DE4414544A1 - Depottablette - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Depottablette vom Matrixtyp, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil in festgelegten Raten freisetzen kann.

Die Verträglichkeit zwischen einem Patienten und einer Arznei sollte verbessert werden, falls die Arznei beispielsweise einen Nebeneffekt hat. Eine Depottablette ist ein Medikament, bei dem die Abgaberate an einen bestimmten pharmazeutisch wirksamen Bestandteil an den Körper so kontrolliert werden kann, daß der medizinische Bestandteil kontinuierlich mit einer festgelegten niedrigen Konzentration freigesetzt wird, wobei der Blutpegel an diesem bestimmten medizinischen Bestandteil so kontrolliert werden kann, daß er nicht höher als ein festgelegter Pegel wird, so daß dessen Verträglichkeit für einen Patienten verbessert wird. Zusätzlich erlaubt die Depottablette eine Verringerung der Häufigkeit der Arzneiverabreichung. Aus diesem Grund muß die Depottablette ihre Wirksamkeit über einen langen Zeitraum beibehalten können.

Verschiedene Arten von Depottabletten sind bekannt, z. B. eine vom Matrixtyp, die durch Vermischen eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines wasserlöslichen Polymers und eines Wachses und anschließendem Pressen des resultierenden Gemisches gebildet wird; eine vom Kapseltyp, die enterische Körnchen, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthalten, und einen medizinischen Bestandteil enthält, die in eine Kapsel eingebracht worden sind; und eine vom Mehrfachtyp, die durch Verpressen eines pulvrigen Bestandteils erhalten wird, der einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.

Die Depottablette vom Matrixtyp wird auch als eine vom Diffu­ sionsgeschwindigkeit-bestimmenden Typ bezeichnet. Der darin enthaltene pharmazeutisch wirksame Bestandteil wird aufgrund des Konzentrationsgradienten an dem Bestandteil selbst nach außen (d. h. das Äußere der Tablette) abgegeben, der aufgrund des Eindringens von Wasser aufgebaut wird, das als die trei­ bende Kraft für dieses Abgabephänomen wirkt. Die Diffusi­ onsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils wird durch die geeignete Wahl eines Depotbasisbestandteils kontrolliert. Unter den Matrixtypen wird für Depottabletten vom Gelmatrixtyp Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als De­ potbasisbestandteil verwendet, die eine wasserlösliche poly­ mere Verbindung ist. Wenn eine solche Depottablette einem Pa­ tienten verabreicht wird, bildet HPMC oder ähnliches in dem Körper des Patienten eines Gelschicht auf deren Oberfläche, so daß die Abgabegeschwindigkeit an deren pharmazeutisch wirksa­ men Bestandteil kontrolliert wird. Die meisten charakteristi­ schen Eigenschaften der Depotpräparate werden hauptsächlich durch die Eigenschaften des bestimmten ausgewählten Depotba­ sisbestandteils bestimmt, und besonders wichtige Faktoren sind insbesondere das Molekulargewicht und die Hydra­ tisierungsgeschwindigkeit (Lösungsgeschwindigkeit) der ausge­ wählten Depotbasis.

Im Fall, daß die Depottablette einen sehr wasserlöslichen me­ dizinischen Bestandteil enthält oder die Depottablette einen großen Gehalt an medizinischem Bestandteil enthält, ist es er­ forderlich, daß der Depotbasisbestandteil insbesondere die Lö­ sung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils gut verzögert, d. h. daß er die Auflösungsgeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils in dem Körper kontrollieren kann.

Depottabletten vom Matrixtyp sind verglichen mit denjenigen vom Mehrfachtyp leicht herstellbar und billig. Die in der ja­ panischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 58-110531 beschriebene Depottablette enthält HPMC, deren 2% wäß­ rige Lösung eine Viskosität von nicht mehr als 800 cP, gemes­ sen bei 20°C, hat, und die einen Substitutionsgrad an Hydroxy­ propoxygruppen von 9 bis 12 Massen% hat. Andererseits enthält die in der japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentli­ chungsnummer 4-15208 beschriebene Depottablette als Depotbasisbestandteil wenigstens 25,8 Massen% HPMC, deren 2% wäßrige Lösung eine Viskosität von nicht mehr als 800 cP, gemes­ sen bei 20°C, hat. In diesem Fall hat die verwendete HPMC einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 32 Massen% und einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 16 bis 24 Massen%.

Bei diesen herkömmlichen Depottabletten beginnen die Depotba­ sisbestandteile durch Hydratisierung oder Auflösung in Wasser zu schwellen und bilden dann Gelschichten, wenn sich deren pharmazeutisch wirksame Bestandteile aufzulösen beginnen. Wenn die Teilchengröße des Depotbasisbestandteils groß ist, ist de­ ren Hydratisierungsgeschwindigkeit gering und das Ausmaß des Anschwellens, das während der Hydratisierung beobachtet wird, ist hoch. Dies verursacht Probleme solcher Art, daß sich die Tablette auflöst, bevor der Depotbasisbestandteil eine ausrei­ chende Gelschicht ausbildet und im Ergebnis wird die Abgabe­ geschwindigkeit des wirksamen Bestandteils nicht wirksam kon­ trolliert. Zudem ergibt ein Basisbestandteil mit solch großer Teilchengröße keine Tablette mit erwünschter Härte, die resul­ tierende Tablette wird im Anfangsstadium der Abgabe zersetzt und dementsprechend hat die Tablette oft keine ausreichenden Depotcharakteristiken.

Die japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 62-149632 beschreibt eine Depottablette, die ebenfalls HPMC als Matrixbasisbestandteil verwendet. In diesem Fall hat die 2% wäßrige Lösung der verwendeten HPMC eine Viskosität von nicht mehr als 15 cP, gemessen bei 20°C, einen Substitutions­ grad an Hydroxypropoxygruppen von 7 bis 12 Massen% und einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 28 bis 30 Massen%. Zu­ dem ist deren Teilchengröße so eingestellt, daß nicht weniger als 95 Massen% der Teilchen ein 100 mesh Sieb passieren.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Depottablette zur Verfügung zu stellen, in der die Abgabegeschwindigkeit an deren pharmazeutisch wirksamen Bestandteil wirksam und konti­ nuierlich kontrolliert werden kann.

Die erfindungsgemäße Depottablette enthält als einen Depotba­ sisbestandteil Hydroxypropylmethylcelluloseteilchen, die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben, wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren können und deren Schüttdichte nicht mehr als 0,35 mg/ml ist.

Die Viskosität einer 2% wäßrigen Lösung der Hydroxypropyl­ methylcelluloseteilchen beträgt nicht weniger als 1000 cP, ge­ messen bei 20°C, und der Gehalt an Hydroxypropylmethylcellu­ lose in der Tablette beträgt 5 bis 90 Massen%.

Die Erfinder dieser Erfindung haben festgestellt, daß, wenn eine Depottablette zur Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verwendet wird, die Abgabegeschwindigkeit an dem pharmazeutisch wirksamen Be­ standteil maßgeblich durch die Teilchengröße des Depotbasis­ bestandteils, d. h. HPMC, die Substitutionsgrade an Methoxygruppen und Hydroxypropoxygruppen und die Viskosität von deren wäßriger Lösung sowie die sogenannte Schüttdichte beeinflußt wird. Die Schüttdichte ist das gewogene lose beladene Material pro Einheit.

Die erfindungsgemäße Depottablette, die anhand der vorstehen­ den Feststellungen entwickelt worden ist, enthält als einen Depotbasisbestandteil HPMC-Teilchen, die einen Substitutions­ grad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitu­ tionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben. Deren Teilchengröße liegt in einem Bereich von nicht weniger als 100 mesh. Genauer können nicht weniger als 95 Massen% der Teilchen ein 100 mesh Sieb passieren. Die Schüttdicht der HPMC- Teilchen beträgt nicht mehr als 0,35 mg/ml. Die Schüttdichte der HPMC-Teilchen wird bestimmt, indem das Gewicht der Teilchen gemessen wird, die erforderlich sind, um ein festgesetztes Volumen ohne Anwendung von Kraft auszufüllen, wobei ein Apparat zum synthetischen Bestimmen von Eigenschaften von pulvrigen Substanzen verwendet wird. Die hier eingesetzte HPMC hat einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen%, einen Substitutionsgrad an Hydroxypropopxygruppen von 4 bis 12 Massen%.

Die Viskosität einer 2% wäßrigen Lösung der HPMC ist vorzugs­ weise nicht niedriger als 1000 cP, gemessen bei 20°C. Mit Zu­ nahme des Molekulargewichts nimmt die elastische Festigkeit des Gels zu, das durch Hydratisierung des HPMC-Bestandteils gebildet wird, und bewirkt entsprechend die Verringerung der Abgabegeschwindigkeit eines pharmazeutisch wirksamen Bestand­ teils. Der Gehalt der vorstehenden HPMC in der erfindungsgemä­ ßen Depottablette beträgt vorzugsweise 5 bis 90 Massen% und noch bevorzugter 10 bis 50 Massen%. Der Grund hierfür ist, daß die resultierende Tablette kein ausreichendes Depotvermögen aufweist, wenn er weniger als 5 Massen% ist, wohingegen die Abgabegeschwindigkeit an wirksamem Bestandteil in der Endstufe, in der der Restgehalt an wirksamem Bestandteil aufgrund dessen kontinuierlicher Abgabe verringert ist, abnimmt, wenn er 90 Massen% übersteigt.

Die hier verwendete HPMC kann hergestellt werden, indem eine Masse mit einem erwünschten Verätherungsmittel in Gegenwart eines Alkali-Katalysators, wie Natriumhydroxid, umgesetzt wird. Die vorstehende HPMC, die erfindungsgemäß als Depotbasisbestandteil verwendet wird, ist z. B. HPMC 2906, HPMC 2208 und HPMC 2910, die in The Pharmacopoeia of Japan (Abschnitt 12) beschrieben sind. HPMC von diesem Typ sind kom­ merziell beispielsweise von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. unter den Handelsnamen Methollose 60SH-4000, Methollose 60SH-10000, Methollose 90SH-4000, Methollose 90SH-15000, Methollose 90SH- 30000 und Methollose 90SH-100000 erhältlich. Diese HPMC-Pro­ dukte haben Viskositäten (2% wäßrige Lösung, 20°C) von 4000 cP, 10 000 cP, 4000 cP, 15 000 cP, 30 000 cP bzw. 100 000 cP.

Im allgemeinen enthält die Depottablette wenigstens einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (Arzneimittel) und andere für Arzneimittel erforderliche Additive. Beispiele für pharma­ zeutisch wirksame Bestandteile umfassen Theophyllin, Aspirin, Acetoaminophen, Ethenzamid, Ibuprofen, Naproxen, Propranolol, Methyldopa, Furosemid, Nifedipin, Pindolol, Captopril, Erythromycin, Procainamid, Chiningluconat, Chininsulfat, Isosorbiddinitrat, Vitaminpräparate wie Vitamin C, B₁, B₂, B₆ und Folsäure, Eisenpräparate wie Eisen(II)sulfat und Kalzium­ chlorid. Diese wirksamen Bestandteile können auch wenn ein hy­ drophiler wirksamer Bestandteil oder eine effektiver Bestand­ teil in hoher Konzentration verwendet werden muß, effizient in den Basisbestandteil eingebracht werden. Die Menge an medizi­ nischem Bestandteil, die der Tablette zugesetzt werden soll, variiert in Abhängigkeit der charakteristischen Eigenschaften jedes besonderen wirksamen Bestandteils, der ausgewählt wird, und beträgt 10 bis 95 Massen%.

Additive für Arzneimittel, die der Tablette gegebenenfalls zusätzlich zu den vorstehenden pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen zugesetzt werden, umfassen beispielsweise Vehikel, preßerleichternde Zusätze, Stabilisatoren und oberflächenaktive Mittel. Bestimmte Beispiele für Vehikel sind Maisstärke, Lactose, Sucrose und Mannose. Ein preßerleichternder Zusatz kann beispielsweise Magnesiumstearat sein. Diese preßerleichternden Zusätze können der Tablette in einer Menge von 0,5 bis 3,0 Massen% zugesetzt werden.

Im Fall einer Depottablette vom nassen Matrixtyp, die durch das Naßverfahren gebildet wird, werden ihr Bindemittel als andere Additive für Arzneimittel zugesetzt. In diesem Fall wirkt der vorstehende HPMC-Bestandteil, der der Depotbasisbestandteil ist, auch als Bindemittel, die Tablette kann jedoch ebensogut andere Arten von HPMC, Hydroxypropylcellulose und/oder Polyvi­ nylpyrrolidon enthalten. Im allgemeinen wird solch ein Binde­ mittel in einer Menge von 2 bis 5 Massen%, bezogen auf das Ge­ samtgewicht der Tablette, eingesetzt.

Die erfindungsgemäße Depottablette kann mit einem Trocken- oder Naßverfahren hergestellt werden. Bei dem Trockenverfahren wird die Depottablette durch einheitliches Vermischen eines pulvrigen pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines HPMC- Produkts als ein Depotbasisbestandteil und eines Vehikels un­ ter trockenen Bedingungen erhalten, wobei zudem ein preßerleichterndes Mittel zugesetzt wird und das resultierende Gemisch beispielsweise mit einer routierenden Preßmaschine verpreßt wird. Als HPMC-Produkt wird die vorstehende HPMC ver­ wendet, die eine ausreichend feine Teilchengröße und eine niedrige Schüttdichte hat. Bei dem Naßverfahren kann anderer­ seits die Depottablette durch Vermischen eines pulvrigen phar­ mazeutisch wirksamen Bestandteils, eines HPMC-Produkts mit ausreichend feiner Teilchengröße und eines Vehikels in Gegen­ wart von Wasser, eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches daraus in einem Hochgeschwindigkeitsrührapparat, Trocknen des resultierenden Gemisches und Durchleiten des ge­ trockneten Produkts durch ein Sieb, um Körnchen zu erhalten, erhalten werden. Die resultierenden Körnchen werden mit ande­ ren Zusätzen, wie einem preßerleichternden Zusatz, vermischt und in einer routierenden Preßmaschine formgepreßt.

Wenn eine Depottablette von diesem Typ einem Patienten verab­ reicht wird, schwillt der darin enthaltene HPMC-Bestandteil durch schnelle Hydratisierung in dem Körper des Patienten an und bildet so auf der Oberfläche der Tablette eine Gelschicht. Die Abgabegeschwindigkeit des pharmazeutisch wirksamen Be­ standteils wird durch verschiedene Faktoren, wie das Moleku­ largewicht der HPMC, die die Gelschicht bildet, und deren Hy­ dratisierungsgeschwindigkeit, stark beeinflußt.

Wenn HPMC-Teilchen mit einer Größe von nicht weniger als 100 mesh formgepreßt werden, bewirken die Teilchen eine dichte Agglomeration und dies wiederum verhindert die vorzeitige Zersetzung der Tablette in dem Anfangsstadium der Abgabe und jede Abgabe des darin enthaltenen Arzneimittels im Überschuß. Andererseits bewirken HPMC-Teilchen mit großer Teilchengröße beim Formpressen Agglomeration, jedoch haben die resultierenden Agglomerate eine grobe Dichte. Die Schüttdichte beeinflußt das Formpreßvermögen solcher Teilchen, die grob agglomerieren, stark. Wenn die Schüttdichte weniger als 0,35 mg/ml ist, bewirken die HPMC-Teilchen, die eine Teilchengröße von nicht weniger als 100 mesh haben, eine Zunahme der Härte nach dem Formpressen und eine Zunahme der Hydratisierungs­ geschwindigkeit. Andererseits, wenn die Schüttdichte niedrig ist, nimmt die Oberfläche der HPMC-Teilchen zu und dies bewirkt eine Verbesserung des Formpreßvermögens der Teilchen.

Die erfindungsgemäße Depottablette mit der vorstehenden Struk­ tur erlaubt eine leichte Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eines medizinischen Bestandteils bis zu einem vorbestimmten niedrigen Niveau und ermöglicht die kontinuierliche Abgabe des medizinischen Bestandteils in vorbestimmter Konzentration über einen langen Zeitraum.

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese spezifischen Bei­ spiele beschränkt.

Beispiel 1

Nachdem 200 mg Salicylamid und 50 mg HPMC einheitlich ver­ mischt worden waren, wurde das resultierende Gemisch bei einem Druck von 100 kg/cm² 30 Sekunden in einer IR-Preßmaschine ver­ preßt, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier ver­ wendete HPMC war HPMC 2910 (erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. unter dem Handelsnamen Methollose 60SH-4000), wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konn­ ten und die eine Schüttdichte von 0,25 mg/ml hatte.

Beispiel 2

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß die Schüttdichte der verwendeten HPMC auf 0,30 mg/ml eingestellt war.

Vergleichsbeispiele 1 und 2

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß die Schüttdichte der verwendeten HPMC auf 0,45 mg/ml oder 0,55 mg/ml eingestellt war.

Beispiel 3

Nach gleichförmigem Vermischen von 240 mg Theophyllin, 60 mg HPMC und 3 mg Magnesiumstearat in einem Zwillingstrommelmi­ scher wurde das resultierende Gemisch auf die übliche Weise verpreßt, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war wie in Beispiel 1 HPMC 2910, von der nicht weniger als 98 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,32 mg/ml hatte.

Vergleichsbeispiel 3

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß eine HPMC verwendet wurde, von der nicht weni­ ger als 80 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten und die eine Schüttdichte von 0,33 mg/ml hatte.

Beispiel 4

Nach gleichförmigem Vermischen von 220 mg Ethenzamid, 80 mg HPMC und 3 mg Magnesiumstearat in einem Zwillingstrommelmi­ scher wurde das resultierende Gemisch in der üblichen Weise verpreßt, wobei eine Depottablette erhalten wurde. Die hier verwendete HPMC war HPMC 2208 (erhältlich von Shin-Etsu Co., Ltd. unter dem Handelsnamen Methollose 90SH-100000), wovon nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konn­ ten und die eine Schüttdichte von 0,23 mg/ml hatte.

Qualitätsuntersuchung

Jede der Depottabletten, die in den Beispielen 1 bis 4 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 hergestellt worden war, wurde in einer Testlösung gemäß dem Rührverfahren, das in The Pharmacopoeia of Japan (Abschnitt 12) beschrieben ist, gelöst; die Abgabegeschwindigkeit wurde in Zeitintervallen bestimmt und die Lösungsgeschwindigkeit wurde dann anhand der so be­ stimmten Abgabegeschwindigkeit ausgewertet. Die hier verwen­ dete Testlösung war 900 ml Wasser, das bei 37°C gehalten wurde. Die Anzahl der Umdrehungen der Rührschaufel wurde auf 100 U/min festgesetzt.

Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. In der Tabelle 1 ist die "verstrichene Zeit" in Stunden und die "Abgabegeschwindigkeit" in "Massen%" ausgedrückt.

Tabelle 1

Die in den Beispielen 1 und 2 und in Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß sich die Tablette in dem Anfangsstadium der Abgabe zu zersetzen beginnt, wobei der pharmazeutisch wirksame Bestandteil spontan mit hoher Geschwindigkeit abgegeben wurde, und die Tablette nicht die erwünschten andauernden Abgabecharakteristiken zeigte, wenn die Schüttdichte der verwendeten HPMC 0,35 mg/ml überschritt. Die in Beispiel 3 und in Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die beobachtete Abgabegeschwindigkeit einer Abgabe nullter Ordnung entsprach, wenn HPMC-Teilchen verwendet wurden, von denen nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten. Ande­ rerseits wurde festgestellt, daß sich die Tablette im Anfangsstadium der Abgabe zu zersetzen beginnt und daß der wirksame Bestandteil spontan mit hoher Geschwindigkeit abgegeben wird, wenn HPMC-Teilchen verwendet wurden, von denen weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren konnten.

Claims (3)

1. Depottablette, die als Depotbasisbestandteil Hydroxy­ propylmethylcelluloseteilchen enthält, deren Schüttdichte nicht mehr als 0,35 mg/ml beträgt, wobei nicht weniger als 95 Massen% ein 100 mesh Sieb passieren können und die einen Substitutionsgrad an Methoxygruppen von 19 bis 30 Massen% und einen Substitutionsgrad an Hydroxypropoxygruppen von 4 bis 12 Massen% haben.

2. Depottablette nach Anspruch 1, wobei die Viskosität einer 2% wäßrigen Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose nicht weniger als 1000 cP, gemessen bei 20°C, beträgt.

3. Depottablette nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose in der Tabelle 5 bis 90 Mas­ sen% beträgt.