CH687061A5 - Depottablette. - Google Patents

Description

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CH 687 061 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Depottablette vom Matrixtyp, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil in festgelegten Raten freisetzen kann.

Die Verträglichkeit zwischen einem Patienten und einer Arznei sollte verbessert werden, falls die Arznei beispielsweise einen Nebeneffekt hat. Eine Depottablette ist ein Medikament, bei dem die Abgaberate an einen bestimmten pharmazeutisch wirksamen Bestandteil an den Körper so kontrolliert werden kann, dass der medizinische Bestandteil kontinuierlich mit einer festgelegten niedrigen Konzentration freigesetzt wird, wobei der Blutpegel an diesem bestimmten medizinischen Bestandteil so kontrolliert werden kann, dass er nicht höher als ein festgelegter Pegel wird, so dass dessen Verträglichkeit für einen Patienten verbessert wird. Zusätzlich erlaubt die Depottablette eine Verringerung der Häufigkeit der Arzneiverabreichung. Aus diesem Grund muss die Depottablette ihre Wirksamkeit über einen langen Zeitraum beibehalten können.

Verschiedene Arten von Depottabletten sind bekannt, z.B. eine vom Matrixtyp, die durch Vermischen eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines wasserlöslichen Polymers und eines Wachses und anschliessendem Pressen des resultierenden Gemisches gebildet wird; eine vom Kapseltyp, die enteri-sche Körnchen, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthalten, und einen medizinischen Bestandteil enthält, die in eine Kapsel eingebracht worden sind; und eine vom Mehrfachtyp, die durch Verpressen eines pulvrigen Bestandteils erhalten wird, der einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.

Die Depottablette vom Matrixtyp wird auch als eine vom Diffusionsgeschwindigkeit-bestimmenden Typ bezeichnet. Der darin enthaltene pharmazeutisch wirksame Bestandteil wird aufgrund des Konzentrationsgradienten an dem Bestandteil selbst nach aussen (d.h. das Äussere der Tablette) abgegeben, der aufgrund des Eindringens von Wasser aufgebaut wird, das als die treibende Kraft für dieses Abgabephänomen wirkt. Die Diffusionsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils wird durch die geeignete Wahl eines Depotbasisbestandteils kontrolliert. Unter den Matrixtypen wird für Depottabletten vom Gelmatrixtyp Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als Depotbasisbestandteil verwendet, die eine wasserlösliche polymere Verbindung ist. Wenn eine solche Depottablette einem Patienten verabreicht wird, bildet HPMC oder ähnliches in dem Körper des Patienten eines Gelschicht auf deren Oberfläche, so dass die Abgabegeschwindigkeit an deren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil kontrolliert wird. Die meisten charakteristischen Eigenschaften der Depotpräparate werden hauptsächlich durch die Eigenschaften des bestimmten ausgewählten Depotbasisbestandteils bestimmt, und besonders wichtige Faktoren sind insbesondere das Molekulargewicht und die Hydratisierungsgeschwindigkeit (Lösungsgeschwindigkeit) der ausgewählten Depotbasis.

Im Fall, dass die Depottablette einen sehr wasserlöslichen medizinischen Bestandteil enthält oder die Depottablette einen grossen Gehalt an medizinischem Bestandteil enthält, ist es erforderlich, dass der Depotbasisbestandteil insbesondere die Lösung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils gut verzögert, d.h. dass er die Auflösungsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils in dem Körper kontrollieren kann.

Depottabletten vom Matrixtyp sind verglichen mit denjenigen vom Mehrfachtyp leicht herstellbar und billig. Die in der japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 58-110 531 beschriebene Depottablette enthält HPMC, deren 2% wässrige Lösung eine Viskosität von nicht mehr als 800 cP, gemessen bei 20°C, hat und die einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 9 bis 12 Massen% hat. Andererseits enthält die in der japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 4-15 208 beschriebene Depottablette als Depotbasisbestandteil wenigstens 25,8 Mas-sen% HPMC, deren 2% wässrige Lösung eine Viskosität von nicht mehr als 800 cP, gemessen bei 20°C, hat. In diesem Fall hat die verwendete HPMC einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 32 Massen% und einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 16 bis 24 Massen%.

Bei diesen herkömmlichen Depottabletten beginnen die Depotbasisbestandteile durch Hydratisierung oder Auflösung in Wasser zu schwellen und bilden dann Gelschichten, wenn sich deren pharmazeutisch wirksame Bestandteile aufzulösen beginnen. Wenn die Teilchengrösse des Depotbasisbestandteils gross ist, ist deren Hydratisierungsgeschwindigkeit gering und das Ausmass des Anschwellens, das während der Hydratisierung beobachtet wird, ist hoch. Dies verursacht Probleme solcher Art, dass sich die Tablette auflöst, bevor der Depotbasisbestandteil eine ausreichende Gelschicht ausbildet und im Ergebnis wird die Abgabegeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils nicht wirksam kontrolliert. Zudem ergibt ein Basisbestandteil mit solch grosser Teilchengrösse keine Tablette mit erwünschter Härte, die resultierende Tablette wird im Anfangsstadium der Abgabe zersetzt und dementsprechend hat die Tablette oft keine ausreichenden Depotcharakteristiken.

Die japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 62-149 632 beschreibt eine Depottablette, die ebenfalls HPMC als Matrixbasisbestandteil verwendet. In diesem Fall hat die 2% wässrige Lösung der verwendeten HPMC eine Viskosität von mindestens 800 cps, gemessen bei 20°C, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 7 bis 12 Massen% und einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 28 bis 30 Massen%. Zudem ist deren Teilchengrösse so eingestellt, dass nicht weniger als 95 Massen% der Teilchen ein 100 mesh Sieb passieren.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Depottablette zur Verfügung zu stellen, in der die

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Abgabegeschwindigkeit an deren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil wirksam und kontinuierlich kontrolliert werden kann. Die erfindungsgemässe Depottablette enthält als einen Depotbasisbestandteil Hydroxypropylmethylcelluloseteilchen, die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben, wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren können und deren Schüttdichte nicht mehr als 0,35 g/ml ist.

Die Viskosität einer 2% wässrigen Lösung der Hydroxypropylmethylcelluloseteilchen beträgt nicht weniger als 1000 cP, gemessen bei 20°C, und der Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose in der Tablette beträgt 5 bis 90 Massen%.

Die Erfinder dieser Erfindung haben festgestellt, dass, wenn eine Depottablette zur Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verwendet wird, die Abgabegeschwindigkeit an dem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil massgeblich durch die Teilchengrösse des Depotbasisbestandteils, d.h. HPMC, die Substitutionsgrade an Methoxygruppen und Hydroxypropoxygruppen und die Viskosität von deren wässriger Lösung sowie die sogenannte Schüttdichte beeinflusst wird. Die Schüttdichte ist das gewogene lose beladene Material pro Einheit.

Die erfindungsgemässe Depottablette, die anhand der vorstehenden Feststellungen entwickelt worden ist, enthält als einen Depotbasisbestandteil HPMC-Teilchen, die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben. Deren Teilchengrösse beträgt nicht weniger als 100 mesh. Genauer können nicht weniger als 95 Massen% der Teilchen ein 100 mesh Sieb passieren. Die Schüttdichte der HPMC-Teil-chen beträgt nicht mehr als 0,35 g/ml. Die Schüttdichte der HPMC-Teilchen wird bestimmt, indem das Gewicht der Teilchen gemessen wird, die erforderlich sind, um ein festgesetztes Volumen ohne Anwendung von Kraft auszufüllen, wobei ein Apparat zum synthetischen Bestimmen von Eigenschaften von pulvrigen Substanzen verwendet wird. Die hier eingesetzte HPMC hat einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen%.

Die Viskosität einer 2% wässrigen Lösung der HPMC ist vorzugsweise nicht niedriger als 1000 cP, gemessen bei 20°C. Mit Zunahme des Molekularegwichts nimmt die elastische Festigkeit des Gels zu, das durch Hydratisierung des HPMC-Bestandteils gebildet wird, und bewirkt entsprechend die Verringerung der Abgabegeschwindigkeit eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils. Der Gehalt der vorstehenden HPMC in der erfindungsgemässen Depottablette beträgt vorzugsweise 5 bis 90 Massen% und noch bevorzugter 10 bis 50 Massen%. Der Grund hierfür ist, dass die resultierende Tablette kein ausreichendes Depotvermögen aufweist, wenn er weniger als 5 Massen% ist, wohingegen die Abgabegeschwindigkeit an wirksamem Bestandteil in der Endstufe, in der der Restgehalt an wirksamem Bestandteil aufgrund dessen kontinuierlicher Abgabe verringert ist, abnimmt, wenn er 90 Massen% übersteigt.

Die hier verwendete HPMC kann hergestellt werden, indem eine Masse mit einem erwünschten Ver-ätherungsmittel in Gegenwart eines Alkali-Katalysators, wie Natriumhydroxid, umgesetzt wird. Die vorstehende HPMC, die erfindungsgemäss als Depotbasisbestandteil verwendet wird, ist z.B. HPMC 2906, HPMC 2208 und HPMC 2910, die in The Pharmacopoeia of Japan (Abschnitt 12) beschrieben sind. HPMC von diesem Typ sind kommerziell beispielsweise von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. unter den Handelsnamen Methollose 60SH-4000, Methollose 60SH-10 000, Methollose 90SH-4000, Methollose 90SH-15 000, Methollose 90SH30 000 und Methollose 90SH-100 000 erhältlich. Diese HPMC-Produkte haben Viskositäten (2% wässrige Lösung, 20°C) von 4000 cP, 10 000 cP, 4000 cP, 15 000 cP, 30 000 cP bzw. 100 000 cP.

Im allgemeinen enthält die Depottablette wenigstens einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (Arzneimittel) und andere für Arzneimittel erforderliche Additive. Beispiele für pharmazeutisch wirksame Bestandteile umfassen Theophyllin, Aspirin, Acetoaminophen, Ethenzamid, Ibuprofen, Naproxen, Propranolol, Methyldopa, Furosemid, Nifedipin, Pindolol, Captopril, Erythromycin, Procainamid, Chiningluco-nat, Chininsulfat, Isosorbiddinitrat, Vitaminpräparate wie Vitamin C, Bi, B2, Bö und Folsäure, Eisenpräparate wie Eisen(ll)sulfat und Kalziumchlorid. Diese wirksamen Bestandteile können auch wenn ein hydrophiler wirksamer Bestandteil oder ein effektiver Bestandteil in hoher Konzentration verwendet werden muss, effizient in den Basisbestandteil eingebracht werden. Die Menge an medizinischem Bestandteil, die der Tablette zugesetzt werden soll, variiert in Abhängigkeit der charakteristischen Eigenschaften jedes besonderen wirksamen Bestandteils, der ausgewählt wird, und beträgt 10 bis 95 Massen0/).

Additive für Arzneimittel, die der Tablette gegebenenfalls zusätzlich zu den vorstehenden pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen zugesetzt werden, umfassen beispielsweise Vehikel, presserleichternde Zusätze, Stabilisatoren und oberflächenaktive Mittel. Bestimmte Beispiele für Vehikel sind Maisstärke, Lactose, Sucrose und Mannose. Ein presserleichternder Zusatz kann beispielsweise Magnesiumstearat sein. Diese presserleichternden Zusätze können der Tablette in einer Menge von 0,5 bis 3,0 Massen% zugesetzt werden.

Im Fall einer Depottablette vom nassen Matrixtyp, die durch das Nassverfahren gebildet wird, werden ihr Bindemittel als andere Additive für Arzneimittel zugesetzt. In diesem Fall wirkt der vorstehende HPMC-Bestandteil, der der Depotbasisbestandteil ist, auch als Bindemittel, die Tablette kann jedoch ebensogut andere Arten von HPMC, Hydroxypropylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon enthalten. Im

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allgemeinen wird solch ein Bindemittel in einer Menge von 2 bis 5 Massen%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.

Die erfindungsgemässe Depottablette kann mit einem Trocken- oder Nassverfahren hergestellt werden. Bei dem Trockenverfahren wird die Depottablette durch einheitliches Vermischen eines pulvrigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines HPMC-Produkts als ein Depotbasisbestandteil und eines Vehikels unter trockenen Bedingungen erhalten, wobei zudem ein presserleichterndes Mittel zugesetzt wird und das resultierende Gemisch beispielsweise mit einer routierenden Pressmaschine verpresst wird. Als HPMC-Produkt wird die vorstehende HPMC verwendet, die eine ausreichend feine Teilchengrösse und eine niedrige Schüttdichte hat. Bei dem Nassverfahren kann andererseits die Depottablette durch Vermischen eines pulvrigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines HPMC-Produkts mit ausreichend feiner Teilchengrösse und eines Vehikels in Gegenwart von Wasser, eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches daraus in einem Hochgeschwindigkeitsrührapparat, Trocknen des resultierenden Gemisches und Durchleiten des getrockneten Produkts durch ein Sieb, um Körnchen zu erhalten, erhalten werden. Die resultierenden Körnchen werden mit anderen Zusätzen, wie einem presserleichternden Zusatz, vermischt und in einer routierenden Pressmaschine formgepresst.

Wenn eine Depottablette von diesem Typ einem Patienten verabreicht wird, schwillt der darin enthaltene HPMC-Bestandteil durch schnelle Hydratisierung in dem Körper des Patienten an und bildet so auf der Oberfläche der Tablette eine Gelschicht. Die Abgabegeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils wird durch verschiedene Faktoren, wie das Molekulargewicht der HPMC, die die Gelschicht bildet, und deren Hydratisierungsgeschwindigkeit, stark beeinflusst.

Wenn HPMC-Teilchen mit einer Grösse von nicht weniger als 100 mesh formgepresst werden, bewirken die Teilchen eine dichte Agglomeration und dies wiederum verhindert die vorzeitige Zersetzung der Tablette in dem Anfangsstadium der Abgabe und jede Abgabe des darin enthaltenen Arzneimittels im Überschuss. Andererseits bewirken HPMC-Teilchen mit grosser Teilchengrösse beim Formpressen Agglomeration, jedoch haben die resultierenden Agglomerate eine grobe Dichte. Die Schüttdichte beeinflusst das Formpressvermögen solcher Teilchen, die grob agglomerieren, stark. Wenn die Schüttdichte weniger als 0,35 g/ml ist, bewirken die HPMC-Teilchen, die eine Teilchengrösse von nicht weniger als 100 mesh haben, eine Zunahme der Härte nach dem Formpressen und eine Zunahme der Hydratisierungsgeschwindigkeit. Andererseits, wenn die Schüttdichte niedrig ist, nimmt die Oberfläche der HPMC-Teilchen zu und dies bewirkt eine Verbesserung des Formpressvermögens der Teilchen.

Die erfindungsgemässe Depottablette mit der vorstehenden Struktur erlaubt eine leichte Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eines medizinischen Bestandteils bis zu einem vorbestimmten niedrigen Niveau und ermöglicht die kontinuierliche Abgabe des medizinischen Bestandteils in vorbestimmter Konzentration über einen langen Zeitraum.

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese spezifischen Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Nachdem 200 mg Salicylamid und 50 mg HPMC einheitlich vermischt worden waren, wurde das resultierende Gemisch bei einem Druck von 100 kg/cm2 30 Sekunden in einer IR-Pressmaschine verpresst, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war HPMC 2910 (erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. unter dem Handelsnamen Methollose 60SH-4000), wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,25 g/ml hatte.

Beispiel 2

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die Schüttdichte der verwendeten HPMC auf 0,30 g/ml eingestellt war.

Veraleichsbeispiele 1 und 2

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die Schüttdichte der verwendeten HPMC auf 0,45 g/ml oder 0,55 g/ml eingestellt war.

Beispiel 3

Nach gleichförmigem Vermischen von 240 mg Theophyllin, 60 mg HPMC und 3 mg Magnesiumstea-rat in einem Zwillingstrommelmischer wurde das resultierende Gemisch auf die übliche Weise verpresst, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war wie in Beispiel 1 HPMC 2910, von der nicht weniger als 98 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,32 g/ml hatte.

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Veraleichsbeispiel 3

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass eine HPMC verwendet wurde, von der nicht weniger als 80 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,33 g/ml hatte.

Beispiel 4

Nach gleichförmigem Vermischen von 220 mg Ethenzamid, 80 mg HPMC und 3 mg Magnesiumstea-rat in einem Zwillingstrommelmischer wurde das resultierende Gemisch in der üblichen Weise verpresst, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war HPMC 2208 (erhältlich von Shin-Etsu Co., Ltd. unter dem Handelsnamen Methollose 90SH-100000), wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0, 23 g/ml hatte.

Qualitätsuntersuchung

Jede der Depottabletten, die in den Beispielen 1 bis 4 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 hergestellt worden war, wurde in einer Testlösung gemäss dem Rührverfahren, das in The Pharmacopoeia of Japan (Abschnitt 12) beschrieben ist, gelöst, die Abgabegeschwindigkeit wurde in Zeitintervallen bestimmt und die Lösungsgeschwindigkeit wurde dann anhand der so bestimmten Abgabegeschwindigkeit ausgewertet. Die hier verwendete Testlösung war 900 ml Wasser, das bei 37°C gehalten wurde. Die Anzahl der Umdrehungen der Rührschaufel wurde auf 100 U/min festgesetzt.

Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. In der Tabelle 1 ist die «verstrichene Zeit» in Stunden und die «Abgabegeschwindigkeit» in «Massen%» ausgedrückt.

Tabelle 1

Zeit Lösungsgeschwindigkeit

Beispiele Vergleichsbeispiele verstrichen

1

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4

1

2

3

0,5

13,2

17,4

6,2

2,5

21,5

26,2

49,6

1,0

17,1

21,9

11,3

4,1

26,6

32,4

56,7

2,0

23,2

27,9

19,7

7,6

32,6

39,7

65,8

4,0

34,3

44,7

32,6

14,1

44,5

55,1

80,3

6,0

44,0

49,6

48,7

19,8

55,1

64,1

91,1

8,0

54,9

59,0

60,9

25,1

63,0

71,5

98,8

12,0

71,9

75,0

80,0

35,6

78,0

88,2

-

Die in den Beispielen 1 und 2 und in Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, dass sich die Tablette in dem Anfangsstadium der Abgabe zu zersetzen beginnt, wobei der pharmazeutisch wirksame Bestandteil spontan mit hoher Geschwindigkeit abgegeben wurde, und die Tablette nicht die erwünschten andauernden Abgabecharakteristiken zeigte, wenn die Schüttdichte der verwendeten HPMC 0,35 g/ml überschritt. Die in Beispiel 3 und in Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die beobachtete Abgabegeschwindigkeit einer Abgabe nullter Ordnung entsprach, wenn HPMC-Teilchen verwendet wurden, von denen nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten. Andererseits wurde festgestellt, dass sich die Tablette im Anfangsstadium der Abgabe zu zersetzen beginnt und dass der wirksame Bestandteil spontan mit hoher Geschwindigkeit abgegeben wird, wenn HPMC-Teilchen verwendet wurden, von denen weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten.

Claims (3)

Patentansprüche

1. Depottablette, die als Depotbasisbestandteil Hydroxypropylmethylcelluloseteilchen enthält, deren Schüttdichte nicht mehr als 0,35 g/ml beträgt, wobei nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren können und die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen% und einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben.

2. Depottablette nach Anspruch 1, wobei die Viskosität einer 2%wässrigen Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose nicht weniger als 1000 cP, gemessen bei 20°C, beträgt.

3. Depottablette nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose in der Tablette 5 bis 90 Massen% beträgt.

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