CN1867325A - 含双胍系药剂的胶状制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在抑制服用时的涩口或苦味进而降低不舒适感的基础上、具有稳定性且在消化道内的药剂释放性出色的含双胍药剂的胶状制剂。本发明的含双胍系药剂的胶状制剂的特征在于，含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。即，本发明通过特别是无机酸的作用同时具有胶状制剂的稳定性和药剂释放性均出色的相反的特性。

Description

含双胍系药剂的胶状制剂
技术领域
本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍或盐酸丁双胍等双胍系药剂的胶状制剂。
背景技术
糖尿病根据病因被分为1型糖尿病和2型糖尿病，但近年来，2型糖尿病(胰岛素非依赖型糖尿病)作为成人病，正在成为大问题。通过该治疗有效降低血糖值，1型糖尿病的治疗主要是通过给胰岛素进行的。另一方面，在2型糖尿病中，尽管分泌胰岛素也不发挥其作用的状态(胰岛素抵抗性)与发病有很大的关联，还由于胰岛素必须通过皮下注射而给患者带来痛苦味，所以主要通过口服降血糖药进行治疗。
作为这样的口服降血糖药，可以举出磺酰脲系或磺酰胺系药剂等，从费用或效果方面出发，世界上主要使用双胍系药剂。例如，作为代表性的二甲双胍(metformin)仅次于胰岛素，可以在市场中获得。但是，双胍系药剂的缺陷是难以服用。
就是说，双胍系药剂显示出高水溶性，即使在口中也可通过唾液快速溶解，但该溶解液的味道具有强“涩口”或苦味，而且，通常服用量较多。例如，盐酸二甲双胍的1次给药量在日本为250mg，在美国为850mg，是相当高的用量。因此，开发了各种降低服用时患者的不舒适感、容易获得依从性的含双胍系药剂的制剂。
例如，该双胍系药剂的涩口或苦味可以通过包裹其片剂或颗粒剂等的微囊化来完全遮挡与味蕾的接触而得到解决。
但是，这些固体制剂在用于服用量很多的双胍系药剂时，则留下了难以入口的问题。即，固体制剂通过从口腔内开始到喉头或咽头由于接触而导致的刺激或痛苦味、或者与粘膜组织摩擦导致的物理伤害，可能会给患者带来不舒适感。另外，为了降低这些不舒适感，在每日服用时饮用大量的水，该水本身也难以避免地成为不舒适感或误咽的原因。
这种情况特别是对于高龄者等咽下困难的患者来说，成为更加显著的问题。因此，对于这些患者，优选服用容易的液状制剂或糖浆剂，但也仍然没有解决误咽的问题。而且，双胍系药剂的涩口或苦味在溶化的情况下显示出来。即，在作为典型的双胍系药剂的盐酸二甲双胍的情况下，二甲双胍本身为难溶性，由于不易溶于水，所以不会感觉到涩口和苦味，但易溶于盐类，则会显示出明显的涩口和苦味。
作为减轻这样的双胍系药剂的内服液剂的涩口或苦味的方法，在特表2002-512953号公报中公开了添加苹果酸等有机酸。
但是，即使减轻了涩口或苦味，也没有解决液状制剂的误咽等问题。另外，即使添加了有机酸，在双胍系药剂不得不与味蕾直接接触的情况下，其效果并不充分。从该点出发，与液状制剂相比，胶状制剂是有效的。
对于双胍系药剂的胶状制剂而言，在上述特表2002-512953号公报中被公开(该文献的实施例9)。但是，胶状制剂通常在酸性领域的稳定性差，容易发生脱水收缩(水分从凝胶层分离)。另外，通过本发明人等的实验，该文献中记载的胶状制剂不容易凝胶化。这是因为，作为基质的明胶的凝胶化被作为有机酸的苹果酸抑制。因此，如果在添加有机酸的同时，为了促进凝胶化而提高明胶浓度，凝胶的稳定性提高，但这样一来，药剂的释放性就会降低。
为了解决该现有技术的问题点，考虑到将酸性凝胶化的藻酸或果胶与有机酸一起作为基质使用。但是，使用了这些基质的胶状制剂尽管提高了凝胶本身的稳定性，但存在消化道中的药剂释放性降低的问题。即，在酸性区域就立即固化的胶状制剂在服用后，在胃内受到胃酸这样的强酸的作用而进一步增加其强度，结果，在消化道内的释放性可能更加恶化。
另一方面，如果在中性附近调制胶状制剂，则可以解决上述问题。但是，通过上述的特表2002-512953号公报，制剂的pH如果超过6，则不舒适感增大，损坏药物的稳定性。
在上述情况下，为了达到容易服用双胍系药剂的目的，首要的是减轻涩口或苦味，所以优选在酸性区域的胶状制剂。实际上，在上述特表2002-512953号公报的实施例9中，调制了使用苹果酸这样的水果酸作为有机酸的含双胍系药剂的胶状制剂。
但是，该现有技术中的胶状制剂不容易凝胶化。因此，如果提高作为凝胶基质的明胶浓度或者使用在酸性区域凝胶化的基质，尽管可以提高稳定性，但药剂释放性不好。另外，作为凝胶化基质，如果使用有机酸，那么可以得到富于弹性等食感的质感，但结果释放性降低。进而，如果在酸性区域为胶状制剂，那么也容易发生脱水收缩，稳定性不好。因而，通过含双胍系药剂的制剂，不仅可以在上述特表2002-512953号公报中看出可以降低服用时的不舒适感，而且享有具有稳定性的同时在服用后显示出良好的药剂释放性这样彼此相反的特性。
发明内容
因此，本发明要解决的课题在于，提供一种在服用时的涩口或苦味减少、不舒适感降低，稳定性最好，而且在消化道内的药剂释放性出色的含双胍系药剂的胶状制剂。
本发明人等为了解决上述课题，进行了潜心研究，调制含双胍系药剂的各种胶状制剂，为了能够得到兼有显著地降低服用时的不舒适感，同时稳定性和在体内的药剂释放性出色这样的相反特性的制剂，进行了潜心研究。结果发现，如果使用水溶性高分子作为胶状制剂，不仅可以降低服用时的不舒适感，还利用水溶性高分子的缓慢交联引起的凝胶化，使服用时的误咽消失，而且，如果添加无机酸，不仅可以抑制双胍系药剂的涩口或苦味，也可以显著地改善胶状制剂的稳定性和药剂释放性，以至完成本发明，
即，本发明的含双胍系药剂的胶状制剂的特征在于，含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。
就上述无机酸相对上述双胍系药剂的重量比而言，如果将双胍系药剂设为1，则优选为0.01～2。这是因为，当无机酸的添加量比其少时，不能充分抑制双胍系药剂的苦味等，另外，当比其多时，有时胶状制剂的稳定性变差。
上述胶状制剂在即将凝胶化前的溶液状态下的pH优选为4.0以上。这是因为，在向胶状制剂添加无机酸时，如果为pH4.0以上，则很难发生脱水收缩，胶状制剂的稳定性提高。
作为上述无机酸，优选为磷酸、盐酸、硫酸、低级烷基磺酸或从中选择的2种以上的混合物。这是因为，考虑到药学上的安全性，此外，在后述的实施例中，实践证明具有能够降低双胍系药剂引起的不舒适感而且不会使制剂的药剂释放性恶化的效果。
作为上述无机酸，特别优选磷酸。另外，当使用磷酸作为无机酸时，更优选添加磷酸盐。作为双胍系药剂的苦味掩蔽剂，如果使用充分量的磷酸，则可以改善饮用时的不舒适感与药剂释放性，如果胶状制剂的pH(即将凝胶化时测定的pH)降得过低，则制剂的稳定性会恶化。因此，如果添加磷酸和磷酸盐双方，那么制剂的药剂释放性与稳定性、以及饮用时的不舒适感全部可以得到改善。
作为上述水溶性高分子，优选使用藻酸、果胶、茱萸烷胶、琼脂、角叉菜胶、角豆胶、罗望子胶、支链淀粉、或从中选择的2种以上的混合物。这是因为，其在药学上安全，或稳定且药剂释放性出色而优选作为本发明中的胶状制剂的构成成分。
作为上述双胍系药剂，优选二甲双胍、丁双胍或其它药学上允许的盐。这是因为作为口服糖尿病治疗药具有实践证明。
附图说明
图1表示盐酸二甲双胍的洗脱试验结果。-●-表示以在实施例1的配方1调制的含盐酸二甲双胍的胶状制剂的洗脱曲线，-○-表示在比较例1中制造的含盐酸二甲双胍的胶状制剂的洗脱曲线。另外，纵轴表示洗脱率(％)，横轴表示时间(分钟)。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式及其效果进行说明。
在本发明的胶状制剂中作为主要成分配合的“双胍系药剂”，除了抑制糖异生、刺激糖酵解作用以外，还具有抑制从肠道吸收葡萄糖的作用效果，被用作糖尿病治疗药，另一方面，由于在服用时有独特的不舒适感，所以需要抑制这种不舒适感。作为该“双胍系药剂”，例如可以举出上述药剂。
“双胍系药剂”的每1制剂的配合量，根据双胍系药剂的种类或每一次的给药量等而不同，例如，可以每一种制剂配合200～2250mg，并可以适当调整。
在本发明中使用的“无机酸”发挥的作用是掩蔽双胍系药剂的涩口或苦味，是药学上允许的物质。另外，如果在胶状制剂中加“无机酸”，可以在维持制剂的稳定性的同时得到适当的崩解性，所以药剂能够迅速地在消化道内释放。作为这样的“无机酸”，例如可以举出上述的无机酸。作为优选的无机酸，可以举出磷酸和/或盐酸，更优选为磷酸。
“无机酸”的配合量可以在能够抑制双胍系药剂的不舒适感的范围内决定。例如，作为相对于双胍系药剂的重量比，在将双胍系药剂设为1时，优选为0.01～2。更优选的下限为0.03、0.05、0.1、0.15，更优选的上限为1.5、1.0、0.5。另外，在这里的“无机酸的重量”实质上只指酸的重量。例如，在像磷酸那样可以直接添加的无机酸的情况下，不存在问题，而在像盐酸那样要用水等稀释的酸的情况下，是从当量浓度等算出的无机酸本身(在盐酸中为氯化氢)的重量。另外，在像“盐酸二甲双胍”那样所添加的双胍系药剂为盐时，双胍系药剂中含有的无机酸的重量不被包括在这里的“无机酸的重量”中。
进而，也可以添加该“无机酸”的盐。这是因为可以起到缓冲作用。作为这样的盐，例如可以举出与作为无机酸的磷酸相对的磷酸盐。该磷酸盐通过提高由于添加磷酸而降低的本发明中的胶状制剂的pH，可以提高制剂的稳定性。因而，这种磷酸盐在溶解于水中时需要显示碱性，所以优选磷酸与强碱的盐。作为这样的磷酸盐，例如可以举出磷酸氢钠(Na2HPO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸氢钾(K2HPO4)、磷酸钾(K3PO4)以及它们的两种以上的组合。
另一方面，胶状制剂中的有机酸可能抑制凝胶化而损坏胶状制剂的稳定性，所以最好不添加超过可以发挥各自的特性(例如作为抗氧化剂的抗坏血酸)的量，实质上更优选不添加。
用于使本发明中的制剂成为胶状制剂的“水溶性高分子”，主要是可以利用凝胶化而形成胶状制剂的物质，只要是药学上允许的物质，可以没有特别限制地使用。作为这样的“水溶性高分子”，例如可以举出角叉菜胶、琼脂、琼脂与角豆胶的组合、苍耳烷胶与角豆胶的组合、HM果胶、LM果胶等通过将水溶液加热后冷却而发生凝胶化的物质；LM果胶、藻酸钠等通过添加2价金属离子而发生凝胶化的物质；支链淀粉等通过干燥溶液而发生固体化的物质等。另外，通过使用它们两种以上的混合物，也可以改善凝胶化工序中的便利性或药剂释放性。
“水溶性高分子”的添加量，根据水溶性高分子的种类或需要的凝胶化度、药剂释放性等而不同，每一种制剂相对于制剂全量优选为0.15～5.0重量％。更优选的下限为0.2、0.5、0.7、1.0重量％，更优选的上限为4.0、3.0、0.2、2.0重量％。
此外，在本发明的胶状制剂中也可以配合药学上允许的添加剂。作为这样的添加剂，例如可以举出天冬甜精(アスパルテ一ム)TM、糖精、糖精钠、甜菊塘甙(ステビア)、赤藓醇、山梨糖、木糖醇、还原麦芽糖糖稀等甜味料(优选天冬甜精TM、糖精、糖精钠和/或甜菊塘甙)；香草香精、柠檬香味调料(flavor)等香料；着色料；对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂；甘油等，包括其它添加剂，都可以适当选择添加。
为了制造本发明的胶状制剂，可以采用胶状制剂的通常的制造方法。例如，将双胍系药剂或水溶性高分子等构成成分投入到已加入净化水或蒸馏水等水系溶剂(仅限于药学上优选的物质)的搅拌槽中，在规定温度下，使其成为实质上的均一溶液或实质上的均一分散液。将该溶液或分散液移到高温槽中，例如在85℃下加热灭菌30分钟以上。然后，进行对应已添加的水溶性高分子的凝胶化，利用填充/包装机进行填充/包装。
在制造本发明的胶状制剂过程中，在即将凝胶化之前的溶胶状态时，优选将pH调节到4.0以上。这是因为，如果该pH不到4.0，胶状制剂容易脱水收缩，损坏稳定性。另外，该值如果在5.0以上，则作为胶状制剂的稳定性会变得更好，如果为6.0以上而接近中性，会变得更好。但是，该pH优选为7.4以下，这是因为，如果超过7.4，则会伴随胺味。
下面显示实施例和试验例，更详细地说明本发明，但本发明的范围不限于这些。
实施例
实施例1含盐酸二甲双胍的胶状制剂的制造
按照表1的配合(重量％)，制造含盐酸二甲双胍的胶状制剂。
例如，在配方1中，向水中加入盐酸二甲双胍、磷酸氢钠、磷酸和甜味料，搅拌，接着加入角叉菜胶和支链淀粉，搅拌。进而，一边搅拌一边加其它成分，升温至85℃，成为均一溶液，填充到铝层合(laminate)包装容器中之后，在室温下静置，调制胶状制剂。
表1
  成分名   配方1   配方2   配方3   配方4   配方5   配方6
  盐酸二甲双胍   4.167   4.167   8.33   6.25   4.167   4.2
  磷酸   0.833   1.25   0.4   0.85   0.4   0.8
  磷酸氢钠   1.667   2.5   1.2   2.0   1.0   4.4
  苍耳烷橡胶   0.08   0.3   0.5   0.4   0.3
  琼脂   0.167   0.5   0.2
  角豆胶   0.083   0.15   0.5   0.2   0.1
  角叉菜胶   0.833   0.1   0.8
  支链淀粉   1
  茱萸烷橡胶   0.4
  藻酸钠   0.01   0.2
  果胶   0.2
  甜味料   0.083   0.1   0.05   0.01   0.2   适量
  甘油   25   20   25   5   10   25
  香料   0.01   0.01   0.01   0.01   0.01   适量
  对羟基苯甲酸丙酯   0.017   0.017   0.017   0.017   0.017   适量
  水   剩余量   剩余量   剩余量   剩余量   剩余量   剩余量
  总计   100％   100％   100％   100％   100％   100％
实施例2  含盐酸二甲双胍的胶状制剂的制造
按照表2的配合，制造含盐酸二甲双胍的胶状制剂。
表2
  成分名   配方7   配方8   配方9   配方10   配方11
  盐酸丁双胍   10   10   12   15   8
  磷酸   0.8   1.25   0.4   0.85   0.4
  磷酸氢钠   1.6   2.5   0.8   2.55   1.0
  苍耳烷橡胶   0.1   0.4   0.5   0.6
  琼脂   0.15   0.5
  角豆胶   0.08   0.2   0.5   0.3   0.2
  角叉菜胶   0.83   0.05   0.6
  甜味料   0.08   0.1   0.05   0.01   0.2
  甘油   25   20   25   5   10
  香料   0.01   0.01   0.01   0.01   0.01
  对羟基苯甲酸丙酯   0.017   0.017   0.017   0.017   0.017
  水   剩余量   剩余量   剩余量   剩余量   剩余量
  总计   100％   100％   100％   100％   100％
比较例1
作为比较例，在上述配方1的成分中，制造了添加作为有机酸的柠檬酸(0.8重量％)代替作为无机酸的磷酸的胶状制剂。
试验例1含盐酸二甲双胍的胶状制剂的释放性试验
对以上述实施例1的配方1调制的含盐酸二甲双胍的胶状制剂和在比较例1中制造的含盐酸二甲双胍的胶状制剂，依照“第十四修订日本药典说明书”B-679～中记载的洗脱试验法第2法(搅拌(puddle)法)，对药剂释放性进行试验。
即，在规定的容器中，估计胃液，加入日本药典崩解试验液第1液，使其为约37℃，投入各制剂后，求出经过一定时间后的药剂的洗脱率(％)。结果显示于图1。
如图1所示的结果，已添加有机酸的含盐酸二甲双胍的胶状制剂，其药剂释放性不好，而本发明的含盐酸二甲双胍的胶状制剂，其药剂释放性明显改善。
试验例2特殊感觉试验
使用上述配方1的含盐酸二甲双胍的胶状制剂和市售的二甲双胍片，进行10名参加者的特殊感觉试验。另外，在服用片剂时饮用的水量与胶状制剂相同，为10mL。对于服用时的感觉，从胶冻的质地(texture)这样的物理性质方面和涩口或苦味这样的味觉的两个方面来看，评价以“容易吃”、“有点难吃”、“难吃”这样3个阶段作为指标。结果显示于表3。
表3
  样品   容易吃   有点难吃   难吃
  配方1   10   0   0
  市售片剂   0   3   7
从上述结果可知，本发明的胶状制剂的食感很好，而且也没有双胍系药剂特有的在咀嚼时的涩口或苦味，可以容易地咽下。
试验例3
关于上述配方6的胶状制剂，使用磷酸和磷酸钠调整凝胶化前的pH，进行稳定性试验和特殊感觉试验。此外，配方6自身在即将凝胶化时的制剂pH约为6.5。
“稳定性试验”用在湿度75％、湿度40℃的环境下放置1周的加速试验进行，调查pH与脱水收缩的关系。
“特殊感觉试验”涉及服用时的食感和咀嚼时的味道，分为“良好”、“一般”、“不可”3个阶段来进行评价。各结果显示于表4。
表4
  PH   脱水收缩   功能试验
  3.0   有   不可
  3.5   有   良好
  4.0   无   良好
  4.5   无   良好
  5.0   无   良好
  5.5   无   良好
  5.8   无   良好
  6.0   无   良好
  7.4   无   良好
  7.6   无   一般
从上述结果可知，如果配方6的pH不到4.0，则凝胶的稳定性不好。因而，如果考虑稳定性，则pH优选为4.0以上。另外，如果使用磷酸作为双胍系药剂的苦味的掩蔽剂，那么即使在pH为6以上的情况下，苦味的掩蔽效果仍然被保持。另一方面，当pH为7.6时，略微伴随胺味。
因而，在是盐酸二甲双胍的情况下，作为满足作为制剂稳定且服用性出色这样的相反的条件的pH，优选pH为4.0以上，更优选为4.5以上，此外，为了进一步减少制剂的稳定性和服用时的不舒适感，优选pH为6.0以上、7.4以下。
工业上的可利用性
本发明的含双胍系药剂的胶状制剂不仅显著减少服用时的不舒适感，稳定性还前所未有地出色，而且药剂的释放性出色。
因而，本发明的含双胍系药剂的胶状制剂作为容易得到患者的依从性(compliance)的糖尿病治疗药，极为有用。

Claims (8)

1.一种含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。
2.根据权利要求1所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
将双胍系药剂设为1，所述无机酸相对所述双胍系药剂的重量比为0.01～2。
3.根据权利要求1或者2所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
在即将凝胶化之前的溶液状态下的pH为4.0以上。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
所述无机酸为磷酸、盐酸、硫酸、低级烷基磺酸或从中选择的2种以上的混合物。
5.根据权利要求1～3中任意一项所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
所述无机酸为磷酸。
6.根据权利要求5所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
进一步含有磷酸盐。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
所述水溶性高分子为藻酸、果胶、茱萸烷胶、琼脂、角叉菜胶、角豆胶、罗望子胶、支链淀粉、或从中选择的2种以上的混合物。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，
所述双胍系药剂为二甲双胍、丁双胍或其药学上允许的盐。
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