KR102396351B1 - 스멕타이트 현탁액 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스멕타이트를 포함하는 현탁액에 관한 것으로, 본 발명의 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 동시에 포함함으로써 현탁액의 분산성 및 침강률이 우수하고, 제형의 점도가 높지 않아 복용 용이하며, 복용 시 약물 순응도를 높일 수 있고, 기호도가 우수하다. 또한, 본 발명의 현탁액은 제조 시 균일한 분산이 가능하게 하므로 제조 용이성 및 효율이 우수하고, 이에 따라 현탁액 제제의 생산 과정에서 불량률을 줄일 수 있다는 점에서 우수한 효과를 갖는다.

Description

스멕타이트 현탁액 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 약학적 제제에 관한 것으로, 구체적으로 스멕타이트를 포함하는 현탁액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
설사(diarrhea)는 원인에 따라 장관 내 흡수가 안되는 물질에 의한 삼투성 설사, 장점막의 구조적 손상 없이 세균성 독소, 담즙산, 지방산, 설사제 등의 분비 촉진제에 의한 분비성 설사, 그리고 염증성 장질환, 허혈성 장질환 등 장점막의 구조적 손상에 의한 점막 손상성 설사로 분류할 수 있고, 증상에 따라서 만성 설사와 급성 설사로 구분할 수 있다.
스멕타이트는 수산화알루미늄-탄산마그네슘 소로규산염으로 구성되는 천연점토로서, 층상 구조 및 비균질성 전하 분포를 가지며, 소화관 내의 바이러스, 병균 및 이들이 발생시키는 독소를 고정 및 억제할 수 있고, 소화관 점막을 커버할 수 있다. 또한, 점액 당단백과의 상호 결합을 통해 질적 및 양적으로 공격 인자에 대한 점막 장벽의 방어기능을 회복시켜 설사를 치료하는 효과를 갖는다.
스멕타이트 산제(스멕타®)는 1975년 프랑스에서 설사 치료용으로 출시되었고, 2002년에 이미 전세계 60여 국가에서 성공적으로 설사 치료에 사용되고 있다. 1990년에는 중국에 출시되어, 대규모의 임상 연구가 진행되었다. 연구 결과, 성인 및 아동의 급성/만성 설사, 소화성 궤양, 결장염, 역류성 식도염 등과 같은 질병의 치료에 현저한 효과가 있는 것으로 나타났다.
현재, 스멕타이트는 중국에서 설사 치료의 임상 응용이 매우 광범위하게 이루어지고 있으며, 출시되는 제제는 산제, 과립제, 분산정 및 현탁액이 있다.
그 중, 산제는 복용 전 물을 첨가하여 분산시켜야 하는데, 사용자에 따라 분산이 균일하지 못하거나 산제가 뭉쳐서 덩어리가 지는 현상이 나타날 수 있는 문제가 있다. 이에 반해, 현탁액 제제는 분산제에 비해서 균일한 형태의 제제로 복용할 수 있으며, 사용자의 복용 순응도를 증가시킴과 동시에 약효가 더욱 빠르게 발휘될 수 있다는 장점이 있다.
그러나, 종래의 현탁액은 침강률 등의 조건을 만족하기 위해서, 주로 원부재료를 혼합한 후 원료가 액체에 침전되는 속도를 늦추기 위해 연마를 통해 입자크기를 감소키는 방법을 사용하였다. 그러나 연마 공정은 대량 생산 시설에서 대형 연마장치가 필요하며, 공정이 복잡하고, 제조되는 현탁액을 장기간 보관 시 여전히 침전되는 문제가 발생할 수 있다. 또한, 스멕타이트와 같은 점토 성분을 포함하는 경우 현탁액의 점도가 높아질 수 있으며, 제조 시 균일성 및 침강률 등이 불량해 질 수 있고, 사용자가 원하는 기호를 맞추는데 어려움이 있다. 따라서, 현탁액으로서 우수한 침강률 조건을 만족하면서도 사용자의 기호를 만족시키고, 제조 시 용이성을 갖춘 현탁액 조성의 개발이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 하는 것으로, 장기간 보관 후에도 층이 분리되지 않으면서도 사용자의 기호가 우수하고, 제조 과정에서 제제 균일성이 우수한 스멕타이트 현탁액 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 발명자는 제조 용이성, 제제 균일성 및 우수한 침강률을 모두 만족하면서도, 사용자의 기호도가 좋은 스멕타이트 현탁액제를 개발하기 위해 노력한 결과, 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 함께 포함하는 경우 현탁액으로서 우수한 제제 특성을 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다. 특히, 본 발명의 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 일정 함량으로 포함하는 경우 제조 용이성, 제제 균일성 및 우수한 침강률을 모두 만족하면서, 사용자의 기호도도 우수하다.
본 발명은 스멕타이트 현탁액을 제공하며, 이는 스멕타이트; 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제를 포함한다. 본 발명은 단일 현탁화제를 포함하는 종래의 현탁액과 달리 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제의 혼합 현탁화제를 이용해서 스멕타이트 현탁액을 제조하는데 특징이 있다.
또한, 본 발명은 팽윤된 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 혼합하고 90℃ 내지95℃에서 25분 내지 45분 동안 가열하여 혼합 현탁화제를 준비하는 것; 상기 혼합 현탁화제를 스멕타이트 수분산액과 혼합하고, 85℃ 내지 95℃로 15분 내지 45분 동안 가열하여 스멕타이트 현탁액을 제조하는 것을 포함하는 스멕타이트 현탁액 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 함께 사용함으로써 제품의 현탁 효과를 높임과 동시에, 점도의 감소를 통해서 식감 및 환자의 순응도가 우수하며, 기계식 교반 공정을 통해서 제조가 가능해 제조 비용을 절감할 수 있다. 또한, 장기간 보관 후에도 층이 분리되지 않으며, 현탁액의 침강률이 매우 우수하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 처방에 따라 제조한 스멕타이트 현탁액을 3시간 동안 방치한 후 상태를 확인한 사진이다.
도 2는 본 발명과 상이한 구성을 가지고, 중국에서 판매되고 있는 스멕타이트 현탁액 조성물(시비징: 思必敬®, Nanjing Baijingyu Pharmaceutical co. Ltd)을 3시간 동안 방치한 후 상태를 확인한 사진이다.
본 발명은, 스멕타이트(smectite); 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제를 포함하는 스멕타이트 현탁액을 제공한다.
상기 스멕타이트는 알루미늄과 마그네슘 등 여러 가지 미네랄이 다량 함유된 천연점토의 일종으로, 오랜 기간 흡착성 지사제로 사용되고 있다. 구조상 중간에 물을 함유할 수 있는 공간이 있어서 수분을 흡수하여 설사를 멎게 하는 효과가 있고 장내에서 설사의 원인이 될 수 있는 병원성 세균, 독소, 바이러스를 흡착하여 배설하는 작용을 한다. 또한, 손상된 점막을 도포하여 위장 점막을 보호하고 통증을 완화하는 작용도 한다. 그러나 스멕타이트는 점토 성분이므로 수용액에 분산시켜 현탁액을 제조하는 경우 현탁액의 점도를 높여 제조에 어려움이 있다. 특히, 높은 점도를 갖는 현탁액을 제조하는 경우 교반이 어려워 새로운 시설의 도입 등이 요구되므로, 제조 단가를 높이는 문제도 함께 갖게 된다.
본 발명은 이러한 문제점을 인식하고, 스멕타이트 현탁액의 제형 특성을 개선하면서, 제조 용이성을 달성하기 위해 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 동시에 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 경우, 의약 제제로서 적합한 점도를 만족하면서, 제조 용이성, 분산성 및 저장 안정성이 우수한(침강률 0.98 이상)의 스멕타이트 현탁액을 제공할 수 있다.
상기 스멕타이트는 몬모릴로나이트(montmorillonite) 및 베이델라이트(beidellite)와 같은 이팔면체(dioctahedral) 종 및 헥토라이트(hectorite) 및 사포나이트(saponite)와 같은 삼팔면체를 포함하며, 본 발명에서는 몬모릴로나이트를 포함하는 현탁화제에 대해서 구체적인 실험을 실시하였다.
상기 스멕타이트는 현탁액 전체에 대해서 8 내지 15 %(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 범위를 초과하는 경우 현탁액의 제형 특성을 불량하게 하고, 상기 범위에 미달되는 경우 스멕타이트에 의한 효과가 미미할 수 있다.
본 발명에서 용어 "현탁화제"는 용액 내의 스멕타이트 및 기타 성분의 분산을 도와주는 성분을 의미한다. 그 중 고분자 현탁화제는 현탁화제의 분자량이 저분자 현탁화제와 비교해서 분자량이 큰 물질을 의미한다.
상기 고분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 0.05 초과 내지 0.45 미만%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 범위 이하로 고분자 현탁화제를 포함하는 경우 현탁액의 침강률이 불량해지고, 상기 범위 이상의 고분자 현탁화제를 포함하는 경우 교반이 어려워 제조가 어려워진다. 특히, 고분자 현탁화제가 상기 범위 이상으로 포함되는 경우 교반이 균일하게 이루어지지 못해 현탁액의 분산성이 낮아지고 이에 따라 제품의 생산 시 함량이 미달되는 불량 제품의 양이 증가하는 문제가 있다.
고분자 현탁화제는 미결정 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈(carboxymethylcellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 잔탄검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 셀룰로오즈는 상업적으로 판매되는 것을 포함할 수 있다. 일 예로, RC-591(Avicel®)이 상기 셀룰로오즈 형태의 고분자 현탁화제에 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고분자 현탁화제는 바람직하게는 잔탄검일 수 있다.
상기 저분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 8.5 내지 14% (w/v)로 포함될 수 있다. 상기 저분자 현탁화제의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우 현탁액의 침강률이 불량해질 수 있고, 상기 저분자 현탁화제의 함량이 상기 범위보다 높은 경우 식감 및 기호도가 불량해지는 문제가 있다. 특히, 사용자가 현탁액을 복용하는 어려움이 더 커질 수 있다.
상기 저분자 현탁화제는 글리세린 및/또는 솔비톨일 수 있고, 바람직하게는 글리세린일 수 있다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제로서 잔탄검, 저분자 현탁화제로서 글리세린을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 두 현탁화제 덕분에 현탁액의 침강률이 우수하고, 현탁액으로서 적절한 점도를 부여할 수 있다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제의 총 함량을 전체 현탁액 조성에 대해서 10 내지 15 %(w/v)가 되도록 포함할 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우, 현탁액의 침강률이 우수하고, 점도값이 10 내지 130 m.Pas를 만족하여 제품 제조 효율(낮은 불량률) 및 우수한 식감을 갖는다.
바람직하게, 본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제로 잔탄검 및 저분자 현탁화제로 글리세린을 포함하는 경우, 전체 현탁액 조성에 대해서 잔탄검 및 글리세린의 함량이 10 내지 15 %(w/v)가 되도록 포함할 수 있다. 특히 이 경우 본 발명의 현탁액은 잔탄검 및 글리세린을 1 : 26 내지 200 중량비로 포함할 수 있다. 상기 범위를 만족하는 경우 침강률이 매우 우수하고, 점도가 10 내지 130 m.Pas를 만족하여 제품 제조 효율(낮은 불량률) 및 우수한 식감을 모두 만족하는 현탁액을 제공할 수 있다. 의약품에서 제조 용이성 및 보관 안정성을 높이는데 어려움이 있는바 본 발명은 스멕타이트 현탁액의 제조 용이성 및 보관 안정성을 높였다는 점에서 진보한 효과를 갖는다.
본 발명의 스멕타이트 현탁액은 스멕타이트 8 내지 12%(w/v), 고분자 현탁화제로 잔탄검 0.1 내지 0.4%(w/v), 및 상기 저분자 현탁화제로 글리세린 8.5 내지 14%(w/v)를 포함할 수 있다. 상기 범위를 만족하는 현탁액의 경우 침강률이 거의 1에 가까울 정도로 매우 우수하였고, 3시간 동안 보관한 후에도 층 분리가 일어나지 않았다. 또한, 식감 및 기호도 우수함을 실험적으로 확인하였다(도 1).
상기 현탁액은 수크로스 5 내지 9%(w/v), 벤조산나트륨 0.05 내지 0.09%(w/v), 구연산 0.09 내지 0.35%(w/v) 및 구연산나트륨 0.055 내지 0.095%(w/v)를 더 포함할 수 있다. 상기 조건을 만족하는 스멕타이트 현탁액의 경우 침강률 및 식감이 매우 우수한 현탁액을 제공할 수 있다.
구체적으로, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 스멕타이트 현탁액과 현재 중국에서 판매 되고 있는 스멕타이트 현탁액 제제 시비징(思必敬®, Nanjing Baijingyu Pharmaceutical co. Ltd)을 3시간 동안 방치한 후 제품의 상태를 확인해 봤을 때, 본 발명의 스멕타이트 현탁액(침강률 0.99)은 안정성이 우수하고 층이 분리되지 않았으나(도 1), 시판되고 있는 스비징 현탁액제(침강률 0.70)는 3시간 후에 층 분리가 뚜렷하게 나타나는 것(도 2)을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 현탁액제는 종래 시판 중인 현탁액 제제와 비교해서도 제형 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 현탁액의 pH는 4.0 내지 9.0일 수 있고, 바람직하게는 4.5 내지 8.5 일 수 있다.
본 발명의 현탁액은 감미제, 보존제, 향미제, pH 조절제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "감미제"는 단맛을 나타내지만(재현하지만), 일반적으로 더 적은 식품 열량을 갖는 식품 첨가제를 지칭하는 것으로, 천연 또는 합성된 것을 모두 포함한다. 상기 감미제는 식품 및 의약 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 것이라면, 본 발명에 제한 없이 적용될 수 있다.
일 예로, 자일로스, 리보오스, 글루코스(덱스트로스), 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스(레불로스), 수크로스(설탕), 말토스, 수소화 말토스(말티톨), 전화당(수크로스로부터 유래된 글루코스 및 프룩토오스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고체, 디히드로칼콘, 모넬린, 스테비오사이드, 및 글리시리진과 같은 단당류, 이당류, 및 다당류를 포함한다. 적합한 수용성 인공 감미제는 수용성 사카린 염(즉, 소듐 또는 칼슘 사카린 염), 시클라메이트(cyclamate) 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 소듐, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 포타슘 염(아세설팜-K), 유리산 형태의 사카린 등을 포함한다. 수용성 감미제는 천연 수용성 감미제로부터 유래하고, 예를 들어, 수크랄로스의 제품 설명서에서 공지된 일반적인 설탕(수크로스)의 염소화 유도체가 그 예이다. 적합한 감미제는 토마틴(Thaumatin) 또는 스테비아(Stevia) 추출물과 같은 식물로부터의 천연 감미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "보존제"는 미생물 증식 또는 원치 않는 화학적 변화에 의한 분해를 막는 약제학적으로 허용 가능한 물질을 의미한다. 상기 보존제는 살균성 및/또는 살진균성 또는 항산화제 특성을 가지며, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것은 제한 없이 본 발명에 이용될 수 있다.
상기 보존제는 구연산, 아스코르브산, 라우릴 알콜, 소르브산, 벤조산나트륨, 소듐 메틸 파라벤, 소듐 프로필 파라벤, 파라히드록시메틸벤조에이트, 파라히드록시프로필벤조에이트, 파라히드록시벤조산, 포타슘 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 클로르헥시딘 글루코네이트, 브로노폴(bronopol), 세틸피리디늄 클로리드, 글리세린(글리세롤), 알파 토코페롤, 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT)과 같은, 살균성 및/또는 살진균성 또는 항산화 특성을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 용어 "향미제(flavor, flavor), 플레이버" 또는 "아로마(aroma)"는 자연적 또는 합성적 유래인지를 불문하고, 식품 산업에서 일반적으로 사용되는 향미제 성분 또는 조성물을 포함한다. 이것은 단일 화합물 또는 혼합물을 포함한다. 이러한 화합물의 특정한 예는 예를 들어, 문헌[Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Pres]와 같은 문헌에서 또는 시판중인 제품으로써 확인될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "pH 조절제"는 원하는 값으로 현탁액의 pH를 조정하기 위해 사용되는 부형제이며, 예를 들어 구연산, 구연산 나트륨 또는 아스코르브산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것은 제한 없이 본 발명에 이용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "착색제"는 현탁액의 색을 다르게 하기 위해서 포함되는 것으로, 제형에 포함하여 목적하는 색을 띠는 현탁액을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 제한 없이 본 발명에 포함될 수 있다. 일 예로 에티트로신(etythrosine) 등을 스멕타이트 현탁액에 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "점도"는 흐름에 대한 유체의 저항성의 척도이다. 점도 단위로써, P(푸아즈), cP(센티푸아즈) 또는 Pa.s(파스칼 초), mPa.s(밀리 파스칼 초)가 있다. 본 발명에 따른 점도 측정에 사용되는 방법은 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이라면 제한 없이 이용될 수 있다. 예를 들어 회전 점도계이다. 회전 점도계는 샘플 내에 침지되는 원통형 회전자의 작동 회전력을 측정함으로써 점도를 측정한다. 구체적으로, 샘플 내에 삽입되어 일정한 속도에서 회전되는 동력화된 원통형 회전자의 작동 회전력을 측정함으로써 점도를 측정할 수 있다. 회전 점도계는 점도가 일정한 회전 움직임을 생성하기 요구되는 작동 회전력에 정비례하는 것으로 가정하는 측정 방법을 수행한다.
본 발명의 현탁액은 레오랩큐시(RheolabQC)점도계를 이용해서, 100s-1에서 1400s-1의 속도로 25℃ 온도 조건에서 안정화된 60초 내 20개 구간에서 측정하는 경우, 10 내지 130 m.Pas의 점도값을 가지며, 상기 조건을 만족하는 경우 식감 및 복용 편의성이 우수한 현탁액을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 현탁액은 분산성이 우수해서 제조 시 불량률을 낮출 수 있고, 우수한 침강률을 갖는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "침강률(sinking rate)"은 유체 속에서 입자가 가라앉는 속도와 정도를 의미하는 것으로, 현탁액의 경우 의약품으로 판매되는 허가를 받기 위해서는 일정한 수준 이상의 침강도를 만족(1이 최대인 경우, 0.9 이상일 것이 요구됨)해야 한다. 이러한 측면에서 본 발명의 고분자 및 저분자 현탁화제를 모두 포함하는 현탁액의 경우 침강률이 매우 우수하다는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명은 팽윤된 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 혼합하고 90℃ 내지 95℃에서 25분 내지 45분 동안 가열하여 혼합 현탁화제를 준비하는 것; 및 상기 혼합 현탁화제를 스멕타이트 수분산액과 혼합하고, 85℃ 내지 95℃로 15분 내지 45분 동안 가열하여 스멕타이트 현탁액을 제조하는 것을 포함하는 스멕타이트 현탁액 제조방법을 제공한다.
상기 혼합 현탁화제를 준비하는 것은 고분자 현탁화제를 먼저 완전 분산시킨 후, 저분자 현탁화제를 첨가하여 완전히 분산시켜서 수행될 수 있다. 고분자 현탁화제의 분산은 35분 내지 45분 동안 교반하여 수행될 수 있고, 저분자 현탁화제의 분산은 3 분 내지 7분 동안 교반하면서 수행될 수 있다.
상기 제조방법은 교반하면서 pH 조절제를 첨가하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 pH 조절제가 2종 이상인 경우 1종의 pH 조절제를 첨가하여 분산 시킨 후, 다른 pH 조절제를 첨가하여 분산시키는 방법으로 수행될 수 있다.
상기 제조방법은 상기 혼합 현탁화제와 스멕타이트 수분산액을 혼합하는 단계 이후에 냉각시키는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 혼합물은 실온까지 냉각될 수 있다. 상기 냉각 방법은 본 발명에서도 통상적으로 사용되는 것을 모두 사용할 수 있고, 일 예로 실온 냉각될 수 있다.
상기 제조방법은 상기 냉각된 혼합물에 감미제, 보존제, 향미제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 성분을 더 투여하여 혼합하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 성분이 2가지 이상 포함되는 경우, 하나의 성분을 분산 시킨 후 다른 성분을 추가하는 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 투여는 교반을 유지하면서 진행될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 먼저 혼합해서 혼합 현탁화제를 제조한 후, 상기 혼합 현탁화제와 스멕타이트 수분산액을 혼합하는데 특징이 있다. 본 발명과 같은 방법으로 스멕타이트를 포함하는 현탁액제를 만드는 경우, 조성물의 점도가 과도하게 높아지는 것을 방지할 수 있고, 조성물의 분산성이 우수하여 현탁액의 침강률이 우수한 것을 확인하였다. 현탁액제의 침강률은 의약품의 허가 측면에서도 매우 중요하게 요구되는 것으로, 침강률이 불량한 경우 의약품의 보관성이 문제될 수 있고, 약품의 균일성이 떨어져 복용하는 환자에 대한 치료효과가 저하되는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 측면에서 본 발명은 침강률이 우수한 현탁액을 제공할 수 있다는 점에서 기술적 의의가 있다.
본 발명에서 현탁액의 제조시 사용하는 교반기는 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용하는 것을 제한없이 이용할 수 있고, 구체적이 예로 블레이드-패들을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 현탁액의 제조시 교반속도는 100 내지 1000rpm으로 수행될 수 있고, 바람직하게는 400 내지 600rpm으로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예]
[실험예 1] 현탁액의 제조 및 제형의 점도 특성 확인
스멕타이트와 같은 점토 성분을 포함하는 현탁액의 경우 점도가 높아질 수 있다. 그러나, 현탁액의 점도가 너무 높아지면 제조시 제품의 불량률이 증가하는 문제가 발생할 수 있고, 사용자가 약물을 복용하는데 불편함을 줄 수 있으며, 약물의 효과를 저하시킬 수 있다. 따라서, 스멕타 현탁액의 점도 특성 및 현탁액에서 제형 특성, 특히 점도에 미치는 영향을 확인하기 위한 실험을 진행하였다. 본 발명의 구체적인 현탁액의 처방은 표 2에 나타낸 바와 같고(실시예 1), 본 발명의 기술 분야에서 스멕타 현탁액의 조성으로 알려진 비교예 1 내지 3의 조성을 갖는 현탁액을 각각 제조하여 점도를 측정하였다.
구체적으로, pH 조절을 위해 아스코르브산(2.00 g) 및 시트르산(4.00 g)을 실온에서 정제수 200ml에 용해시키고, 별도로 포타슘 소르베이트를 실온에서 정제수 200ml에 용해시켰다. 또한, 별도의 용기에 고분자 말티톨 액체 500 g(고분자 현탁화제, Maltitol syrup Polysorb 75/55A 또는 Maltitol syrup Lycasin 85/55), 아로마 카라멜 10g(향미제) 및 소듐 사카린 1.2g(감미제)을 교반하면서 첨가하고, 이후 교반을 유지하면서 앞서 용해시킨 아스코르브산/시트르산 용액을 첨가한 후, 반응기로 이동시켰다. 사용 전에 1 mm 체를 통해 거른 적절한 양의 디오스멕타이트를 블레이드-패들 균질기 반응기에 일부씩 첨가하면서, 교반을 계속하여 혼합물을 균질하게 하였다. 보존제 용액을 반응기 내로 추가하고, 교반하여 균질화했다. 15 분의 교반 후에, 약 2 킬로의 옅은 크림 같은 색의 비교예 1의 현탁액을 수득하였다. 제조 시 현탁액의 내부 온도는 25 ℃로 유지하였고, 반응기 온도는 냉각 온도조절기 장치를 통해 조절하였고, 반응기의 교반 속도는 1200 rpm이었다. 교반은 15 분 동안 수행하였고, 교반기는 블레이드-패들 유형을 이용하였다.
실시예 1의 경우, 정제수 300ml에 백당 300g을 완전 용해시키고, 잔탄검 3.5g을 정제수 100ml과 함께 첨가하여 40분간 교반하여 완전 분산시켰다. 이후 글리세린 115g를 첨가하여 5분간 교반하고, 구연산 1.25g을 첨가하여 5분간 교반하며, 구연산나트륨 0.75g을 첨가하여 5분간 교반하고, 디오스멕타이트 100g을 정제수 300ml과 함께 투입하여 90℃로 가온하여 30~40분간 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 실온냉각을 확인한 후, 벤조산나트륨 0.7g을 첨가하여 5분간 교반하고, 바닐라향 6g을 첨가하여 5분간 교반하고, 딸기에센스 6g을 첨가하여 5분간 교반하고, 에티트로신 0.045g을 투입하고, 정제수로 1L 정량하고 10분간 교반하였다. 반응기의 교반 속도는 500 rpm이었고, 교반기는 블레이드-패들 유형을 이용하였다.
상기에서 고분자 현탁화제의 종류 및 함량; 감미제의 종류 및 함량; pH 조절제의 종류 및 함량; 및 향미제의 함량 만을 달리해서 각각 비교예 2 및 비교예 3의 현탁액을 제조하였다. 실험군의 구체적인 구성은 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 현탁액의 점도를 각각 측정하였다. 구체적으로, 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 현탁액 샘플을 각각 5℃에서 24시간 동안 놓아둔 다음에, 측정 실린더 CC27로 점도계 레오랩큐시(RheolabQC)로 25±0.1℃ 온도 조건에서 측정하였다. 구체적인 점도 측정 장치 및 조건은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
측정기 RheolabQC CC27
측정온도 25℃
완화 시간 24시간
파라미터 1) 열평형시간: 30분2) 100s-1, 30초, 5개의 측정 지점에서 예비 전단3) 100s-1~1400s-1, 60초, 20개 측정 지점에서 전단
점도값 20개 측정 지점의 평균값
단위 mPa.s
구성 실시예 1(w/w%) 비교예 1 (w/w%) 비교예 2 (w/w%) 비교예 3 (w/w%)
API 몬모릴로나이트 8.76% 몬모릴로나이트 30% 몬모릴로나이트 30% 몬모릴로나이트 30%
고분자현탁화제 잔탄검 0.22% 말티톨 액체 25% 잔탄검 0.3% 잔탄검 0.25%
저분자현탁화제 글리세린 10.07% - - -
감미제 수크로스 6.13% 소듐사카린 0.06% 수크랄로스 0.0375% 수크랄로스 0.0375%
보존제 벤조산나트륨 0.06% 포타슘소르베이트 0.175% 포타슘소르베이트 0.175% 포타슘소르베이트 0.175%
향미제 바닐라향 0.53% 아로마카라멜0.5% 아로마카라멜 1% 아로마카라멜 1%
딸기에센스 0.53%
pH조절제 구연산나트륨 0.07% 아스코르브산 0.1% 아스코르브산 0.1% 아스코르브산 0.1%
pH조절제 구연산 0.11% 구연산 0.2 g 구연산 0.2% 구연산 0.2%
담체 정제수 To 100% 정제수 To 100% 정제수 To 100% 정제수 To 100%
점도 12.39~85.967 mPa.s 650.84~3594.6 mPa.s 2345.4 mPa.s 2938.7 mPa.s
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 종래 알려진 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3의 스멕타이트 현탁액의 경우 점도가 실시예 1의 점도보다 80배에서 300배 이상 높은 것을 확인하였다. 비교예 1 내지 3의 현탁액의 경우 점도가 너무 높아 목넘김이 어려워 사용자가 복용하는데 어려움이 있고, 현탁액의 제조시 교반이 잘 이루어지지 않아 제품의 불량률이 높아지는 어려움이 있다. 따라서 비교예 1 내지 3의 경우 균일하게 분산된 현탁액을 제조하기 위해서 새로운 설비 등의 도입이 필요하다는 점에서 의약 제제로 사용하기 어렵다고 판단 하였다. 그러나, 본 발명의 스멕타이트 현탁액은 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 동시에 포함함으로서, 10 내지 90 m.Pas 사이의 점도값을 가지는바, 의약제제로 적합한 제제 특성을 가짐을 확인하고, 현탁화제의 종류 및 함량이 제형 특성에 미치는 영향을 확인하였다.
[실험예 2] 현탁화제의 종류 및 함량에 따른 제형의 특성 차이 확인
실험예 2-1
현탁액은 점도뿐 아니라, 제제의 안정성을 위해서 일정 수준 이상의 침강률을 만족할 것이 요구된다. 특히, 의약품의 허가를 위해서는 침강률이 0.9이상일 것이 요구된다. 따라서, 이러한 조건을 만족하는 현탁액의 제조를 위해서, 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제의 함량을 조절해서 현탁액을 제조하고, 각 현탁액의 제형 특성을 확인하였다. 구체적으로 상기 실시예 1의 현탁액을 제조하는 방법에서 각 처방에 따라 함량만 달리하여 현탁액을 제조하였다. 각 실험군의 구체적인 처방은 표 3에 나타낸 바와 같다.
구성 성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
API 몬모릴로나이트 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g
고분자현탁화제 잔탄검 0.075g 0.030g 0.120g - 0.015g 0.135g 0.150g
저분자현탁화제 글리세린 3.45g 3.495g 3.405g 3.525g 3.510g 3.390g 3.375g
감미제 수크로스 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g 2.1g
보존제 벤조산나트륨 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g
향미제 바닐라향 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
향미제 딸기에센스 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
착색제 에티트로신 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g
pH조절제 구연산 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g
pH조절제 구연산나트륨 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g
담체 정제수 To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL
상기에 표 3의 처방에 따라 각각 제조된 현탁액의 침강률은 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
상온조건에서 50ml 매스실린더에 샘플을 넣고 1분간 강하게 흔들어 혼합하여 내용물의 높이를 표시하고 이를 H0라고 하며, 3시간 동안 정치한 후에 내용물의 최종높이를 H라고 정하여, 아래의 식 1로 계산하였다.
[식 1]
침강률=H/H0
또한, 현탁액의 점도는 하기와 같은 방법으로 측정하였다. 샘플들을 5℃에서 24시간 동안 정치한 후에 레오랩큐시 (RheolabQC) 점도계를 이용해서, 30분간의 열평형 시간을 유지하고, 100s-1 에서 1400s-1의 속도로 25℃ 온도 조건에서 안정화된 60초 내 20개 구간을 측정하여 각 실험군의 점도값을 얻었다.
실험군 성상 pH 침강률 점도(mPa.s)(속도: 100s-1 내지 1400s-1) 성분함량
실시예 1 핑크 현탁액 6.33 0.99 12.39~85.967 103.42
실시예 2 핑크 현탁액 6.26 0.97 7.554~23.814 101.34
실시예 3 핑크 현탁액 6.25 0.99 13.49~123.14 101.15
비교예 4 핑크 현탁액 4.74 0.54 2.283~4.1567 97.63
비교예 5 핑크 현탁액 5.91 0.38 5.16~12.045 99.30
비교예 6 핑크 현탁액 6.50 0.98 21.46~138.55 95.79
비교예 7 핑크 현탁액 6.28 0.99 15.78~156.42 95.87
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 고분자 현탁화제를 포함하지 않는 실험군(비교예 4), 또는 너무 낮은 함량으로 포함하는 실험군(비교예 5)의 침강률이 매우 불량한 것을 확인하였다. 침강률의 저하는 제제의 보관 시 층분리에 의한 제제 안정성 및 균일성을 저하시킨다는 점에서 비교예 4 및 비교예 5의 조성물은 의약품으로 부적합하다고 판단하였다.
또한, 조성물 내의 고분자 현탁화제의 함량이 높아진 경우(비교예 6 및 비교예 7), 현탁액의 점도가 증가하는 것을 확인하였다. 특히, 비교예 6 및 비교예 7의 경우 제조 과정에서 샘플 내 성분의 함량이 미달되는 불량품의 비중이 높았다. 이는, 현탁액의 제조 용이성 및 효율과 관련된 것으로, 제형의 특성에 의해 제조과정에서 교반이 잘 이루어 지지 않아 현탁액 내에 각 성분이 고르게 분산되지 못하는 문제가 발생했다. 그러나, 실시예 1 내지 실시예 3과 같이, 고분자 및 저분자 현탁화제를 동시에 포함하는 경우 의약 제제로서 적절한 점도를 가졌고, 제조 시 함량 균일성 및 침강률도 우수함을 확인하였다.
실험예 2-2
잔탄검과 글리세린 외의 고분자 및 저분자 현탁화제를 포함하는 경우에도 침강률을 만족하는지 확인하기 위해, 현탁액을 제조하고, 침강률을 확인하였다.
구체적으로, 스테인리스 용기에 적량의 정제수를 담고, 처방에 따라 잔탄검을 용기에 천천히 투입하여 10분 동안 교반한 후, 24시간 동안 방치하여 팽윤시켰다. 액체배합탱크에 적량의 정제수를 투입한 후, 처방에 따라 감미제를 액체배합탱크에 투입하고, 교반하여 용해시켰다. 상기 잔탄검 팽윤액을 액체배합탱크에 투입하고 교반하여 균질화 시킨 다음; 처방에 따른 글리세린을 투입하여 교반하고 균질화하였다. 액체배합탱크에 적량의 정제수를 투입하고, 처방량의 pH 조절제를 액체배합 탱크에 투입한 후 교반하여 용해시켰다. 상기 액체배합탱크를 가열하여, 교반하는 상태에서 90℃로 45분 동안 가열하였다. 별도의 액체배합탱크에 적량의 정제수를 담고, 처방에 따른 스멕타이트를 횟수를 나누어 천천히 투입하고, 계속 교반하여 30분간 고르게 분산시킨 다음, 스멕타이트 수분산액을 현탁화제가 포함된 액체배합탱크에 투여하였다. 그 다음, 액체배합탱크를 가열하여, 교반하는 상태에서 90℃로 45분 동안 가열한 후, 지속적으로 교반하여 35℃로 냉각시켰다. 액체배합탱크에 적량의 정제수를 투입하고 처방에 따른 방부제, 착색제를 넣고 용해시킨 후, 상기 액체배합탱크에 투입하여 혼합시켰다. 교반을 중지하고, 정제수를 처방에 따라 투입한 후, 15분 동안 더 교반하고, 약용 복합필름에 주입하여 현탁액 제제를 제조하였다. 각 현탁액은 표 5의 처방에 따랐으나, 현탁액의 제조는 표 5의 처방에 따라 300ml에 대한 값으로 환산하여 300ml의 현탁액을 제조하였다.
상기 제조된 각각의 현탁액을 실험예 2-1과 동일한 방법으로 침강률을 측정하였다.
구성 성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 비교예 8 비교예 9
API 몬모릴로나이트 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g
고분자현탁화제 RC5910.6g 잔탄검0.1g HPC1.2g 잔탄검0.05g 잔탄검0.05g -
저분자현탁화제 솔비톨3.0g 글리세린3.45g 글리세린 2.0g 글리세린 4.5g - 글리세린 6.0g
감미제 수크로스 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1g 2.1g
보존제 벤조산나트륨 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g 0.02124g
향미제 바닐라향 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
향미제 딸기향 에센스 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g 0.18g
착색제 에티트로신 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g 0.00135g
pH조절제 구연산 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g 0.03757g
pH조절제 구연산나트륨 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g 0.02247g
담체 정제수 To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL To 30mL
- 완제품 1 사쉐(sachet, 30 mL, 34.26g) 당 성분의 함량을 나타냄 - 현탁액 조성물이 비중(specific gravity)은 1.142±0.030 g/mL
침강률 0.96 0.98 0.98 0.93 0.85 0.30
표 5에 나타낸 바와 같이, 비교예 8 및 비교예 9와 같이 고분자 현탁화제 또는 저분자 현탁화제만을 포함하는 경우 침강률이 0.9보다 낮아 의약품으로 부적합하나, 본 발명에 따라 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 함께 포함하는 실시에 4 내지 7의 조성물 모두 침강률이 매우 우수한 것을 확인하였다.
[실험예 3] 저분자 현탁화제의 함량에 따른 제형의 특성 차이 확인
상기한 실험을 토대로, 고분자 및 저분자 현탁화제를 함께 포함하는 조성물에, 저분자 현탁화제의 함량이 제형 특성에 미치는 영향을 확인하기 위해 실험을 실시하였다.
구체적으로, 각 현탁액은 하기 표 6에 따라 저분자 현탁화제의 함량만 달리해서 실험예 1의 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다(고분자 및 저분자 현탁화제를 제외한 다른 성분은 표 5와 동일).
구성 성분 비교예 10 비교예 11 실시예 1 비교예 12 비교예 13
고분자현탁화제 잔탄검 0.075g 0.075g 0.075g 0.075g 0.075g
저분자현탁화제 글리세린 1.45g 2.45g 3.450g 4.45g 5.45g
- 완제품 1 포(sachet; 30 mL, 33.75g) 당 성분의 함량을 나타냄- 현탁액 조성물이 비중(specific gravity)은 1.125±0.030 g/mL
상기와 같이 제조된 현탁액의 식감, 향기 그리고 전체적인 기호도를 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다. 패널은 남녀 성인 총 10명 이었고, 각 실험군에 대해서 10명의 10점 만점을 기준으로 패널 각각의 점수를 합산하여, 나눈 평균값으로 정하였다.
실험군 식감 향기 전체적인 기호도
비교예 10 6.6 9.8 16.4
비교예 11 7.4 9.5 16.9
실시예 1 9.7 9.7 19.4
비교예 12 6.3 9.2 15.5
비교예 13 4.8 8.8 13.6
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 글리세린의 함량이 일정이상 높아질수록 식감이 급격히 불량해졌으나, 실시예 1의 현탁액이 비교예 10 내지 14의 현탁액과 비교해서 현저히 식감을 가지며 전체적인 기호도가 높았다.

Claims (11)

  1. 스멕타이트(smectite); 고분자 현탁화제 및 저분자 현탁화제를 포함하고,
    상기 스멕타이트는 현탁액 전체에 대해서 8 내지 15 %(w/v)로 포함되며,
    상기 고분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 0.05 초과 내지 0.45 미만%(w/v)로 포함되고,
    상기 고분자 현탁화제는 결정 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈(carboxymethylcellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 잔탄검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 저분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 8.5 내지 14% (w/v)로 포함되고,
    상기 저분자 현탁화제는 글리세린 및/또는 솔비톨인,
    스멕타이트 현탁액.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 현탁액은 감미제, 보존제, 향미제, pH 조절제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것인, 스멕타이트 현탁액.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 현탁화제는 잔탄검이고, 상기 저분자 현탁화제는 글리세린인 것인, 스멕타이트 현탁액.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 현탁액 전체에 대해서 스멕타이트 8 내지 12%(w/v), 고분자 현탁화제로 잔탄검 0.1 내지 0.4%(w/v), 및 상기 저분자 현탁화제로 글리세린 8.5 내지 14%(w/v)를 포함하는 스멕타이트 현탁액.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 현탁액은 수크로스 5 내지 9%(w/v), 벤조산나트륨 0.05 내지 0.09%(w/v), 구연산 0.09 내지 0.35%(w/v) 및 구연산나트륨 0.055 내지 0.095%(w/v)를 더 포함하는 스멕타이트 현탁액.
  6. 팽윤된 고분자 현탁화제와 저분자 현탁화제를 혼합하고 90℃ 내지 95℃에서 25분 내지 45분 동안 가열하여 혼합 현탁화제를 준비하는 것; 및
    상기 혼합 현탁화제를 스멕타이트 수분산액과 혼합하고, 85℃ 내지 95℃로 15분 내지 45분 동안 가열하여 스멕타이트 현탁액을 제조하는 것을 포함하고,
    상기 스멕타이트는 현탁액 전체에 대해서 8 내지 15 %(w/v)로 포함되며,
    상기 고분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 0.05 초과 내지 0.45 미만%(w/v)로 포함되고,
    상기 고분자 현탁화제는 결정 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈(carboxymethylcellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 잔탄검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 저분자 현탁화제는 스멕타이트 현탁액 전체에 대해서 8.5 내지 14% (w/v)로 포함되고,
    상기 저분자 현탁화제는 글리세린 및/또는 솔비톨인,
    스멕타이트 현탁액 제조방법.
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