurteilung genügend
Beispiel 5

Das Beispiel zeigt die Verwendung eines mechanischen Rührwerkes vom Paddel-Typ beim Arbeiten in größerem Maßstab.

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Der- Versuch wurde durchgeführt in einem rostfreiem 40 Liter-Stahlgefäß (Giusti), das mit einem Ankerrührer und Schabern mit Zungen ausgerüstet war.-Der Rührer wurde während des ganzen Arbeitsganges mit nur sehr geringer Geschwindigkeit (Geschwindigkeit 2) betrieben. Das Gefäß war mit einem Mantel zum Einleiten von Dampf bzw.j beim Kühlen, von kaltem Wasser versehen.

Grundbestandteile

Polymer (GAP S 650) 36Og

Paracetamol 12 kg

Wasser 26 1

Hydros 3,6 g.

Zu einer auf 98⁰C erhitzten Lösung von Paracetamol und Hydros in 24 1 Wasser wurde eine kalte Polymerlösung (360 g in 2 1 Wasser) zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurde bis zur völligen Lösung fortgesetzt, worauf die Dampfzufuhr und damit das Erhitzen unterbrochen wurde. Die Kristallisation erfolgte durch Kühlen an der Luft unter Rühren (98°0->-25^ο0 in 5 Stunden).

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Tablettierungseigenschaften

Feststoff Tabletten

Tabletten

- Kompr ttn i er bar ke it

- genügend genügend

physikalisches Aus- sehen

Härte - gut

allgemeine Beurteilung genügend

In der folgenden Tabelle IV sind Einzelheiten zu den in den Beispielen unter ihren geschützten Handelsbezeichnungen angeführten Polymeren wiedergegeben. Der jeweils angegebene K-Wert ist bestimmt nach der Formel von Fikentscher; er ist eine Funktion des mittleren Molekulargewichtes.

. Tabelle 17

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TABELLE Art der verwendeten P?P- und PVP/VA-Polymeren

Polymer-Code Vertrieb durch VP:VA-Ver- K-Wert Form

hältrtis

S630	GAF	60:40	30-50	>95# fest
Luviskol YA 64	BASF	60:40	28-40	>95% fest
1735	GAF	70:30	30-40	50%ige Lösung in Isopropa- nol
E635	GAF	60:40	30-50	50%ige Lösung in Äthanol
1535	GAF	50:50	25-35	50%ige Lösung in Isopropa- nol
K15	GAF	100:0	15-21	>35% fest
K30	GAF	10OtO	26-35	>95% fest
K60	GAF	100:0	50-60	>45%ige Lösung ■ in Wasser

K90

GAF

100:0

80-100 >95 % fest

■ PATMEAEBPRÜCHE:

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Masse zum unmittelbaren Verpressen "zu Tabletten mit einem Gehalt an Paracetamol (N-Acetyl-p-aminophenol),

. dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff ein Gemisch aus Paracetamol und einem Homopolymer von Vinylacetat oder Vinylpyrrolidon oder einem Copolymer aus beiden enthält, das in

kristalliner Form vorliegt, wobei das Polymer gleichmäßig in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 1,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Paracetin jedem einzelnen Kristall verteilt ist.
2) Masse nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß das Polymer ein Copolymer von Vinylpyrrolxdon und Vinylacetat im Gewichtsverhältnis von 70:30 bis 50:50 ist.
3) Masse nach Anspruch 1 oder 2,gekennzeichnet durch einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 bis 1,4 Gewichtsprozent.

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4) Verfahren zur Herstellung der Masse nach Anspruch 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet , daß man eine heiße wäßrige Lösung von Paracetamol und 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols, eines Homopolymers von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon oder eines Copolymers von beiden bereitet und diese unter vorsichtigem Rühren abkühlen läßt, worauf man den Feststoff daraus gewinnt.
5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man zunächst eine heiße wäßrige Lösung des Paracetamols bereitet, das Polymer in dieser heißen Lösung löst und die Lösung dann sofort unter vorsichtigem Rühren abkühlt.
6) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5? dadurch g e k e η η zeichnet , daß man das Polymer in einer

Menge von 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Paracetamols, verwendet.
7) Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man als Polymer ein Copolymer von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat im Gewichtsverhältnis von 70'-30 bis 50:50 verwendet.
8) Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man die heiße Lösung von Paracetamol bei mindestens 95°0 mit einer heißen Lösung des Polymers vermischt.
9) Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7» dadurch.

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gekennzeichnet , daß man die heiße wäßrige Lösung von Paracetamol bei mindestens 95° rait einer wäßrigen Lösung des Polymers von Umgebungstemperatur vermischt und das Gemisch, bevor man es abkühlt, auf mindestens 95° C erhitzt.
10) Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9» dadurch gekennzeichnet , daß man das vorsichtige Eühren während des Abkühlens mit einem bei geringer Geschwindigkeit betriebenen Paddel-Eührwerk bewirkt.
11) Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man dieuFeststoffe durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt und sie bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 bis 1,4 Gew.-% trocknet.

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