CN102793926A - 可食性胶状组合物、胶状制剂以及胶状制剂的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可食性胶状组合物、胶状制剂以及胶状制剂的制造方法。本发明的目的在于提供一种可食性胶状组合物，其优选不含水、并且为易于吞咽的胶状、且在口腔内溶解。本发明的可食性胶状组合物的特征在于，包含胶凝剂和与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及利用不挥发性有机溶剂而凝胶化的可食性胶状组合物、胶状制剂以及该胶状制剂的制造方法。
背景技术
现在，作为经口投与的药剂，普通片剂(uncoated tablet)、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、液剂等已投放市场。作为在口腔内崩解、通过消化道被吸收的制剂，口腔内崩解片、速溶型口腔内薄膜已经投放市场，使在口腔内不咀嚼而仅通过唾液使其崩解或溶解而服用的患者以及看护者的受益得到提高的剂型正受到注目。
有如下背景：随着高龄人口的增加，对饮食物的摄取有障碍即所谓咀嚼·吞咽困难的患者增加，另外，根据《最适合向高龄者投与的新制剂和新包装容器的制作研究》这一1988年杉原正泰等报告的旧厚生省(现厚生劳动省)silver science研究报告，作为未来期望的药物的剂型，可列举出半固体制剂(果冻、酸奶、布丁)。
也有该背景，近年，含有药物的胶状制剂的开发正在推进，本国内也已经有数种制品在销售。
但是，这些胶状制剂均为用勺子等服用的分装型，或者从袋中挤出服用的枕型包装型。或者，并非该胶状制剂自身在口腔内溶解的类型，而是通过吞咽时的物理力而容易地扩散的类型。
另外，例如作为含水的胶状型的剂型，例如公开了含有卡拉胶、刺槐豆胶、聚丙烯酸或其部分中和物或盐的胶状制剂(专利文献1)；由胶状基剂和碱金属盐类组成的药用胶状组合物(专利文献2)；含有卡拉胶、瓜尔豆胶和聚丙烯酸或其部分中和物或盐的药用胶状组合物(专利文献3)。
但是，这些胶状制剂使用了高温(60~100℃左右)的热可逆性胶凝剂，或使用了通过将胶凝剂交联的不可逆性胶凝剂，并非胶状制剂自身在口腔内溶解的类型，而是利用吞咽时的物理力而容易地扩散的类型。另外，这些现有的胶状制剂，由于调制时需要高温，或使用金属盐作为交联剂，因此特别是含有热稳定性差的药剂、与金属盐的相互作用高的蛋白质、多肽时，可能其稳定性成为问题。
另外，这些现有的胶状制剂，都为通过水而凝胶化的制剂，进而由于包含天然多糖类作为胶凝剂、包含糖类作为添加剂，因而容易产生霉菌等菌类，存在在制造工序中需要加热灭菌等、进而需要添加防腐剂的问题点。另外，由于包含大量水，也有向肾脏病、心脏病所代表的需要进行水分限制的患者投与较困难的问题点。进而，由于水从组合物中透过包装材料而挥发，因此在保管稳定性方面，有需要透湿性高的高价包装材料的问题点。
对于这些问题点，作为不含水的干燥型的薄膜状剂型、由唾液凝胶化的制剂，例如公开了具有使用交联化羧乙烯聚合物的水膨润性凝胶形成层和药物含有层的制剂(专利文献4)。
然而，这种薄膜形状的制剂由于使用了水溶性聚合物而使其在口腔内溶解或膨润，因此需要一定的唾液量，对于吞咽困难的患者，可能会需要长时间来溶解。另外，由于容易吸收水分，因此有容易附着在口腔粘膜上而容易感到不适感的缺点。特别是口腔内溶解型的薄膜制剂的情况下，其溶解性与薄膜的厚度、尺寸有相关关系，作为结果，使其含有超过100mg的药物量是困难的。关于制造方法，公开了通过用水作为溶剂使水溶性聚合物溶解、使药物在其中溶解并加热干燥来调制这种薄膜形状的制剂的方法，特别是不耐热的药物的情况下，通过加热，药物含量可能会降低。另外，药物为液体的情况下，由于薄膜状的制剂可能溶解，因此可能难以维持一定的形状。
此外，作为通过添加水而使胶状物复原的组合物，例如公开了将包含天然结冷胶的含水凝胶干燥而成的干燥凝胶(专利文献5)；将选自黄原胶与刺槐豆胶的混合物、黄原胶与塔拉胶的混合物中的至少一种溶解而成的溶解液冷冻干燥，并将该冷冻干燥胶状物切成1~3mm尺寸而成的胶状干燥物(专利文献6)。
然而，专利文献5公开的干燥凝胶，即使添加水或含药物溶液，也难以充分地还原成胶状组合物或胶状制剂，专利文献6公开的胶状干燥物需要切割干燥胶状物的工序和添加水后搅拌该冷冻干燥胶状物的操作，考虑到生产损失、含量损失、异物的污染等风险，存在欠缺作为药物组合物的方便性的缺点。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平9-187233号公报
专利文献2：日本特开2004-99558号公报
专利文献3：日本特开2004-99559号公报
专利文献4：日本特许第4267926号公报
专利文献5：日本特许第3671269号公报
专利文献6：日本特许第3835544号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于上述现状，其课题在于提供一种可食性胶状组合物、使用该可食性胶状组合物而成的胶状制剂以及胶状制剂的制造方法，所述可食性胶状组合物优选不含水并且为易于吞咽的胶状、且在口腔内溶解。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过使用胶凝剂，优选为在常温下凝胶化并维持个体状态、在水中容易溶解、或在体温下容易溶解的胶凝剂，并利用与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂使该胶凝剂凝胶化，从而成为不需要考虑制造工序上的灭菌、进而也不需要考虑在保管稳定性上成问题的透湿性、进而由于其性状特性而适宜于也包括舌下投与的口腔内以及经口途径的食品以及药物的投与的可食性胶状组合物，从而完成了本发明。
即，本发明为一种可食性胶状组合物，其特征在于，包含胶凝剂和与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂。
另外，本发明的可食性胶状组合物优选不含水。
另外，上述不挥发性有机溶剂优选为分子中具有2~4个OH基、碳原子数4以下的多元醇。
另外，上述不挥发性有机溶剂优选为选自由甘油、甘油衍生物、丙二醇、以及丙二醇衍生物所组成的组中的至少1种。
另外，上述胶凝剂优选为明胶和/或多糖类胶凝剂。
另外，上述明胶优选具有使水难溶性明胶的螺旋结构变化而成的无规卷曲结构。
另外，上述多糖类胶凝剂优选为选自由κ-卡拉胶、黄原胶、结冷胶、罗望子胶、以及果胶所组成的组中的至少1种。
另外，上述胶凝剂优选包含选自由明胶、κ-卡拉胶、黄原胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、以及HM果胶所组成的组中的至少1种，上述与胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂优选为丙二醇和/或丙二醇衍生物。
另外，上述胶凝剂优选包含选自由明胶、κ-卡拉胶、天然型结冷胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、ι-卡拉胶/羧甲基纤维素钠、ι-卡拉胶/海藻酸钠、ι-卡拉胶/黄原胶、ι-卡拉胶/λ-卡拉胶、ι-卡拉胶/脱酰基结冷胶、ι-卡拉胶/车前籽胶、ι-卡拉胶/黄芪胶粉末、黄原胶/脱酰基结冷胶、黄原胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/羧乙烯基聚合物、脱酰基结冷胶/LM果胶、脱酰基结冷胶/海藻酸钠、脱酰基结冷胶/λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/黄芪胶粉末、LM果胶/车前籽胶、以及LM果胶/黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种，上述与胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂优选为甘油和/或甘油衍生物。
另外，上述不挥发性有机溶剂优选含有甘油和/或丙二醇，作为溶液吸收促进剂，优选包含选自由羧甲基纤维素钠、LM果胶、海藻酸钠、黄原胶、ι-卡拉胶、λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶、车前籽胶、以及黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种。
另外，上述胶凝剂的配混量以组合物的总重量基准计，优选为0.1~40重量%。
另外，上述不挥发性有机溶剂的配混量以组合物的总重量基准计，优选为10~99重量%。
另外，本发明为一种胶状制剂，其特征在于，本发明的可食性胶状组合物中还包含药物。
另外，本发明为一种胶状制剂，其特征在于，其通过在本发明的可食性胶状组合物中添加含药物溶液而得到。
上述含药物溶液优选为注射用液剂或经口液剂。
另外，上述含药物溶液中所含的溶剂优选为选自由水、甘油、以及丙二醇所组成的组中的至少1种。
另外，本发明为一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括将胶凝剂、与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂、以及药物混合而调制胶凝剂溶液的工序，将上述胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，以及通过放冷或冷却使其固化的工序。
另外，本发明为一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括使水、胶凝剂、以及与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂混合、加热、溶解而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序，将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，通过放冷或冷却使其固化得到可食性胶状组合物的工序，以及在上述可食性胶状组合物中添加含药物溶液、得到胶状制剂的工序。
另外，本发明为一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括使水和胶凝剂混合、加热、溶解而得到胶凝剂溶液的工序，使上述胶凝剂溶液冷冻干燥或喷雾干燥、得到易溶化胶凝剂的工序，在上述易溶化胶凝剂中、使与该易溶化胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂混合、加热、溶解而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序，将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，通过放冷或冷却使其固化得到可食性胶状组合物的工序，以及在上述可食性胶状组合物中添加含药物溶液、得到胶状制剂的工序。
另外，本发明为一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括使水和胶凝剂混合、加热、溶解而得到胶凝剂溶液的工序，使上述胶凝剂溶液冷冻干燥或喷雾干燥、得到易溶化胶凝剂的工序，在上述易溶化胶凝剂中混合与该易溶化胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂和药物、得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序，将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，以及通过放冷或冷却使其固化的工序。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明为包含胶凝剂和与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂的可食性胶状组合物。
作为本发明的可食性胶状组合物的形状，没有特别的限制，根据其凝胶强度以及使用用途，最适宜的形状也不同。例如，作为患者、被看护者自身服用的胶状制剂使用时，优选为可赋予可食性胶状组合物充分自立的强度的片剂、薄膜、片状。特别是从在口腔内的溶解性的观点来看，优选为薄膜以及片状的形状，在该情况下优选厚度为30~5000μm。厚度不足30μm时，从薄膜强度以及制品的操作性的观点来看，有时会变成问题，超过5000μm时，在口腔内、特别是向舌下投与的情况下，有可能感到不适感。
另外，作为将本发明的可食性胶状组合物作为片状的制剂使用时的尺寸，没有特别的限制，优选平面面积为0.5~6.0cm2的范围内。不足0.5cm2时，可能在拾取制剂进行投与时操作变得困难，超过6.0cm2时，投与时向口腔内、特别是向舌下投与的情况下可能不能完全放入。
另外，对上述片状制剂的平面形状没有特别的限制，例如可列举出长方形、正方形等矩形；五边形等多边形、圆形、椭圆形等任意的形状。这里所说的多边形除了典型的多边形之外，还包括角部有略圆角的形状。
此外，患者不能自己服用、医疗从事者以及看护者投与时，还期望使可食性胶状组合物的强度柔软、能够用勺子等辅助服用的杯型包装、枕型包装那样的形状。
上述胶凝剂是成为本发明的可食性胶状组合物的基材的材料。
作为这种胶凝剂，只要为可食性且具有凝胶化能力就没有特别的限制，从后述与不挥发性有机溶剂的相容性的观点来看，适宜使用明胶和/或多糖类胶凝剂。
此外，本说明书中，“可食性”是指能够经口投与、被制剂学上所允许。
通过包含明胶作为上述胶凝剂，能够使本发明的可食性胶状组合物在常温下凝胶化，在口腔内的体温下容易地溶解。
另外，上述明胶在热可逆性胶凝剂中，能够在最低温下发生凝胶化，在常温~40℃附近的温度下可以制造使用了本发明的可食性胶状组合物的制剂，可以确保热稳定性低的药物在制造时的稳定性。
这些明胶中，优选具有使水难溶性明胶的螺旋结构变化而成的无规卷曲结构的明胶(以下，也称为水易溶性明胶)。
另外，本说明书中“水易溶性明胶”是指，为了溶解1g的明胶样品，在40℃下需要不足1000mL的水的明胶。
另外，明胶通常分子结构具有3重螺旋结构，为水难溶性(水难溶性明胶)。上述水易溶性明胶可通过如下而得到：通过使水难溶性明胶在水中溶解并使其冷冻干燥或喷雾干燥，解开其分子结构，成为无规卷曲化的分子结构。
另外，本说明书中“水难溶性明胶”是指，为了溶解1g的明胶样品，在40℃下需要1000mL以上的水的明胶。另外，“具有无规卷曲结构的明胶”是指，具有螺旋结构的水难溶性明胶以1条链的状态而固化的意思，也可以部分具有螺旋结构。
另外，即使上述明胶的原料为具有螺旋结构的水难溶性明胶，但本发明的可食性胶状组合物由于在调制时不需要加热原料调合物，故可以稳定地制造。上述水难溶性明胶在凝胶化时，凝胶强度高。从该观点来看，上述明胶可将在常温的水中难以溶解的水难溶性明胶用于原料。
另外，上述明胶制成10重量%的水溶液时，优选具有在32℃下不凝胶化、在5℃附近凝胶化的特性。因为有这种特性的明胶，即使并非上述水易溶性明胶，根据分子量以及明胶中的羟脯氨酸含量，也存在能够作为上述胶凝剂而充分使用的等级(grade)。
可以作为上述胶凝剂使用的明胶为将动物的皮、骨中所含的蛋白质通过酶分解提取而得到的物质，也可以使用将猪、牛以及鱼来源的物质进行酸处理以及碱处理而得到的任意物质。
作为上述明胶，制造时可以在常温下调制，在将本发明的可食性胶状组合物用于胶状制剂时，从不耐热的药物制造时的稳定性的观点以及BSE等问题的观点来看，优选鱼或猪来源的明胶。由此观点来看，上述明胶只要平均分子量超过9万、氨基酸组成中的羟脯氨酸量为5.2~9.2摩尔%即可。作为这种明胶，可列举出鱼来源的明胶，例如可列举出大麻哈鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟脯氨酸量：5.4摩尔%)、鲤鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟脯氨酸量：7.6摩尔%)、罗非鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟脯氨酸量：8.0摩尔%)，特别优选罗非鱼来源的明胶。
这里，上述氨基酸组成通过如下分析而获得：将明胶水解后利用离子交换色谱法分离，利用茚三酮进行检测。
另外，作为由上述方法所得的氨基酸组成中的羟脯氨酸量(摩尔%)的具体例，例如如以下。
鸡：10.8摩尔%
鸵鸟：10.4摩尔%
鼠：8.7摩尔%
猪：9.4摩尔%
牛：9.5摩尔%
另外，作为上述明胶，只要平均分子量为5万~9万即为优选的明胶，与氨基酸组成中的羟脯氨酸量无关。
这里，本说明书中的“平均分子量”是指重均分子量，通过凝胶过滤色谱分析测定。
进而，此处的平均分子量并非明胶的多肽链3聚体的分子量，而是指多肽链各单体的分子量。
上述多糖类胶凝剂为可食性的、在不挥发性有机溶剂下具有凝胶化能力的多糖类。即，多糖类中虽存在具有可食性、但根据不挥发性有机溶剂的种类而没有凝胶化能力的物质，但这种多糖类只要不能通过另行添加添加剂等赋予凝胶化能力，就不能单独作为本发明中的上述多糖类胶凝剂使用。
作为这种多糖类胶凝剂，只要为可食性且具有凝胶化能力的物质就没有特别的限制。但从与不挥发性有机溶剂的相容性的观点来看，可适宜使用选自由κ-卡拉胶、黄原胶、结冷胶、罗望子胶、以及果胶所组成的组中的至少1种。通过含有选自由κ-卡拉胶、黄原胶、结冷胶、罗望子胶、以及果胶所组成的组中的至少1种作为上述多糖类胶凝剂，能够使本发明的可食性胶状组合物在不挥发性有机溶剂下凝胶化、并用水容易地溶解。
上述卡拉胶为直链含硫多糖类的一种，一般通过碱提取从皱波角藻(Chondrus crispus)中获得，是由D-半乳糖、3,6-脱水-D-半乳糖、以及硫酸基构成的阴离子性高分子化合物。根据它们的构成比，分别分为κ-卡拉胶、ι-卡拉胶、λ-卡拉胶。
本发明中，从在不挥发性有机溶剂下凝胶化、进而添加水后也凝胶化的观点来看，优选κ-卡拉胶。在ι-卡拉胶的情况下，其单体不凝胶化，还另行需要Ca2+等。
上述κ-卡拉胶在与该κ-卡拉胶相容的不挥发性有机溶剂的存在下的凝胶化点为80℃左右，因此，在常温附近的物性稳定，从使用保管上的观点来看也优异。
另外，在本发明的可食性胶状组合物中添加药物制成胶状制剂时，即使使用不耐热的药物(热稳定性低的药物)的情况下，通过在本发明的可食性胶状组合物中后添加含药物溶液，也可以确保上述热稳定性低的药物在制造时的稳定性。
这些κ-卡拉胶中，优选平均分子量为5万~50万等级的物质，优选包含K+、Ca2+、Na+作为抗衡阳离子的等级的物质。进一步优选的是，从溶解性的观点来看，优选包含Na+作为抗衡阳离子的等级的物质。
这里的平均分子量是指重均分子量，通过凝胶过滤色谱分析测定。
另外，果胶为用水从可食性的植物体、一般是柑橘类或苹果中提取所得的高分子多糖类，由半乳糖醛酸构成，羧基被部分甲酯化。
上述果胶根据在全部半乳糖醛酸中甲基化半乳糖醛酸所占的百分比可分为：在50%以上的为HM果胶，不足50%的为LM果胶。另外，果胶的酯化度(DE)为100当量的半乳糖醛酸的被酯化的羧基数。另外，半乳糖醛酸含量(GA)为，每100g粗精制样品中的半乳糖醛酸(分子量194.1)的重量。这些测定分为两步：(1)通过滴定的游离酸量的测定，(2)通过滴定的皂化后的游离酸量的测定。
对于本发明的可食性胶状组合物中，上述果胶从在不挥发性有机溶剂下凝胶化、进而在添加水后也凝胶化的观点来看是优选的。
上述果胶在与该果胶相容的不挥发性有机溶剂的存在下的凝胶化点为70℃左右，因此，在常温附近的物性稳定，从使用保管上的观点来看也优异。
另外，在本发明的可食性胶状组合物中添加药物制成胶状制剂时，即使使用不耐热的药物(热稳定性低的药物)的情况下，通过在本发明的可食性胶状组合物中后添加含药物溶液，也能够确保热稳定性低的药物在制造时的稳定性，并调制胶状制剂。
这些果胶中，优选平均分子量为1万~15万的等级的物质。
这里的平均分子量是指重均分子量，通过凝胶过滤色谱分析测定。
另外，结冷胶是在作为微生物的鞘氨醇伊乐藻(Sphingomonas Elodea)的菌体外所产生的天然的直链状的杂多糖类，由葡萄糖、葡糖醛酸、葡萄糖、鼠李糖的4糖的重复单元构成。
上述结冷胶根据1-3键合的葡萄糖中存在的乙酰基和甘油基的有无，可分为天然型结冷胶和脱酰基型结冷胶。对于本发明的可食性胶状组合物，上述结冷胶从在不挥发性有机溶剂下凝胶化、进而添加水后也凝胶化的观点来看是优选的。
上述结冷胶在与该结冷胶相容的不挥发性有机溶剂的存在下的凝胶化点为90℃左右，因此，在常温附近的物性稳定，从使用保管上的观点来看也优异。
另外，在本发明的可食性胶状组合物中添加药物制成胶状制剂时，即使使用不耐热的药物(热稳定性低的药物)的情况下，通过在本发明的可食性胶状组合物中后添加含药物溶液，也能够确保热稳定性低的药物在制造时的稳定性，并调制胶状制剂。
这些结冷胶中，优选平均分子量为10万~70万的等级的物质。
这里的平均分子量是指重均分子量，通过凝胶过滤色谱分析测定。
上述罗望子胶是将作为豆科植物的罗望子的种子的胚乳部分用温水或是碱性水溶液提取所得的高分子多糖类，主链为葡萄糖，侧链由木糖或木糖以及半乳糖构成。
上述罗望子胶在与该罗望子胶相容的不挥发性有机溶剂的存在下的凝胶化点为80℃左右，因此，在常温附近的物性稳定，从使用保管上的观点来看也优异。
另外，在本发明的可食性胶状组合物中添加药物制成胶状制剂时，即使使用不耐热的药物(热稳定性低的药物)的情况下，通过在本发明的可食性胶状组合物中后添加含药物溶液，也能够确保热稳定性低的药物在制造时的稳定性。
这些罗望子胶中，优选平均分子量为10万~70万的等级的物质。
这里的平均分子量是指重均分子量，通过凝胶过滤色谱分析测定。
本发明的可食性胶状组合物中，上述胶凝剂的含量基于本发明的可食性胶状组合物的总重量，优选为0.1~40重量%，更优选为0.5~30重量%，进一步优选为1~10重量%。不足0.1重量%时，可能在常温下不凝胶化，另一方面，超过40重量%时，在口腔内的溶解性变得非常慢，可能在使用上成问题。
本发明的可食性胶状组合物，作为上述胶凝剂除了优选的明胶和/或多糖类胶凝剂以外，在不损害本发明的效果的范围内，也可以适量组合使用其它的可食性高分子。
作为上述其它的可食性高分子，例如可列举出聚乙二醇、聚乙烯基醇、羧乙烯基聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物；葡聚糖、酪素、瓜尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(gum arabic)、车前籽胶、淀粉、玉米朊、黄原胶、刺槐豆胶、塔拉胶、海藻酸钠、琼脂等由天然物所得的高分子化合物等。上述其它的可食性高分子的量以本发明的可食性组合物的总重量基准计，优选为0.1~10重量%。
进而，本发明的可食性胶状组合物，作为上述胶凝剂，也可以使用虽然以单体形式不能成为胶凝剂、但能够通过组合2种而成为胶凝剂的材料。作为这样的2种的组合，例如优选包括选自由ι-卡拉胶/羧甲基纤维素钠、ι-卡拉胶/海藻酸钠、ι-卡拉胶/黄原胶、ι-卡拉胶/λ-卡拉胶、ι-卡拉胶/脱酰基结冷胶、ι-卡拉胶/车前籽胶、ι-卡拉胶/黄芪胶粉末、黄原胶/脱酰基结冷胶、黄原胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/羧乙烯基聚合物、脱酰基结冷胶/LM果胶、脱酰基结冷胶/海藻酸钠、脱酰基结冷胶/λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/黄芪胶粉末、LM果胶/车前籽胶以及LM果胶/黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种的组合。
另外，本发明的可食性胶状组合物中，上述胶凝剂包含选自由明胶、κ-卡拉胶、罗望子胶、脱酰基结冷胶、LM果胶、以及HM果胶所组成的组中的至少1种，后述不挥发性有机溶剂优选为丙二醇和/或丙二醇衍生物。通过为这样的胶凝剂和不挥发性有机溶剂的组合，从而能够调制不含水的可食性胶状组合物，能吸收后添加的含药物溶液而制成胶状制剂。
另外，本发明的可食性胶状组合物中，上述胶凝剂优选包含选自由明胶、κ-卡拉胶、天然型结冷胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、ι-卡拉胶/羧甲基纤维素钠、ι-卡拉胶/海藻酸钠、ι-卡拉胶/黄原胶、ι-卡拉胶/λ-卡拉胶、ι-卡拉胶/脱酰基结冷胶、ι-卡拉胶/车前籽胶、ι-卡拉胶/黄芪胶粉末、黄原胶/脱酰基结冷胶、黄原胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/羧乙烯基聚合物、脱酰基结冷胶/LM果胶、脱酰基结冷胶/海藻酸钠、脱酰基结冷胶/λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/黄芪胶粉末、LM果胶/车前籽胶、以及LM果胶/黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种，后述不挥发性有机溶剂为甘油和/或甘油衍生物。通过为这样的胶凝剂和不挥发性有机溶剂的组合，从而能够调制不含水的可食性胶状组合物，能吸收后添加的含药物溶液而制成胶状制剂。
进而，本发明的可食性胶状组合物的上述胶凝剂优选包含选自由明胶、κ-卡拉胶、罗望子胶、以及HM果胶所组成的组中的至少1种，后述不挥发性有机溶剂优选为丙二醇和/或丙二醇衍生物。通过为这样的胶凝剂和不挥发性有机溶剂的组合，从而能够调制不含水的可食性胶状组合物，能吸收后添加的含药物溶液而制成胶状制剂。
与上述胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂具有辅助本发明的可食性胶状组合物的溶解的作用。通过控制本发明的可食性胶状组合物中的不挥发性有机溶剂含量，可以容易地控制本发明的可食性胶状组合物的溶解时间。因此，本发明的可食性胶状组合物对在口腔内溶解并服用的情况，在口腔内、特别是舌下缓慢溶解并使药物控释的情况这两者均适合。
基于本发明的可食性胶状组合物的总重量，上述不挥发性有机溶剂的含量优选为10~99重量%，更优选为20~80重量%。不足10重量%时，在口腔内的溶解性变得很差，在使用上可能会成为问题，另一方面，超过99重量%时，可能在常温下的保形性等物性方面的保管稳定性变差。
作为上述不挥发性有机溶剂，只要与上述胶凝剂相容、且为可食性就没有特别的限制，可适宜使用分子中有2~4个OH基、碳原子数4以下的多元醇。上述多元醇分子中的OH基不足2个时，有时与明胶等胶凝剂的相容性会变差，另一方面，上述多元醇分子中的OH基超过4个时，熔点上升，有时常温下会变为固体而难以作为溶剂使用。
另外，上述多元醇的碳原子数超过4时，有时与明胶等胶凝剂的相容性会变差。
作为这种多元醇，例如可适宜列举出选自由甘油、丙二醇以及乙二醇所组成的组中的至少1种。
这种不挥发性有机溶剂可使用1种或组合使用2种以上。其中，在本发明的可食性胶状组合物中大量含有时，从对人投与的安全性的观点来看，优选甘油和/或丙二醇。
本发明的可食性胶状组合物含有甘油和/或丙二醇作为上述不挥发性有机溶剂时，以提高该不挥发性有机溶剂的吸收速度为目的，优选包含选自由羧甲基纤维素钠、LM果胶、海藻酸钠、黄原胶、ι-卡拉胶、λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶、车前籽胶、以及黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种作为溶液吸收促进剂。
另外，本发明的可食性胶状组合物优选不含水。
通过上述不含水，本发明的可食性胶状组合物不需要通常可食性胶状组合物制造时必要的灭菌工序、防腐剂的添加，在制造成本方面有优点，另外，在应用于需要限制水分的患者的营养辅助食品以及药物的剂型时也是适宜的。
其中，本说明书中“不含水”是指包括实质性不含水的情况，例如以本发明的可食性胶状组合物的总重量基准计，水的含量在5重量%以下，优选为2.5重量%以下、更优选为1重量%以下。
本发明的可食性胶状组合物也可以含有消泡剂。
作为上述消泡剂，例如可列举出山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。
作为上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可列举出山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
另外，作为上述蔗糖脂肪酸酯，例如可列举出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。
另外，本发明的可食性胶状组合物作为构成该可食性胶状组合物的基材的成分，除了上述物质以外，也可以根据期望适宜使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等。
本发明的可食性胶状组合物也可以含有使物性以及溶解性提高的添加剂。
作为上述添加剂，例如可列举出如以下所示的单糖、二糖、三~六糖的糖或它们的糖醇。
作为单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷；异海藻糖、槐糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖等β-二葡糖苷；新海藻糖等α,β-二葡糖苷；以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖类，例如可列举出棉子糖等。作为三糖~六糖的低聚糖，例如可列举出低聚果糖、半乳寡聚糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁寡糖、壳寡糖、低聚氨基葡萄糖、糊精、环糊精等环状低聚糖等。
另外，作为单糖的醇，例如可列举出赤藓醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇；D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽酮糖醇)等，作为低聚糖的醇，可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖浆等。
本发明的可食性胶状组合物中，上述糖或糖醇也可以被取代，另外，也可以使用1种或混合使用2种以上。
上述糖或糖醇，从使用本发明的可食性胶状组合物的片状制剂在口腔内容易溶解的观点或制造工序中不会使溶液的粘性大幅变化的观点来看，优选单糖类~三糖类或它们的糖醇。
所述添加剂的量基于本发明的可食性胶状组合物的总重量，优选为1~80重量%，更优选为5~70重量%。不足1重量%时，可能无法保证使用上充分的物性，另一方面，超过80重量%时，根据添加的添加剂，本发明的可食性胶状组合物作为片状或薄膜形状的制剂使用时，可能物性的控制变困难。
可以在本发明的可食性胶状组合物中含有药物而得到药物组合物，提供胶状制剂。
另外，可以通过在本发明的可食性胶状组合物中后添加含药物溶液，提供胶状制剂。
其中，本说明书中，上述药物是指具有一些生理活性作用的物质。这种在本发明的可食性胶状组合物中还包含药物的胶状制剂、以及通过在本发明的可食性胶状组合物中后添加含药物溶液所得的胶状制剂也是本发明之一。
本发明的胶状制剂中，上述药物优选能够通过人等哺乳动物的舌下、口腔内、肠道进行投与，即能够经口投与的药物。作为这种药物。具体而言，可列举出例如全身麻醉药、催眠镇静药、抗癫痫药、解热镇痛消炎药、止晕药、精神神经用药、中枢神经药、抗痴呆药、局部麻醉药、骨骼肌松弛药、自主神经用药、镇痉药、抗帕金森药、抗组胺药、强心药、心律不齐用药、利尿药、降压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、动脉硬化用药、循环系统用药、呼吸促进药、止咳祛痰药、荷尔蒙药物、化脓性疾病用外用药、镇痛·止痒·收敛·消炎用药、寄生性皮肤病用药、止血用药、痛风治疗用药、糖尿病用药、抗恶性肿瘤用药、抗生素、化学治疗药、麻药、戒烟辅助药、脱敏疗法用变应原(allergen)、疫苗等。
另外，上述药物可以以对在疾病、状态或障碍的治疗中带来所期望的结果、例如所期望的治疗结果而言充分的量、在本说明书中也称为有效量的量存在于粘合剂层中。
有效量的药物是指，例如为非毒性、但是对经过特定的时间带来选择性的效果而言为充分量的药物。这种量可以通过本领域技术人员容易地决定。
上述药物可以为固体药物也可以为液体药物。这里所说的固体药物是指在室温(25℃)下为固体的药物，即熔点高于25℃的药物。这里的熔点是指用DSC、型号DSC6220(SeikoInstruments Inc.(SII)制)所测定的数值。
另外，液体状的药物是指在室温(25℃)下有流动性，即药物的粘度为0.05~10万mPa·s的药物。另外，上述药物的粘度是将该药物一边保温于25℃一边使用E型粘度计测定的。
这种包含药物的含药物溶液优选为注射用液剂或经口液剂。
作为上述药物的浓度，根据其性质等也有所不同，但相对于本发明的胶状制剂的总重量，通常为1×10-10~80重量%。不足1×10-10重量%时，从临床效果的观点来看，有时多数药物会显示不出药效，超过80重量%时，可食性胶状组合物的物性明显降低，可食性胶状组合物的保形性可能会产生问题。
另外，上述含药物溶液中所含的溶剂，从对人投与的安全性的观点来看，优选为选自由水、甘油、以及丙二醇所组成的组中的至少1种。
本发明的胶状制剂中，上述胶凝剂的配混量以胶状制剂的总重量基准计，优选为0.1~40重量%，更优选为0.5~30重量%，进一步优选为1~20重量%。不足0.1重量%时，可能在常温下不凝胶化，另一方面，超过40重量%时，在口腔内的溶解性变得极慢，可能在使用上成问题。
另外，本发明的胶状制剂中，上述本发明的可食性胶状组合物含有与胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂，上述不挥发性有机溶剂的配混量以胶状制剂的总重量基准计优选为10~99重量%，更优选为20~80重量%。不挥发性有机溶剂不足10重量%时，在口腔内的溶解性变得极差，在使用上可能会成为问题，另一方面，超过99重量%时，可能在常温下的保形性等物性方面的保管稳定性变差。
另外，本发明的胶状制剂中，优选上述胶凝剂和不挥发性有机溶剂以发挥本发明的效果的方式适宜地选择并组合使用。
作为本发明中上述胶凝剂和不挥发性有机溶剂的优选组合，例如可列举出上述胶凝剂为选自由明胶、κ-卡拉胶、天然型结冷胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、ι-卡拉胶/羧甲基纤维素钠、ι-卡拉胶/海藻酸钠、ι-卡拉胶/黄原胶、ι-卡拉胶/λ-卡拉胶、ι-卡拉胶/脱酰基结冷胶、ι-卡拉胶/车前籽胶、ι-卡拉胶/黄芪胶粉末、黄原胶/脱酰基结冷胶、黄原胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/羧乙烯基聚合物、脱酰基结冷胶/LM果胶、脱酰基结冷胶/海藻酸钠、脱酰基结冷胶/λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/黄芪胶粉末、LM果胶/车前籽胶、以及LM果胶/黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种；上述与胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂为甘油和/或甘油衍生物的组合。
另外，作为其他组合，例如可列举出胶凝剂为选自由明胶、κ-卡拉胶、黄原胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、以及HM果胶所组成的组中的至少1种；上述与胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂为丙二醇和/或丙二醇衍生物的组合。
本发明的胶状制剂例如可以通过包括如下工序的方法而制造：将胶凝剂、与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂和药物混合而调制胶凝剂溶液的工序；将上述胶凝剂溶液分注或拉伸的工序；以及通过放冷或冷却使其固化的工序。
这种本发明的胶状制剂的制造方法也为本发明之一(以下，也称第1本发明的胶状制剂的制造方法)。
另外，第1本发明的胶状制剂的制造方法中，通过不添加药物而制造本发明的胶状组合物。
在上述调制胶凝剂溶液的工序中，首先，在规定量的不挥发性有机溶剂中在常温下或通过加热使上述胶凝剂和其它添加剂溶解，使不溶解于上述不挥发性有机溶剂中的添加剂均匀地分散。
这里，上述胶凝剂为上述水易溶性明胶时，用上述方法调制胶凝剂溶液即可。另一方面，上述胶凝剂为水难溶性明胶时，由于该水难溶性明胶通常在不挥发性有机溶剂中不易溶解，因此调制上述胶凝剂溶液时，例如也可以使将水难溶性明胶在水中加热溶解而得的明胶溶解液冷冻干燥或喷雾干燥，得到具有在不挥发性有机溶剂中的溶解性提高了的无规卷曲结构的明胶后，与不挥发性有机溶剂混合，另外，也可以向不挥发性有机溶剂中添加规定量的将上述水难溶性明胶用水加热溶解而得的溶液。通过进行这种处理，即使是水难溶性明胶，也能够在不挥发性有机溶剂中溶解。
上述药物为对热稳定的物质时，该药物与上述胶凝剂等一起添加，调制胶凝剂溶液。另一方面，上述药物为对热不稳定的物质时，通过使上述胶凝剂等溶解后，冷却至常温~35℃附近后，添加该对热不稳定的药物，搅拌混合从而调制胶凝剂。进而，上述药物也可以在后述的将胶凝剂溶液分注或拉伸的工序中添加。
这里，在调制上述胶凝剂溶液时产生气泡的情况下，进行长时间静置、真空或减压脱泡而使其充分地消泡。
上述明胶溶解液的冷冻干燥例如可列举出将上述明胶溶解液用液氮冷冻，之后使用公知的冷冻干燥器的方法。
另外，上述明胶溶解液的喷雾干燥例如可列举出通过用喷雾干燥器喷雾，在30℃附近的温度下使该喷雾液干燥而进行的方法。所得的明胶细颗粒中有水分残留时，也可以在20~30℃附近的温度下进行2次干燥或减压干燥。
在将上述胶凝剂溶液分注或拉伸的工序、以及通过放冷或冷却使其固化的工序中，将上述胶凝剂溶液的规定量在28℃~32℃的温度下分注入所希望的尺寸的塑料或铝制泡罩盒(blister case)以及枕型包装内，分注后立刻使其冷却固化。也可以将上述胶凝剂溶液在塑料制剥离薄膜上适当量地延展并冷却固化，按照所希望的尺寸切割，以代替该分注方式。
此外，上述胶凝剂溶液中添加有水时，本工序中的冷却固化前需要进行加热干燥或减压干燥。
另外，调整制造的胶状制剂所含的不挥发性有机溶剂的含量时，也可以在本工序之后进行冷风干燥工序或冷却减压干燥工序。
另外，本发明的胶状制剂也可以通过包括如下工序的方法制造：使水、胶凝剂、以及与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂混合、加热、溶解而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序；将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序；通过放冷或冷却使其固化得到可食性胶状组合物的工序；以及在上述可食性胶状组合物中添加含药物溶液、得到胶状制剂的工序。
这种本发明的胶状制剂的制造方法也是本发明之一(以下，也称第2本发明的胶状制剂的制造方法)。
此外，第2本发明的胶状制剂的制造方法中，可以通过进行至得到上述可食性胶状组合物的工序为止，来制造本发明的可食性胶状组合物。
在得到上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序中，首先，在规定量的不挥发性有机溶剂中在常温下或通过加热使上述胶凝剂和其它添加剂溶解，使不溶解于上述不挥发性有机溶剂中的添加剂均匀地分散。
这里，在调制上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液时产生气泡的情况下，进行长时间静置、真空或减压脱泡而使其充分地消泡。
另外，得到上述含有不挥发性有机溶剂的凝胶化溶液的工序也可以为如下工序：事先进行使水和胶凝剂混合、加热、溶解而得到胶凝剂溶液的工序；使该胶凝剂溶液冷冻干燥或喷雾干燥而得到易溶化胶凝剂的工序；在该易溶化胶凝剂中使与该易溶化胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂混合、加热、溶解而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序。通过进行这样的工序，即使在上述胶凝剂不易溶解于不挥发性有机溶剂中时，也可以使其在不挥发性有机溶剂中溶解。这种在得到含有不挥发性有机溶剂的凝胶化溶液前具有得到胶凝剂溶液的工序、得到易溶化胶凝剂的工序的胶状制剂的制造方法也是本发明之一(以下，也称第3本发明的胶状制剂的制造方法)。
上述胶凝剂溶液的冷冻干燥例如可列举出将上述胶凝剂溶液用液氮冷冻，之后使用公知的冷冻干燥器的方法。
另外，上述胶凝剂溶液的喷雾干燥例如可列举出通过用喷雾干燥器喷雾、在30℃附近的温度下使该喷雾液干燥而进行的方法。所得的胶凝剂细颗粒中有水分残留时，也可以在20~30℃附近的温度下进行2次干燥或减压干燥。
第2以及第3本发明的胶状制剂的制造方法中，在将上述含不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序、以及通过放冷或冷却使其固化的工序中，将规定量的上述含不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液在40℃~80℃的温度下分注入所希望的尺寸的塑料或铝制泡罩盒以及枕型包装内，分注后立刻使其冷却固化得到可食性组合物。也可以将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液在塑料制剥离薄膜上适当量地延展并冷却固化，按照所希望的尺寸切割，以代替该分注方式。
此外，为了除去上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液中添加的水，本工序中在冷却固化前需要进行加热干燥或减压干燥。
另外，调整制造的胶状制剂所含的不挥发性有机溶剂的含量时，也可以在本工序之后进行冷风干燥工序或冷却减压干燥工序。
在得到上述胶状制剂的工序中，通过在上述可食性胶状组合物上涂布上述含药物溶液，从而可使该含药物溶液浸润可食性胶状组合物。
这样，由于在形成可食性胶状组合物之后添加含药物溶液，因此第2以及第3本发明的胶状制剂的制造方法即使是对热不稳定的药物也可以适宜地使用。
进而，本发明的胶状制剂也可以通过包括如下工序的方法制造：使水与胶凝剂混合、加热、溶解而得到胶凝剂溶液的工序；使上述胶凝剂溶液冷冻干燥或喷雾干燥而得到易溶化胶凝剂的工序；在上述易溶化胶凝剂中混合与该易溶化胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂和药物而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序；将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序；以及通过放冷或冷却使其固化的工序。
这种本发明的胶状制剂的制造方法也是本发明之一(以下，也称第4本发明的胶状制剂的制造方法)。
此外，第4本发明的胶状制剂的制造方法中，可通过不添加药物而制造本发明的胶状组合物。
调制上述胶凝剂溶液的工序以及得到易溶化胶凝剂的工序为与上述第3本发明的胶状制剂的制造方法中调制胶凝剂溶液的工序以及得到易溶化胶凝剂的工序相同的工序。通过进行这样的工序，上述胶凝剂即使在不易溶解于不挥发性有机溶剂中时，也可以使其在不挥发性有机溶剂中溶解。
第4本发明的胶状制剂的制造方法的调制上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序中，首先在规定量的不挥发性有机溶剂中在常温下或通过加热使由上述工序所得的易溶化胶凝剂、以及其它添加剂溶解，使在上述不挥发性有机溶剂中不溶解的添加剂均匀地分散。
上述易溶化胶凝剂，即使在原料的胶凝剂不易溶解于不挥发性有机溶剂中时，也可以使其在不挥发性有机溶剂中溶解。因此，在上述药物对热稳定或不稳定的任一情况下，均可通过适宜地搅拌混合来调制含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液。
进而，上述药物也可以在将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序中添加。
这里，在调制上述胶凝剂溶液时产生气泡的情况下，进行长时间静置、真空或减压脱泡而使其充分消泡。
在将上述含不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序、以及通过放冷或冷却使其固化的工序中，将规定量的上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液在40℃~80℃的温度下分注入所希望的尺寸的塑料或铝制泡罩盒以及枕型包装内，分注后立刻使其冷却固化。也可以将上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液在塑料制剥离薄膜上适当量地延展并冷却固化，按照所希望的尺寸切割，以代替该分注方式。
此外，在上述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液中添加水时，本工序中在冷却固化前需要进行加热干燥或减压干燥。
另外，调整制造的胶状制剂所含的不挥发性有机溶剂的含量时，也可以在本工序之后进行冷风干燥工序或冷却减压干燥工序。
优选将由上述各方法所得的片状或薄膜状的胶状制剂根据需要密封包装、制成制品。
本发明的胶状制剂的制造方法特别是对于对热不稳定的药物，能够在35℃以下、优选为30℃以下的低温下调制，从这个观点来看，是非常有用的。
发明的效果
本发明的可食性胶状组合物优选为不含水的胶状的组合物，并且为易于吞咽的胶状，且为在口腔内溶解的可食性胶状组合物。
另外，本发明的可食性胶状组合物通过控制不挥发性有机溶剂的含量，也能够容易地控制其溶解时间。从能够控制其溶解时间的观点来看，作为需要口腔内的滞留时间的由口腔粘膜以及舌下粘膜吸收的药物的剂型，也适用于使变应原从舌下粘膜致敏的舌下脱敏疗法。
另外，从不含水的观点来看，本发明的可食性胶状组合物不需要通常的胶状物必要的灭菌工序、防腐剂的添加，在制造成本方面有优点，另外，作为需要水分限制的患者的营养辅助食品以及药物的剂型也是适宜的。
进而本发明的可食性胶状组合物通过后添加注射剂、经口液剂等含药物溶液，能够容易地固体化并制成胶状制剂。不仅对于非常不耐热的蛋白质、多肽，而且对于多品种小批量生产的tailor-made治疗用药剂的固体化也非常适合。
本发明的可食性胶状组合物，优选使用通常已知的能使蛋白质、多肽的保管稳定性提高的明胶以及甘油、丙二醇等多元醇类，因此特别期待其可以维持蛋白质、多肽的稳定。
本发明的可食性胶状组合物当然也可以以原有的状态直接吞咽，也可以使其在口腔内迅速溶解而吞咽。进而，也能够控制在口腔内的溶解时间，期待由口腔粘膜、舌下粘膜吸收。从可以使其在体温下全部溶解因而没有残渣感的观点、另外不含水的观点来看，使用本发明的可食性胶状组合物的胶状制剂，可以大幅提高有水分限制的患者以及吞咽困难的患者以及看护者的生活品质(quality of life，QOL)。
具体实施方式
通过以下的实施例对本发明进行具体说明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
在9.5重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)中，加入0.5重量份鱼来源的水易溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
实施例2~7
按照表1所示的组成，以与实施例1相同的顺序得到可食性的组合物。
实施例5以及7中使用甘油代替丙二醇(和光纯药工业公司制)，实施例6以及7使用猪来源的水易溶性明胶(水溶性明胶CS，Nippi,Inc.制)代替鱼来源的水易溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)。
比较例1
在9.0重量份聚乙二醇400(和光纯药工业公司制)中，加入1.0重量份鱼来源的水易溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)，由于在60℃的温度下搅拌但未溶解，加热至80℃并搅拌但仍未溶解。将该残留有沉淀的溶液按原样向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
比较例2
在9.0重量份聚乙二醇400(和光纯药工业公司制)中，加入1.0重量份猪来源的水易溶性明胶(水溶性明胶CS，Nippi,Inc.制)，由于在60℃的温度下搅拌但未溶解，加热至80℃并搅拌但仍未溶解。将该残留有沉淀的溶液按原样向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
[表1]
实施例8
将5重量份猪来源的水易溶性明胶(水溶性明胶CS，Nippi,Inc.制)加入到43.9重量份甘油(和光纯药工业公司制)中，在60℃下加热使其溶解。在该溶液中加入作为药物的50重量份沉淀碳酸钙(Bihoku Funka Kogyo Co.,Ltd.制)、0.1重量份三氯蔗糖(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.制)、1.0重量份柠檬酸(日本药局方柠檬酸水合物，小松屋制)，在50℃的温度下一边搅拌一边混合。混合后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，SakuraFinetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注2.0g，在2~8℃下冷却保管1夜，得到薄膜状的制剂。
实施例9、10
按照表2所示的组成，以与实施例8相同的顺序得到薄膜状的制剂。在实施例9中使用碳酸镧水合物(和光纯药工业公司制)、实施例10中使用二十碳五烯酸乙酯(和光纯药工业公司制)，来代替作为药物的沉淀碳酸钙(Bihoku Funka KogyoCo.,Ltd.制)。
[表2]
实施例11
将2重量份作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)加入到100重量份纯化水中，在60℃下加热使其溶解。将该溶液用液氮冷冻并用冷冻干燥器(FreezeDryer DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行冷冻干燥，制成鱼来源的酸处理明胶(FD品)。
在9.0重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)中加入1.0重量份鱼来源的酸处理明胶(FD品)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
实施例12~15
按照表3所示的组成，以与实施例11相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例12中使用作为水难溶性明胶的猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)、实施例13中使用猪来源的碱处理明胶(猪的碱处理明胶BP-200D，Nippi,Inc.制)、实施例14中使用猪来源的酸处理明胶(猪的酸处理明胶AP-200，Nippi,Inc.制)、实施例15中使用牛来源的碱处理明胶(明胶CP-1045、JELLICE Co.,Ltd.制)，来代替作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)。
[表3]
比较例3
在9.0重量份的丙二醇(和光纯药工业公司制)中，加入1.0重量份作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)，由于在60℃的温度下搅拌但未溶解，加热至80℃并搅拌但仍未溶解。将该残留有沉淀的溶液按原样向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
比较例4~9
按照表4所示的组成，以与比较例3相同的顺序进行调制，得到可食性的组合物。在比较例4中使用猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)、比较例5中使用猪来源的碱处理明胶(猪的碱处理明胶BP-200D，Nippi,Inc.制)、比较例6中使用猪来源的酸处理明胶(猪的酸处理明胶AP-200，Nippi,Inc.制)、比较例7中使用牛来源的碱处理明胶(明胶CP-1045，Jellice Co.,Ltd.制)、比较例8中使用羧甲基纤维素钠(MP Biome dicals公司制)、比较例9中使用羧乙烯基聚合物(CARBOPOL 971P，NOVEON公司制)，来代替作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)。
[表4]
比较例10
在9.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)中加入1.0重量份作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)，由于在60℃的温度下搅拌但未溶解，加热至80℃并搅拌但仍未溶解。将该残留有沉淀的溶液按原样向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
比较例11~16
按照表5所示的组成，以与比较例10相同的顺序进行调制，得到可食性的组合物。在比较例11中使用猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)、比较例12中使用猪来源的碱处理明胶(猪的碱处理明胶BP-200D，Nippi,Inc.制)、比较例13中使用猪来源的酸处理明胶(猪的酸处理明胶AP-200，Nippi,Inc.制)、比较例14中使用牛来源的碱处理明胶(明胶CP-1045、JELLICE Co.,Ltd.制)、比较例15中使用羧甲基纤维素钠(MPBiomedicals公司制)、比较例16中使用羧乙烯基聚合物(CARBOPOL 971P、NOVEON公司制)，来代替作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)
[表5]
实施例16
将2重量份作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)加入到100重量份纯化水中，在60℃下加热使其溶解。将该溶液用液氮冷冻，并用冷冻干燥器(Freeze Dryer DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行冷冻干燥，制成鱼来源的酸处理明胶(FD品)。
在9.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)中加入1.0重量份鱼来源的酸处理明胶(FD品)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1g，在2~8℃下冷却1昼夜，得到可食性的组合物。
实施例17~20
按照表6所示的组成，以与实施例16相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例17中使用猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)、实施例18中使用猪来源的碱处理明胶(猪的碱处理明胶BP-200D，Nippi,Inc.制)、实施例19中使用猪来源的酸处理明胶(猪的酸处理明胶AP-200，Nippi,Inc.制)、实施例20中使用牛来源的碱处理明胶(明胶CP-1045、JELLICE Co.,Ltd.制)，来代替作为水难溶性明胶的鱼来源的酸处理明胶(鱼明胶FGS-230，Nippi,Inc.制)。
[表6]
实施例21
将1重量份作为水难溶性明胶的猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)加入到2重量份纯化水中，在60℃下加热使其溶解。
向该溶液中加入9.0重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边混合。混合后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.2g，放入装有分子筛(molecular sieves)(和光纯药工业公司制)的干燥器内，在2~8℃下冷却3天，得到可食性的组合物。
实施例22~28
按照表7所示的组成，以与实施例21相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例22以及26中使用猪来源的碱处理明胶(猪的碱处理明胶BP-200D，Nippi,Inc.制)、实施例23以及27中使用猪来源的酸处理明胶(猪的酸处理明胶AP-200，Nippi,Inc.制)、实施例24以及28中使用牛来源的碱处理明胶(明胶CP-1045、JELLICE Co.,Ltd.制)，来代替作为水难溶性明胶的猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)。另外，实施例25~28中使用甘油(和光纯药工业公司制)代替丙二醇(和光纯药工业公司制)。
[表7]
实施例29
将2重量份作为水难溶性明胶的猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)加入到100重量份纯化水中，在60℃下加热使其溶解。将该溶液用液氮冷冻，并用冷冻干燥器(FreezeDryer DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行冷冻干燥，制成猪来源的低分子明胶(FD品)。
将5重量份猪来源的低分子明胶(FD品)加入到43.9重量份甘油(和光纯药工业公司制)中，在60℃下加热使其溶解。在该溶液中加入作为药物的50重量份沉淀碳酸钙(Bihoku FunkaKogyo Co.,Ltd.制)、0.1重量份三氯蔗糖(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.制)、1.0重量份柠檬酸(日本药局方柠檬酸水合物，小松屋公司制)，在50℃的温度下一边搅拌一边混合。混合后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注2.0g，在2~8℃下冷却保管1夜，得到薄膜状的制剂。
实施例30、31
按照表8所示的组成，以与实施例29相同的顺序得到薄膜状的制剂。在实施例30中使用碳酸镧水合物(和光纯药工业公司制)、实施例31中使用二十碳五烯酸乙酯(和光纯药工业公司制)，来代替作为药物的沉淀碳酸钙(Bihoku Funka KogyoCo.,Ltd.制)。
[表8]
试验方法
实施例以及比较例中在调制可食性的组合物或薄膜状的制剂(以下统称为样品)时，从以下3点进行评价：各种胶凝剂是否溶解(调制可能性)、调制后通过冷却是否成为胶状(凝胶化性)、在25℃下保管1个月后是否可见不挥发性有机溶剂的分离(保管稳定性)。其结果示于表9。
另外关于实施例1~7、11~20，为了测定在口腔内的溶解特性，进行了崩解试验并测定了溶解时间。其结果示于表10。
各种试验方法如以下所示。
(1)调制可能性
评价在调制各样品时各胶凝剂在不挥发性有机溶剂中是否溶解。评价基准如以下。
3：完全溶解，成为澄清溶液。
2：溶解，但可见一些浑浊。
1：可见一些溶解残留物。
0：基本不溶解。
(2)凝胶化性(胶状化性jellifying property)
在调制各样品时，将各溶液在2~8℃下冷却，评价此时是否成为胶状。评价基准如以下。
3：成为用手指按压有弹性、手指上没有胶凝剂附着的可食性胶状组合物或胶状制剂。
2：虽然成为可食性胶状组合物或胶状制剂，但柔软缺乏弹性。
1：虽然是可食性胶状组合物或胶状制剂，但手指上有胶凝剂附着。
0：为有粘性的胶凝剂，完全没有凝胶化。
(3)保管稳定性试验
在设定为25℃的恒温槽中保管调制的样品，从保管开始的1个月后取出，评价感官试验(触感)。评价方法按照感官试验(触感)的评价方法。
3：完全未见不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
2：样品的表面可见一些不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
1：样品的表面可见很大程度的不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
0：分离严重，成为胶凝剂浸泡在不挥发性有机溶剂(液状成分)中的状态。
另外，关于(1)调制可能性中“0：基本不溶解”的样品以及(2)凝胶化性中“0：为有粘性的胶凝剂，完全没有凝胶化”的样品，不进行该试验，评分为0。
(4)口腔内溶解时间测定
按照第15改正日本药局方中记载的崩解试验法进行试验。在1000mL的低形烧杯里加入蒸馏水，在37±2℃的温度下，通过使试验器以1分钟29~32次往复、振幅53~57mm上下振动的条件进行试验。
在试验器中放入实施例1~7、11~20的可食性的组合物，在前述的条件下开始试验。将从试验开始到实施例1~7、11~20的可食性的组合物完全溶解、从试验器中消失的时间作为口腔内溶解时间。
[表9]
如表9所示，实施例的样品在所有的评价项目中均有良好的结果，为不含水的可食性胶状组合物以及胶状制剂、并配混有各种胶凝剂(水易溶性明胶)时，评价结果也良好，另外，使用各种不挥发性有机溶剂(甘油以及丙二醇)时，也有良好的评价结果。
另一方面，比较例1的样品的凝胶化性(胶状化性)的结果不良。另外，比较例2的样品在各评价项目中结果均不良。另外，比较例3~7、10~14的样品虽然保管稳定性良好，但调制可能性以及凝胶化性(胶状化性)结果不良。另外，比较例8、9、15、16的样品虽然调制可能性良好，但凝胶化性(胶状化性)以及保管稳定性结果不良。
[表10]
如表10所示，通过控制可食性胶状组合物中所含的不挥发性有机溶剂的含量，可以调整在口腔内的溶解时间。
实施例32
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.5重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入9.5重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注2.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
实施例33~37
按照表11所示的组成，以与实施例32相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例33中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSPGokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例34中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例35中使用罗望子胶(Glyloid 3S，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例36中使用LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J，CP Kelco公司制)、实施例37中使用HM果胶(GENU PECTIN Type USP-H，CP Kelco公司制)，来代替κ-卡拉胶。
比较例17
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.5重量份ι-卡拉胶(GENUVISCO TypePJ-JPE，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入9.5重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注2.0g，用减压干燥机(DP63，YamatoScientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
比较例18~23
按照表11所示的组成，以与比较例17相同的顺序得到可食性的组合物。在比较例18中使用λ-卡拉胶(ML200，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)、比较例19中使用刺槐豆胶(GENUGUM RL-200-J，CP Kelco公司制)、比较例20中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CP Kelco公司制)、比较例21中使用瓜尔豆胶(MEYORO-GUAR CSA200/50，DANISCO公司制)、比较例22中使用羧甲基纤维素钠(CMCNa，MP Biomedicals公司制)、比较例23中使用羧乙烯基聚合物(Carbopol 971P，Noveon公司制)，来代替ι-卡拉胶。
[表11]
实施例38
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.5重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入9.5重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注2.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
实施例39~42
按照表12所示的组成，以与实施例38相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例39中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CP Kelco公司制)、实施例40中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例41中使用罗望子胶(Glyloid 3S，DSPGokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例42中使用LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J，CP Kelco公司制)，来代替κ-卡拉胶。
比较例24
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.5重量份ι-卡拉胶(GENUVISCO TypePJ-JPE，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入9.5重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注2.0g，用减压干燥机(DP63，YamatoScientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
比较例25~31
按照表12所示的组成，以与比较例24相同的顺序得到可食性的组合物。在比较例25中使用λ-卡拉胶(ML200，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)、比较例26中使用刺槐豆胶(GENUGUM RL-200-J，CP Kelco公司制)、比较例27中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、比较例28中使用HM果胶(GENU PECTIN Type USP-H，CPKelco公司制)、比较例29中使用瓜尔豆胶(MEYORO-GUARCSA200/50，DANISCO公司制)、比较例30中使用羧甲基纤维素钠(CMCNa，MP Biomedicals公司制)、比较例31中使用羧乙烯基聚合物(Carbopol 971P，Noveon公司制)，来代替ι-卡拉胶。
[表12]
比较例32
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.5重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入9.5重量份聚乙二醇400(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注2.0g，用减压干燥机(DP63，YamatoScientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
比较例33~44
按照表13所示的组成，以与比较例32相同的顺序得到可食性的组合物。在比较例33中使用ι-卡拉胶(GENUVISCOTypePJ-JPE，CP Kelco公司制)、比较例34中使用λ-卡拉胶(Soageena ML200，MRC Polysaccharide Co.,Ltd.制)、比较例35中使用刺槐豆胶(GENUGUM RL-200-J，CP Kelco公司制)、比较例36中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSP Gokyo Food&Chemical Co.,Ltd.制)、比较例37中使用天然型结冷胶(KelcogelLT100，CP Kelco公司制)、比较例38中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、比较例39中使用罗望子胶(Glyloid3S，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、比较例40中使用LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J，CP Kelco公司制)、比较例41中使用HM果胶(GENU PECTIN Type USP-H，CPKelco公司制)、比较例42中使用瓜尔豆胶(MEYORO-GUARCSA200/50、DANISCO公司制)、比较例43中使用羧甲基纤维素钠(CMCNa，MP Biomedicals公司制)、比较例44中使用羧乙烯基聚合物(Carbopol 971P，Noveon公司制)，来代替κ-卡拉胶。
[表13]
实施例43
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)在70℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。
加入0.5重量份进行了冷冻干燥处理的κ-卡拉胶(FD品)，充分搅拌后，加入9.5重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，在室温下放冷，得到可食性的组合物。
实施例44~48
按照表14所示的组成，以与实施例43相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例44中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSPGokyo Food&Chemical Co.,Ltd.制)、实施例45中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例46中使用罗望子胶(Glyloid 3S，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例47中使用LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J，CP Kelco公司制)、比较例48中使用HM果胶(GENU PECTIN Type USP-H，CP Kelco公司制)，来代替κ-卡拉胶。
[表14]
实施例49
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)在70℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。
加入0.5重量份进行了冷冻干燥处理的κ-卡拉胶(FD品)，充分搅拌后，加入9.5重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，在室温下放冷，得到可食性的组合物。
实施例50~53
按照表15所示的组成，以与实施例49相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例50中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CP Kelco公司制)、实施例51中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例52中使用罗望子胶(Glyloid 3S，DSPGokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例53中使用LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J，CP Kelco公司制)，来代替κ-卡拉胶。
[表15]
实施例54
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.2重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入19.8重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.5g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥5小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
实施例55~63
按照表16所示的组成，以与实施例54相同的顺序得到可食性的组合物。在实施例59~63中使用丙二醇(和光纯药工业公司制)代替甘油。
[表16]
实施例64
在10.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入0.2重量份黄原胶(rhaball gum GS-C，D SP Gokyo Food &Chemical Co.,Ltd.制)，充分搅拌后，加入9.8重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，SakuraFinetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注2.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥5小时使水分完全蒸发，得到可食性的组合物。
实施例65~68
按照表17所示的组成，以与实施例64相同的顺序得到可食性的组合物。
[表17]
实施例69
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)在70℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。
将1.0重量份进行了冷冻干燥处理的κ-卡拉胶(FD品)加入43.9重量份的甘油(和光纯药工业公司制)中，在85℃下加热使其溶解得到多糖类胶凝剂溶液。在该多糖类胶凝剂溶液中加入50.0重量份沉淀碳酸钙(Bihoku Funka Kogyo Co.,Ltd.制)、0.1重量份三氯蔗糖(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.制)、1.0重量份柠檬酸(日本药局方柠檬酸水合物，小松屋公司制)，在80℃的温度下一边搅拌一边混合。混合后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，在2~8℃下冷却保管1夜，得到薄膜状的制剂。
实施例70
按照表18所示的组成，以与实施例69相同的顺序得到薄膜状的制剂。使用碳酸镧水合物(和光纯药工业公司制)代替沉淀碳酸钙、使用以与κ-卡拉胶(FD品)相同的顺序所得的LM果胶(GENU PECTIN Type LM-102AS-J，CP Kelco公司制、FD品)代替κ-卡拉胶(FD品)。
实施例71
在60.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)中加入1.0重量份脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)，充分搅拌后，加入到60.9重量份甘油(和光纯药工业公司制)中，在85℃下加热使其溶解得到多糖类胶凝剂溶液。将该多糖类胶凝剂溶液冷却到60℃后，加入30.0重量份二十碳五烯酸乙酯(和光纯药工业公司制)、0.1重量份三氯蔗糖(San-Ei Gen F.F.I.,Inc.制)、1.0重量份柠檬酸(日本药局方柠檬酸水合物，小松屋公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边混合。混合后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3号，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.6g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在35℃下干燥5小时使水分完全蒸发，得到薄膜状的制剂。
实施例72
按照表18所示的组成，以与实施例71相同的顺序得到薄膜状的制剂。使用恩他卡朋(Entacapone，Cipla公司制)代替二十碳五烯酸乙酯，除了脱酰基型结冷胶以外，还使用罗望子胶(Glyloid 3S，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)。
[表18]
试验方法
实施例以及比较例中在调制可食性的组合物或薄膜状的制剂(以下统称为样品)时，从以下3点进行评价：各种多糖类胶凝剂是否溶解(调制可能性)、调制后通过冷却是否成为胶状组合物(凝胶化性1)、调制后通过冷却液状成分是否分离(凝胶化性2)、在40℃下保管1个月后是否可见不挥发性有机溶剂的分离(保管稳定性)。另外关于实施例32~42、54~58，为了测定在口腔内的溶解特性，进行了崩解试验并测定了溶解时间。各种试验方法如以下所示。另外，结果示于表19~21。
(1)调制可能性
评价调制各样品时各多糖类胶凝剂在溶剂中是否溶解。评价基准如以下。
3：完全溶解，成为澄清溶液。
2：溶解，但可见一些浑浊。
1：可见一些溶解残留物。
0：基本不溶解。
(2)凝胶化性1(胶状化性)
评价各样品在制备时、或者减压干燥或放冷时是否成为胶状。评价基准如以下。
3：成为用手指按压有弹性、手指上没有多糖类胶凝剂附着的可食性胶状组合物或胶状制剂。
2：虽然成为可食性胶状组合物或胶状制剂，但柔软缺乏弹性。
1：虽然是可食性胶状组合物或胶状制剂，但手指上附着有基材。
0：为有粘性的多糖类胶凝剂，完全没有凝胶化。
另外，关于(1)调制可能性中“0：基本不溶解”的样品，不进行该试验，评分为0。
(3)凝胶化性2(相容性)
评价各样品在调制时、或者减压干燥或放冷时溶剂是否分离。评价基准如以下。
3：完全未见不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
2：样品的表面可见一些不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
1：样品的表面可见很大程度的不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
0：分离严重，成为基材浸泡在不挥发性有机溶剂(液状成分)中的状态。
另外，关于(1)调制可能性中“0：基本不溶解”的样品，不进行该试验，评分为0。
(4)保管稳定性试验
在设定为40℃的恒温槽中保管调制的样品，从保管开始的1个月后取出，评价感官试验(触感)。评价方法按照感官试验(触感)的评价方法。
3：完全未见不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
2：样品的表面可见一些不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
1：样品的表面可见很大程度的不挥发性有机溶剂(液状成分)的分离。
0：分离严重，成为基材浸泡在不挥发性有机溶剂(液状成分)中的状态。
另外，关于(1)调制可能性中“0：基本不溶解”的样品以及(2)凝胶化性1中“0：为有粘性的多糖类胶凝剂，完全没有凝胶化”的样品，不进行该试验，评分为0。
(5)口腔内溶解时间测定
按照第15改正日本药局方中记载的崩解试验法进行试验。在1000mL的低形烧杯里加入蒸馏水，在37±2℃的温度下，在使试验器以1分钟29~32次往复、振幅53~57mm上下振动的条件下进行试验。在试验器中放入样品，在前述的条件下开始试验。将从试验开始到样品完全溶解、从试验器中消失的时间作为口腔内溶解时间。
[表19]
如表19所示，实施例32~72的样品在所有的评价项目中结果均良好，总计评分为10~12。
[表20]
如表20所示，比较例17~44的样品在所有评价项目中都不良好，评价的总计分数为3~7。
[表21]
如表21所示，实施例的样品可以通过控制所含的不挥发性有机溶剂的含量来调整在口腔内的溶解时间。
实施例73
将4.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至40℃，并加入2.0重量份鱼来源的水溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在40℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例74
将4.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至60℃，加入猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)2.0重量份，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例75~77
按照表22所示的组成，以与实施例74相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例75中使用猪来源的酸处理明胶(AP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例76中使用猪来源的碱处理明胶(BP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例77中使用牛来源的碱处理明胶(AD4，Nippi,Inc.制)，来代替猪来源的低分子明胶。
实施例78
将8.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至85℃，加入0.4重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CPKelco公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入3.6重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，SakuraFinetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.8g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例79、80
按照表22所示的组成，以与实施例78相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例79中使用罗望子胶(Glyloid 3S，DSPGokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例80中使用HM果胶(GENU PECTIN Type USP-H，CP Kelco公司制)，来代替κ-卡拉胶。
比较例45
将8.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药制)加热至85℃，加入0.4重量份LM果胶(GENU PECTIN TypeLM-102AS-J，CP Kelco制)，充分搅拌使其溶解后，加入3.6重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.8g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
比较例46~49
按照表22所示的组成，以与比较例45相同的顺序进行可食性组合物的调制。比较例46中使用塔拉胶(MT 120，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)、比较例47中使用刺槐豆胶(GENUGUM RL-200-J，CP Kelco公司制)、比较例48中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、比较例49中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)，来代替LM果胶。
[表22]
实施例81
将4.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至40℃，并加入2.0重量份鱼来源的水溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在40℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例82
将4.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至60℃，并加入2.0重量份猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.0g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例83~85
按照表23所示的组成，以与实施例82相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例83中使用猪来源的酸处理明胶(AP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例84中使用猪来源的碱处理明胶(BP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例85中使用牛来源的碱处理明胶(AD4，Nippi,Inc.制)，来代替猪来源的低分子明胶。
实施例86
将8.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至85℃，并加入0.4重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入3.6重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，SakuraFinetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.8g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例87、88
按照表23所示的组成，以与实施例86相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例87中使用天然型结冷胶(KelcogelLT100，CP Kelco公司制)、实施例88中使用罗望子胶(Glyloid3S，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)，来代替κ-卡拉胶。
比较例50
将8.0重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至85℃，加入0.4重量份LM果胶(GENU PECTIN TypeLM-102AS-J，CP Kelco公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入3.6重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.8g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
比较例51~54
按照表23所示的组成，以与比较例50相同的顺序进行可食性组合物的调制。在比较例51中使用塔拉胶(MT 120，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)、比较例52中使用刺槐豆胶(GENUGUM RL-200-J，CP Kelco公司制)、比较例53中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSP Gokyo Food&Chemical Co.,Ltd.制)、比较例54中使用脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)，来代替LM果胶。
[表23]
实施例89
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5.0重量份鱼来源的水溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)在40℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。将2.0重量份进行了冷冻干燥处理的鱼来源的水溶性明胶(FD品)充分搅拌后，加入6.0重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注0.6g，在室温下放冷，得到可食性组合物。
实施例90
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5.0重量份猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)在60℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。将2.0重量份进行了冷冻干燥处理的猪来源的低分子明胶(FD品)充分搅拌后，加入6.0重量份丙二醇(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注0.6g，在室温下放冷，得到可食性组合物。
实施例91~93
按照表24所示的组成，以与实施例90相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例91中使用猪来源的酸处理明胶(AP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例92中使用猪来源的碱处理明胶(BP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例93中使用牛来源的碱处理明胶(AD4，Nippi,Inc.制)，来代替猪来源的低分子明胶。
[表24]
实施例94
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5.0重量份鱼来源的水溶性明胶(水溶性明胶CSF，Nippi,Inc.制)在40℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。将2.0重量份进行了冷冻干燥处理的鱼来源的水溶性明胶(FD品)充分搅拌后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注0.6g，在室温下放冷，得到可食性组合物。
实施例95
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5.0重量份猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)在60℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。将2.0重量份进行了冷冻干燥处理的猪来源的低分子明胶(FD品)充分搅拌后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注0.6g，在室温下放冷，得到可食性组合物。
实施例96~98
按照表25所示的组成，以与实施例95相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例96中使用猪来源的酸处理明胶(AP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例97中使用猪来源的碱处理明胶(BP-200F，Nippi,Inc.制)、实施例98中使用牛来源的碱处理明胶(AD4，Nippi,Inc.制)，来代替猪来源的低分子明胶。
实施例99
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5.0重量份κ-卡拉胶(GENUGEL JPE-126，CP Kelco公司制)在70℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。将0.2重量份进行了冷冻干燥处理的κ-卡拉胶(FD品)充分搅拌后，加入5.8重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注0.6g，在室温下放冷，得到可食性组合物。
实施例100、101
按照表25所示的组成，以与实施例99相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例100中使用天然型结冷胶(KelcogelLT100，CP Kelco公司制)、实施例101中使用罗望子胶(Glyloid3S，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)，来代替κ-卡拉胶。
比较例55
在1000重量份纯化水(日本药局方纯化水，建永制药公司制)中将5.0重量份脱酰基型结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)在70℃下加热溶解，在室温下放冷后，用液氮冷冻，用冷冻干燥机(DC400，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)进行1昼夜的冷冻干燥处理。将0.2重量份进行了冷冻干燥处理的脱酰基型结冷胶(FD品)充分搅拌后，加入5.8重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在85℃的温度下一边搅拌一边使其溶解。溶解后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注0.6g，在室温下放冷，得到可食性组合物。
比较例56
按照表25所示的组成，以与比较例55相同的顺序进行可食性组合物的调制。使用LM果胶(GENU PECTIN TypeLM-102AS-J，CP Kelco公司制)代替脱酰基型结冷胶。
[表25]
实施例102
将9重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至60℃，加入1.9重量份猪来源的低分子明胶(猪骨明胶AEP，Nippi,Inc.制)以及0.1重量份羧甲基纤维素钠(CellogenPR-S、第一工业制药公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在60℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.5g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例103~108
按照表26所示的组成，以与实施例102相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例103中使用κ-卡拉胶(GENUGELJPE126，CP Kelco公司制)、实施例104中使用ι-卡拉胶(GENUVISCO PJ-JPE，CP Kelco公司制)、实施例105中使用LM果胶(GENU pectin LM-102AS-J，CP Kelco公司制)、实施例106中使用脱酰基化结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例107中使用海藻酸钠(Kimica algin IL-2，KIMICA Corporation制)、实施例108中使用车前籽胶(PG200，MRC PolysaccharideCo.,Ltd.制)，来代替羧甲基纤维素钠。
[表26]
实施例109
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至70℃，并加入0.1重量份κ-卡拉胶(GENUGELJPE126，CPKelco公司制)以及0.1重量份黄原胶(rhaball gum GS-C，DSPGokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在70℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomoldstandard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例110~114
按照表27所示的组成，以与实施例109相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例110中使用ι-卡拉胶(GENUVISCOPJ-JPE，CP Kelco公司制)、实施例111中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CP Kelco公司制)、实施例112中使用车前籽胶(PG200，MRC Polysaccharide Co.,Ltd.制)、实施例113中使用黄芪胶粉末(黄芪胶粉末，铃粉末药品公司制)、实施例114中使用海 酸钠(Kimica algin IL-2，KIMICA Corporation制)，来代替黄原胶。
[表27]
实施例115
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至70℃，并加入0.1重量份ι-卡拉胶(GENUVISCO PJ-JPE，CP Kelco公司制)以及0.1重量份羧甲基纤维素钠(CellogenPR-S，第一工业制药公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在70℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例116~122
按照表28所示的组成，以与实施例115相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例116中使用海藻酸钠(Kimica alginIL-2，KIMICA Corporation制)、实施例117中使用黄原胶(rhaballgum GS-C，DSP Gokyo Food & Chemical Co.,Ltd.制)、实施例118中使用λ-卡拉胶(GENEVISCO CSM-2，CP Kelco公司制)、实施例119中使用脱酰基化结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例120中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CP Kelco公司制)、实施例121中使用车前籽胶(PG200，MRC PolysaccharideCo.,Ltd.制)、实施例122中使用黄芪胶粉末(黄芪胶粉末，铃粉末药品公司制)，来代替羧甲基纤维素钠。
[表28]
实施例123
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至70℃，并加入0.1重量份罗望子胶(Glyloid 3S，DSP GokyoFood&Chemical Co.,Ltd.制)以及0.1重量份羧甲基纤维素钠(Cellogen PR-S、第一工业制药公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在70℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomoldstandard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例124~134
按照表29所示的组成，以与实施例123相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例124中使用羧乙烯基聚合物(Carbopol 971PNF)、实施例125中使用LM果胶(GENU pectinLM-102AS-J，三晶公司制)、实施例126中使用HM果胶(GENUpectin USP-H，三晶公司制)、实施例127中使用海藻酸钠(Kimicaalgin IL-2，KIMICA Corporation制)、实施例128中使用黄原胶(rhaball gum GS-C，DSP Gokyo Food&Chemical Co.,Ltd.制)、实施例129中使用ι-卡拉胶(GENUVISCO PJ-JPE，CP Kelco公司制)、实施例130中使用λ-卡拉胶(GENEVISCO CSM-2，CP Kelco公司制)、实施例131中使用脱酰基化结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)、实施例132中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CPKelco公司制)、实施例133中使用车前籽胶(PG200，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)、实施例134中使用黄芪胶粉末(黄芪胶粉末，铃粉末药品公司制)，来代替羧甲基纤维素钠。
[表29]
实施例135
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至80℃，并加入0.1重量份黄原胶(rhaball gum GS-C，DSPGokyo Food&Chemical Co.,Ltd.制)以及0.1重量份脱酰基结冷胶(Kelcogel，CP Kelco公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在80℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例136
按照表30所示的组成，以与实施例135相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例136中使用车前籽胶(PG200，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)代替脱酰基化结冷胶。
[表30]
实施例137
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至80℃，并加入0.1重量份脱酰基化结冷胶(Kelcogel，CPKelco公司制)以及0.1重量份羧乙烯基聚合物(Carbopol971PNF)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在80℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek JapanCo.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，YamatoScientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例138~144
按照表31所示的组成，以与实施例137相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例138中使用LM果胶(GENU pectinLM-102AS-J、三晶公司制)、实施例139中使用HM果胶(GENUpectin USP-H、三晶公司制)、实施例140中使用海藻酸钠(Kimicaalgin IL-2，KIMICA Corporation制)、实施例141中使用λ-卡拉胶(GENEVISCO CSM-2，CP Kelco公司制)、实施例142中使用天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CP Kelco公司制)、实施例143中使用车前籽胶(PG200，MRC Polysaccharide Co.,Ltd.制)、实施例144中使用黄芪胶粉末(黄芪胶粉末，铃粉末药品公司制)，来代替羧乙烯基聚合物。
[表31]
实施例145
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至70℃，加入0.1重量份LM果胶(GENU pectin LM-102AS-J，三晶公司制)以及0.1重量份天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CPKelco公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在70℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura FinetekJapan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，YamatoScientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例146、147
按照表32所示的组成，以与实施例145相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例146中使用车前籽胶(PG200，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)、实施例147中使用黄芪胶粉末(黄芪胶粉末，铃粉末药品公司制)，来代替天然型结冷胶。
[表32]
实施例148
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至70℃，加入0.1重量份HM果胶(GENU pectinLM-102AS-J，三晶公司制)以及0.1重量份羧乙烯基聚合物(Carbopol 971PNF)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在70℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，SakuraFinetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例149
按照表33所示的组成，以与实施例148相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例149中使用车前籽胶(PG200，MRCPolysaccharide Co.,Ltd.制)代替羧乙烯基聚合物。
[表33]
实施例150
将8.8重量份纯化水(日本药局方纯化水，健荣制药公司制)加热至70℃，加入0.1重量份天然型结冷胶(Kelcogel LT100，CPKelco公司制)以及0.1重量份羧甲基纤维素钠(Cellogen PR-S、第一工业制药公司制)，充分搅拌使其溶解后，加入4.0重量份甘油(和光纯药工业公司制)，在70℃的温度下一边搅拌一边使其混合。混合后，向塑料制泡罩盒(Cryomold standard(圆形)，Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制)中各分注1.9g，用减压干燥机(DP63，Yamato Scientific Co.,Ltd.制)在40℃下干燥3小时使水分蒸发，进而在铺有分子筛的干燥器内使残存水分蒸发，得到可食性组合物。
实施例151~155
按照表34所示的组成，以与实施例150相同的顺序进行可食性组合物的调制。在实施例151中使用羧乙烯基聚合物(Carbopol 971PNF)、实施例152中使用海藻酸钠(Kimica alginIL-2，KIMICA Corporation制)、实施例153中使用λ-卡拉胶(GENEVISCO CSM-2，CP Kelco公司制)、实施例154中使用车前籽胶(PG200，MRC Polysaccharide Co.,Ltd.制)、实施例155中使用黄芪胶粉末(黄芪胶粉末，铃粉末药品公司制)，来代替羧甲基纤维素钠。
[表34]
试验方法
通过向实施例以及比较例的各样品中后添加纯化水、含50%甘油的水溶液、含药物溶液，研究是否向胶状组合物或胶状制剂复原。
将胶状物是否复原作为胶状物复原性进行评价、将胶状物直至复原所需的时间作为胶状物复原时间进行评价。各评价基准如以下所示。结果示于表35~42。
另外，使用杉树花粉提取液(治疗用标准化变应原提取物杉树花粉2000JAU/mL，鸟居药品公司制)、室内尘埃(house dust)提取液(治疗用变应原提取液皮下注射“Torii”室内尘埃1：10，鸟居药品公司制)、豚草花粉提取液(治疗用变应原提取液皮下注射“Torii”豚草花粉1：100，鸟居药品公司制)作为含药物溶液。
(1)胶状物复原性(评价1、评价2、评价3)
评价1中对添加纯化水的情况、评价2中对添加50重量%甘油水溶液的情况、评价3中对添加含药物溶液的情况的胶状物复原性进行了评价。
评价基准如以下。
3：完全凝胶化并成为均匀的胶状物。
2：虽然凝胶化并成为胶状物，但有一些不均匀
1：虽然凝胶化，但成为非常柔软、容易崩坏的胶状物。
0：未凝胶化，成为粘性高的胶体溶液。
(2)胶状物复原时间(评价1、评价2、评价3)
评价1中对添加纯化水的情况、评价2中对添加50重量%甘油水溶液的情况、评价3中对添加含药物溶液的情况的胶状物复原时间进行了评价。
评价基准如以下。
6：不到3小时成为有成形性的胶状物。
5：3小时以上、不到6小时成为有成形性的胶状物。
4：6小时以上、不到12小时成为有成形性的胶状物。
3：12小时以上、不到24小时成为有成形性的胶状物。
2：24小时以上、不到48小时成为有成形性的胶状物。
1：48小时以上、不到168小时成为有成形性的胶状物。
其中，对于(1)胶状物复原性中“0：未凝胶化，成为粘性高的胶体溶液。”的样品，不进行该试验，评分为0。
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
比较表35~37所示的实施例73~101以及比较例45~56，可清楚地判明纯化水的吸收性优异、迅速地胶状化。关于50%甘油水溶液的吸收性，实施例73~101虽然优异，但显示胶状物复原需要很长时间。另外，表38所示的添加有0.1mL~10mL纯化水以及50%甘油水溶液的系列中，显示仅在添加0.1mL~3mL纯化水时以及添加0.1mL 50%甘油水溶液时完全胶状化。另外，如表39所示，不含甘油的含药物溶液即室内尘埃提取液有良好的结果，但包含甘油的含药物溶液即杉树花粉提取液以及豚草花粉提取液，显示胶状物复原需要很长的时间。
[表40]
[表41]
[表42]
如表40~41所示，实施例102~155的可食性组合物在各评价项目中均为良好的结果。如表42所示，实施例124以及129的可食性组合物，对于实际包含甘油的含药物溶液即杉树花粉提取液以及豚草花粉提取液也有足够良好的结果。
产业上的可利用性
本发明的可食性胶状组合物优选为不含水的胶状的组合物，并且为易于吞咽的胶状，且为在口腔内溶解的可食性胶状组合物。
另外，本发明的可食性胶状组合物通过控制不挥发性有机溶剂的含量，也能够容易地控制其溶解时间。从能够控制其溶解时间的观点来看，作为需要口腔内的滞留时间的由口腔粘膜以及舌下粘膜吸收的药物的剂型，也适用于使变应原从舌下粘膜致敏的舌下脱敏疗法。
另外，从不含水的观点来看，本发明的可食性胶状组合物不需要通常的胶状物必要的灭菌工序、防腐剂的添加，在制造成本方面有优点，另外，作为需要水分限制的患者的营养辅助食品以及药物的剂型也是适宜的。
本发明的可食性胶状组合物，优选使用通常已知能够使蛋白质、多肽的保管稳定性提高的明胶以及甘油、丙二醇等多元醇类，因此特别期待其可以维持蛋白质、多肽的稳定。
本发明的可食性胶状组合物当然也可以以原有的状态直接吞咽，也可以使其在口腔内迅速溶解而吞咽。进而，也能够控制在口腔内的溶解时间，期待由口腔粘膜、舌下粘膜吸收。从可以使其在体温下全部溶解因而没有残渣感的观点、另外不含水的观点来看，使用本发明的可食性胶状组合物的胶状制剂,可以大幅提高有水分限制的患者以及吞咽困难的患者以及看护者的生活品质(quality of life，QOL)。
Claims (20)
1.一种可食性胶状组合物，其特征在于，包含胶凝剂、和与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其不含水。
3.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中，不挥发性有机溶剂为分子中有2~4个OH基、碳原子数为4以下的多元醇。
4.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中，不挥发性有机溶剂为选自由甘油、甘油衍生物、丙二醇、以及丙二醇衍生物所组成的组中的至少1种。
5.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中，胶凝剂为明胶和/或多糖类胶凝剂。
6.根据权利要求5所述的可食性胶状组合物，其中，明胶具有使水难溶性明胶的螺旋结构变化而成的无规卷曲结构。
7.根据权利要求5所述的可食性胶状组合物，其中，多糖类胶凝剂为选自由κ-卡拉胶、黄原胶、结冷胶、罗望子胶、以及果胶所组成的组中的至少1种。
8.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中，胶凝剂包含选自由明胶、κ-卡拉胶、黄原胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、以及HM果胶所组成的组中的至少1种，
与所述胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂为丙二醇和/或丙二醇衍生物。
9.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中，胶凝剂包含选自由明胶、κ-卡拉胶、天然型结冷胶、脱酰基结冷胶、罗望子胶、LM果胶、ι-卡拉胶/羧甲基纤维素钠、ι-卡拉胶/海藻酸钠、ι-卡拉胶/黄原胶、ι-卡拉胶/λ-卡拉胶、ι-卡拉胶/脱酰基结冷胶、ι-卡拉胶/车前籽胶、ι-卡拉胶/黄芪胶粉末、黄原胶/脱酰基结冷胶、黄原胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/羧乙烯基聚合物、脱酰基结冷胶/LM果胶、脱酰基结冷胶/海藻酸钠、脱酰基结冷胶/λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶/车前籽胶、脱酰基结冷胶/黄芪胶粉末、LM果胶/车前籽胶、以及LM果胶/黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种，
与所述胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂为甘油和/或甘油衍生物。
10.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中，不挥发性有机溶剂含有甘油和/或丙二醇，作为溶液吸收促进剂，包含选自由羧甲基纤维素钠、LM果胶、海藻酸钠、黄原胶、ι-卡拉胶、λ-卡拉胶、脱酰基结冷胶、车前籽胶、以及黄芪胶粉末所组成的组中的至少1种。
11.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中,胶凝剂的配混量以组合物的总重量基准计为0.1~40重量%。
12.根据权利要求1所述的可食性胶状组合物，其中不挥发性有机溶剂的配混量以组合物的总重量基准计为10~99重量%。
13.一种胶状制剂，其特征在于，在权利要求1所述的可食性胶状组合物中，还包含药物。
14.一种胶状制剂，其特征在于，通过在权利要求1所述的可食性胶状组合物中添加含药物溶液而得到。
15.根据权利要求14所述的胶状制剂，其中，含药物溶液为注射用液剂或经口液剂。
16.根据权利要求14所述的胶状制剂，其中，含药物溶液中包含的溶剂为选自由水、甘油以及丙二醇所组成的组中的至少1种。
17.一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括
将胶凝剂、与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂、以及药物混合，调制胶凝剂溶液的工序，
将所述胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，以及
通过放冷或冷却使其固化的工序。
18.一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括
使水、胶凝剂、以及与该胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂混合、加热、溶解而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序，
将所述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，
通过放冷或冷却使其固化得到可食性胶状组合物的工序，以及
在所述可食性胶状组合物中添加含药物溶液，得到胶状制剂的工序。
19.一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括
使水和胶凝剂混合、加热、溶解而得到胶凝剂溶液的工序，
使所述胶凝剂溶液冷冻干燥或喷雾干燥，得到易溶化胶凝剂的工序，
使所述易溶化胶凝剂和与该易溶化胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂混合、加热、溶解而得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序，
将所述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，
通过放冷或冷却使其固化得到可食性胶状组合物的工序，以及
向所述可食性胶状组合物中添加含药物溶液，得到胶状制剂的工序。
20.一种胶状制剂的制造方法，其特征在于，包括
使水和胶凝剂混合、加热、溶解而得到胶凝剂溶液的工序，
使所述胶凝剂溶液冷冻干燥或喷雾干燥，得到易溶化胶凝剂的工序，
在所述易溶化胶凝剂中，混合与该易溶化胶凝剂相容的不挥发性有机溶剂和药物，得到含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液的工序，
将所述含有不挥发性有机溶剂的胶凝剂溶液分注或拉伸的工序，以及
通过放冷或冷却使其固化的工序。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121128 |