BR112013022431B1

BR112013022431B1 - Derivado de polissacarídeo, forma de dosagem, processo para preparar uma forma de dosagem e uso de um derivado de polissacarídeo

Info

Publication number: BR112013022431B1
Application number: BR112013022431-2A
Authority: BR
Inventors: Jennifer L'hote-Gaston; Nicholas S. Grasman; Jorg Theuerkauf; Sjoerd A. de Vries
Original assignee: Dow Global Technologies Llc
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2019-10-08
Also published as: CN103501817B; JP2014510137A; CN103501817A; JP5731708B2; KR20140009452A; EP2694110B1; MX337827B; US20140017326A1; BR112013022431A2; MX2013011586A; KR101916010B1; EP2694110B2; US8992987B2; WO2012138529A1; EP2694110A1

Abstract

resumo derivado de polissacarídeo, forma de dosagem, processo para preparar uma forma de dosagem e uso de um derivado de polissacarídeo derivados de polissacarídeos tendo um diâmetro de círculo projetado equivalente (eqpc) mediano de menos que 140 micrometros e um tamanho de partícula e distribuição de formato atendendo à condição a ou b ou ambas são úteis para preparar formas de dosagem, particularmente para preparar formas de dosagem de liberação prolongada prensadas: a. partículas de derivados de polissacarídeos não compactadas tendo uma fluibilidade de pelo menos 45 g/seg através de um cone verticalmente invertido tendo um ângulo de vértice de cerca de 40? e um diâmetro de saída de cerca de 50 mm, ou b. i) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas finas tendo um comprimento de partícula lefi de menos que 40 micrometros e ii) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas fibrosas, e a soma das partícula finas e as partículas fibrosas não exceda 50 por cento em volume. 1

Description

Antecedentes da invenção [002] Formas de dosagem de liberação prolongada encontraram amplo uso em uma variedade de áreas de tecnologia, tais como aplicações em cuidado pessoal ou agricultura, tratamento d'água, e particularmente em aplicações farmacêuticas. Formas de dosagem de liberação prolongada são calculadas de maneira a liberarem uma quantidade finita de um composto em um ambiente aquoso ao longo de um período estendido de tempo. Formas de dosagem farmacêutica conhecidas contêm um medicamento ou uma vitamina cuja taxa de liberação é controlada por uma matriz polimérica. Formas de dosagem de liberação prolongada são desejáveis porque elas provêem um método de liberar uma dose de alta duração em uma única aplicação sem overdosagem. A patente U.S. n^o 4.734.285 divulga que a liberação de uma composição ativa de um comprimido sólido poderá ser prolongada empregando uma composição de éter de hidroxipropil metilcelulose de tamanho de partícula fino como excipiente no comprimido sólido. O tamanho de partícula da composição de éter de hidroxipropil metilcelulose é tão pequeno que pelo menos 90 por cento em peso das partículas de éter de celulose passam através de um crivo de malha 100 (tamanho de malha de

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149 micrometros) , e preferivelmente 97 por cento em peso das partículas de éter de celulose passam através de um crivo de malha 140 (tamanho de malha de 105 micrometros) para atingir um perfil de longa liberação. Conquanto tais partículas de éter de hidroxipropil metilcelulose provejam excelentes perfis de liberação aos comprimidos, essas partículas de tamanho muito pequeno são conhecidas por terem propriedades de fluxo pobres. Uma fluibilidade pobre das partículas de éter de celulose poderá conduzir a problemas na manufatura de formas de dosagem tais como comprimidos. Os problemas poderão incluir variabilidade aumentada no peso do comprimido ou na resistência de esmagamento de comprimido para comprimido bem como variação na quantidade de ingrediente ativo incorporada a cada forma de dosagem. O fluxo de partícula pobre poderá também conduzir à consolidação do leito de pó no equipamento de processamento tal como caixas de armazenamento e tremonhas alimentadoras de prensas de comprimidos.

[003] A publicação de pedido de patente internacional n^oWO 2008/127794 aborda a baixa fluibilidade do éter de hidroxipropil metilcelulose divulgado na patente U.S. n^o4.734.285. WO 2008/127794 divulga um material granular tendo um diâmetro de partícula médio de 150 a 800 micrometros e uma densidade aparente não vibrada (untapped) de 0,1 a 0,35 g/cm³, o componente principal do material granular sendo o derivado de celulose. O material granular é um excipiente útil para formas de dosagem de liberação prolongada, particularmente para excipientes a serem usados em um processo de compressão direta, devido ao bom fluxo e à boa compactabilidade do material granular conduzindo a comprimidos duros, resistentes com pequena variabilidade nas

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3/38 propriedades físicas de comprimido para comprimido, em combinação com cinéticas reproduzíveis da liberação prolongada do ingrediente ativo. Infelizmente, foi descoberto que a baixa densidade do material granular pode ocasionar alguns problemas quando misturando o material granular com o ingrediente ativo. Devido à baixa densidade do material granular, o peso da mistura de material granular e ingrediente ativo no misturador deverá tipicamente ser reduzido, de maneira a evitar o transbordamento do misturador, o que reduz a produtividade do misturador. Também, formuladores poderão ter que pré-comprimir a mistura do material granular e o ingrediente ativo de maneira a preencher as matrizes de comprimidos com o peso de comprimido alvo.

[004] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é encontrar derivados de polissacarídeos que sejam úteis como excipientes em formas de dosagem, particularmente como excipientes em forma de dosagem de liberação prolongada, e que tenham uma fluibilidade melhorada, comparativamente os éteres de celulose divulgados na patente U.S. n^o 4.734.285. Um outro objetivo da presente invenção é encontrar derivados de polissacarídeos que sejam úteis como excipiente em formas de dosagem, particularmente como excipientes em formas de dosagem de liberação prolongada, e que tenham uma fluibilidade melhorada e/ou uma densidade aparente aumentada, comparativamente com os éteres de celulose divulgados em WO 2008/127794.

Sumário da invenção [005] Um aspecto da presente invenção é um derivado de polissacarídeo tendo um Diâmetro de Círculo Projetado

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Equivalente (EQPC) mediano de menos que 140 micrometros, e um tamanho de partícula e distribuição de formato atendendo à condição ou B ou ambos:

A. partículas de derivados de polissacarídeos não compactadas tendo uma fluibilidade de pelo menos 45 g/seg através de um cone verticalmente invertido tendo um ângulo de vértice de cerca de 40° e um diâmetro de saída de cerca de 50 mm, ou

B. i) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas finas tendo um comprimento de partícula, LEFI, de menos que 40 micrometros e ii) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas fibrosas, e a soma das partícula finas e as partículas fibrosas não exceda 50 por cento em volume.

[006] Um outro aspecto da presente invenção é uma forma de dosagem que tenha sido produzida a partir de a) um ou mais dos derivados de polissacarídeo mencionados acima, um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais.

[007] Ainda um outro aspecto da presente invenção é um processo para preparar uma forma de dosagem que compreende as etapas de I) misturar um ou mais dos derivados de polissacarídeos acima um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais, e II) comprimir a mistura a uma forma de dosagem.

Breve descrição dos desenhos [008] A seguir, a invenção será mais bem descrita com relação aos desenhos em anexo, nos quais:

[009] A figura 1 representa uma ilustração esquemática de uma aparelhagem para testar a fluibilidade de um derivado de

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5/38 polissacarídeo em forma particulada;

[010] A figura 2 ilustra a liberação controlada de um primeiro fármaco de formas de dosagem farmacêutica da presente invenção e forma de dosagem farmacêutica conhecidas da patente U.S. n^o 4.734.285 e WO 2008/127794; E [011] A figura 3 ilustra a liberação controlada de um segundo fármaco de formas de dosagem farmacêutica da presente invenção e forma de dosagem farmacêutica conhecidas da patente U.S. n^o 4.734.285 e WO 2008/127794.

Descrição detalhada da invenção [012] Os derivados de polissacarídeos da presente invenção têm um Diâmetro de Círculo Projetado Equivalente (EQPC) mediano de menos que 140 micrometros. O EQPC de uma partícula é definido como o diâmetro de um círculo que tenha a mesma área que a área de projeção da partícula. O EQPC de partículas poderá ser determinado usando um método de análise de imagem de alta velocidade que combine análises de tamanho de partícula e formato de imagens de amostras. Tal método está descrito em mais detalhes abaixo e na técnica anterior citada mais abaixo. Um sistema de análise de imagens de alta velocidade está comercialmente disponível da Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemanha como sistema de análise de imagens dinâmica (DIA) QIPIC^MR. Para o propósito da presente invenção, o EQPC mediano é a média de distribuição de volume de todas as partículas em uma dada amostra de um derivado de polissacarídeo particulado. O EQPC mediano significa que 50% do EQPC da distribuição de partícula são menores que o valor dado em pm e 50% são maiores. Derivados de polissacarídeos que são úteis na presente invenção têm um EQPC mediano de menos que 140 micrometros, preferivelmente não mais que 130

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6/38 micrometros, mais preferivelmente de não mais que 125 micrometros e o mais preferivelmente não mais que 120 micrometros. Derivados de polissacarídeos que são úteis na forma de dosagem da presente invenção geralmente têm um EQPC mediano de pelo menos 30 micrometros, preferivelmente pelo menos 35 micrometros, mais preferivelmente pelo menos 40 micrometros, e o mais preferivelmente pelo menos 45 micrometros. WO 2008/127794 divulga um material granular tendo um tamanho médio de partícula de pelo menos 150 micrometros, usando um analisador de imagens Rapid Vue 5X que está comercialmente disponível da Beckman Coulter, Inc., Califórnia EUA; isto corresponde a um EQPC mediano de pelo menos 141 micrometros, medido de acordo com o sistema de análise de imagem dinâmica (DIA) QICPIC^MR.

[013] Foi descoberto surpreendentemente que a fluibilidade de derivados de polissacarídeos, particularmente derivados de celulose, em forma particulada não depende apenas do EPQC mediano, mas também da percentagem de partículas finas e partículas fibrosas. Um derivado de polissacarídeo em forma particulada, particularmente um derivado de celulose, geralmente contém partículas de formatos regulares e formatos irregulares. Foi descoberto surpreendentemente a fluibilidade de um derivado de polissacarídeo pode ser controlada, influenciada e/ou variada classificando as partículas do derivado de polissacarídeo em partículas finas de um determinado comprimento máximo conforme descrito mais abaixo, partículas fibrosas de um determinado formato conforme descrito mais abaixo, e outras partículas e controlando, influenciando e/ou variando as proporções volumétricas das partículas finas, partículas

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7/38 fibrosas e outras partículas. Para o propósito da presente invenção, as “outras partículas, i.é, as partículas que não atendam às definições de “partículas finas e “partículas fibrosas são designadas como “partículas esféricas. Também foi descoberto que a proporção volumétrica relativa das partículas finas, partículas fibrosas e outras partículas não apenas tem impacto na fluibilidade do derivado de polissacarídeo, mas geralmente também na densidade aparente do derivado de polissacarídeo. Quando o derivado de polissacarídeo é usado para produzir formas de dosagem, tais como comprimidos, foi descoberto ainda mais surpreendentemente que proporções volumétricas relativas das partículas finas, partículas fibrosas e outras partículas têm um impacto na variabilidade de comprimido para comprimido no peso do comprimido e na dureza do comprimido. Uma baixa variabilidade de peso de comprimido de comprimido para comprimido e dureza de comprimido são altamente desejáveis. [014] As proporções volumétricas das partículas finas, partículas fibrosas e outras partículas do derivado de polissacarídeo poderão ser determinadas por um método de análise de imagem de alta velocidade que combine análises de tamanho de partícula e formato de imagens de amostras. Um método de análise para pós complexos é descrito por W. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and

Shape Analysis with High Speed Image Analysis, PARTTEC 2007. Um sistema de análise de imagens de alta velocidade está comercialmente disponível da Sympatec GmbH, ClausthalZellerfeld, Alemanha como sistema de análise de imagens dinâmica (DIA) QIPIC^MR. O sistema de análise de imagens de alta velocidade é útil para medir os seguintes parâmetros

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8/38 dimensionais :

[015] LEFI: O comprimento de partícula LEFI é definido como o trajeto direto mais longo que conecte extremidades da partícula sem contornar a partícula. Direto significa sem laços ou ramificações.

[016] DIFI: A área de projeção da partícula dividida pela soma de todos os comprimentos das ramificações da partícula.

[017] Alongamento: O alongamento da partícula é a razão do diâmetro DIFI e o comprimento LEFI de uma partícula, conforme definida pela fórmula DIFI/LEFI.

[018] EQPC: O EQPC de uma partícula é definido como o diâmetro de um círculo que tenha a mesma área que a área de projeção da partícula.

[019] Diâmetro Feret: O Diâmetro Feret é também conhecido como diâmetro de calibre. A distância entre duas tangentes em lados opostos de um perfil de partícula, que sejam paralelos a alguma direção fixa, é o Diâmetro Feret. Caso uma partícula tenha um formato irregular, o diâmetro Feret geralmente variará muito mais do que com partículas de formato regular.

[020] Diâmetro Feret Mínimo (Fmín): a distância mínima entre pares de tangentes à projeção da partícula em alguma direção fixa. O diâmetro Feret mínimo é o menor diâmetro após consideração de todas as possíveis orientações (de 0° a 180°). Para uma partícula de formato irregular, Fmin poderá ser significativamente menor que o EQPC.

[021] Diâmetro Feret Máximo (Fmáx): a distância máxima entre pares de tangentes à projeção da partícula em alguma direção fixa. O diâmetro Feret máximo é o maior diâmetro após consideração de todas as possíveis orientações (de 0° a 180°). Para uma partícula de formato irregular, Fmáx poderá

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9/38 ser significativamente maior que o EQPC.

[022] Razão de Aspecto: A razão de aspecto de uma partícula no pó é a razão do diâmetro Feret mínimo para o máximo, Fmín/Fmáx, e é outra medida do formato de partícula. Fmín/Fmáx é entre 0 e 1 para qualquer partícula.

[023] Esfericidade: A razão do perímetro de um círculo que tenha a mesma área que a área de projeção da partícula, EQPC, para o perímetro da partícula real. Uma vez que o círculo equivalente dá o menor perímetro possível a uma dada área de projeção, o valor da esfericidade é entre 0 e 1 para qualquer partícula. Quanto menor o valor, mais irregular é o formato da partícula.

[024] O uso de um sistema de Análise de Imagem Dinâmica DIA QICPIC^MR equipado com um dispersor de pó seco RODOS da Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemanha para uma variedade de pós é descrito em: W. Yu, K. Muteki, L. Zhang, e G. Kim, Prediction of Bulk Powder Flow Performance Using Comprehensive Particle Size and Particle Shape Distributions, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 100, No. 1, Janeiro 2011.

[025] O volume de cada tipo de partícula (partículas finas, partículas fibrosas e partículas esféricas) na amostra de pó é calculado a partir das medianas da distribuição numérica dos respectivos LEFI e DEFI para partículas fibrosas, e o respectivo EQPC para partículas finas e partículas esféricas. As distribuições numéricas são calculadas a partir de DIFL, EQPC e LEFI para cada partícula na amostra.

Partículas Finas:

[026] Para o propósito da presente invenção, partículas

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10/38 finas têm um LEFI de menos que 40 micrometros e geralmente um comprimento de partícula LEFI de pelo menos 10 micrometros. O limite de detecção do QICPIC^MR com um sistema ótico M7 é de 10 micrometros.

[027] O volume das partículas finas em uma amostra de um derivado de polissacarídeo poderá ser calculado de acordo com a equação 1:

n(EQPC)³

V = ----------n (Equação 1) , onde V é o volume de partículas finas, n é o número de partículas finas na amostra e EQPC é o EQPC mediano determinado pela distribuição de tamanho de partícula numérica das partículas finas.

Partículas Fibrosas e Partículas Esféricas [028] Para o propósito da presente invenção, é feita uma distinção entre partículas fibrosas e outras partículas (esféricas) caso as partículas tenham um comprimento de partícula LEFI de mais que ou igual a 40 micrometros. Esta distinção é feita baseada nos parâmetros da análise de imagem que descrevem o formato das partículas; estes parâmetros são alongamento, esfericidade e razão de aspecto conforme definidos acima.

Partículas fibrosas [029] Partículas fibrosas, conforme geralmente entendido por aquele entendido no assunto, são tipicamente partículas caracterizadas por formato irregular e comprimento tipicamente muito maior que o diâmetro. As fibras poderão ser retas ou curvas, finas ou espessas. Consequentemente, as informações tanto de formato quanto de tamanho do QICPIC^MRsão usadas para definir as partículas fibrosas. Para o

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11/38 propósito da presente invenção, as partículas são fibrosas caso elas atendam a uma das seguintes definições I ou II: I) partículas com um alongamento igual a ou menor que 0,35, uma razão de aspecto igual a ou menor que 0,45, e um LEFI igual a ou maior que 40 micrometros; ou II) partículas com um alongamento igual a ou menor que 0,35 uma razão de aspecto maior que 0,45, uma esfericidade menor que 0,7 e um LEFI igual a ou maior que 40 micrometros.

[030] O volume de partículas fibrosas em uma amostra de um derivado de polissacarídeo poderá ser calculado de acordo com a equação 2:

π

V_f = - (DIFI)² LEFI n_f (Equação 2), onde V/ é o volume de partículas fibrosas, n é o número de partículas fibrosas na amostra, DIFI é a área de projeção mediana das partículas dividida pela soma de todos os comprimentos das ramificações das partículas determinadas pela distribuição de tamanho de partícula numérica das partículas fibrosas e LEFI é o comprimento de partícula mediano determinado a partir da distribuição de tamanho de partícula numérica das partículas fibrosas.

Partículas Esféricas [031] Para o propósito da presente invenção, partículas atendem à definição de partículas esféricas caso elas tenham um alongamento igual a ou menor que 0,35, uma razão de aspecto maior que 0,45, e uma esfericidade igual a ou maior que 0,70, e um LEFI igual a ou maior que 40 micrometros. Para o propósito da presente invenção, partículas também atendem à definição de partículas esféricas caso seu alongamento seja maior que 0,35 e um LEFI igual a ou maior que 40 mcirometros.

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12/38 [032] O volume das partículas esféricas na amostra de um derivado de polissacarídeo poderá ser calculado pela equação 3 :

n(EQPC)³

V_s = --------- n_s (Equação 3) , onde Vs é o volume de partículas esféricas, ns é o número de partículas esféricas na amostra e EQPC é o EQPC mediano determinado a partir da distribuição de tamanho de partícula numérica das partículas esféricas. Alternativamente, o volume das partículas esféricas poderá ser calculado subtraindo o volume das partículas finas e o volume das partículas fibrosas do volume total da amostra.

[033] As frações volumétricas poderão ser prontamente calculadas a partir dos volumes V, Vs e Vf conforme definido acima. Uma vez que as densidades de uma partícula fina individual, de uma partícula fibrosa individual e de uma partícula esférica individual são essencialmente iguais, as frações volumétricas correspondem essencialmente às frações em peso.

[034] Em um aspecto, os derivados de polissacarídeos da presente invenção têm uma fração volumétrica de partículas finas de não mais que 40%, preferivelmente não mais que 35%,

mais preferivelmente	não	mais	que	30% e	o	mais
preferivelmente não	mais	que	28%.	Os derivados	de
polissacarídeos da presente	invenção	geralmente	têm	uma
fração volumétrica de	partículas	finas	de pelo	menos	2%.

Ademais, os derivados de polissacarídeos da presente invenção têm uma fração volumétrica de partículas fibrosas de não mais que 40%, preferivelmente não mais que 30% e mais preferivelmente não mais que 20%. Tipicamente, os derivados

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13/38 de polissacarídeos da presente invenção têm uma fração volumétrica de partículas fibrosas de um por cento ou mais. Foi descoberto que a fração volumétrica de partículas fibrosas nos derivados de polissacarídeos da presente invenção é menor que a fração volumétrica de partículas fibrosas em derivados de polissacarídeos conhecidos. Ademais, a soma das partículas finas e partículas fibrosas nos derivados de polissacarídeos da presente invenção é de não mais que 50 por cento em volume, preferivelmente não mais que 45 por cento em volume, mais preferivelmente não mais que 40 por cento em volume, o mais preferivelmente não mais que 35 por cento em volume, e particularmente não mais que 30 por cento em volume. Consequentemente, os derivados de polissacarídeos da presente invenção têm uma fração volumétrica de outras partículas não finas e não fibrosas (i.é. esféricas) de pelo menos 50%, preferivelmente pelo menos 55%, mais preferivelmente pelo menos 60%, o mais preferivelmente pelo menos 65% e particularmente pelo menos 70%.

[035] Densidade aparente conforme usada aqui é definida como a razão da massa aparente para o volume de um material tomado, chamada de densidade não vibrada. Um procedimento útil para medir a densidade aparente não vibrada é descrito na seção de exemplos. Derivados de polissacarídeos que são úteis na presente invenção geralmente têm uma densidade aparente não vibrada de mais que 150 kg/m³, preferivelmente mais que 300 kg/m³, mais preferivelmente mais que 350 kg/m³, e o mais preferivelmente mais que 400 kg/m³ ou mais.

[036] Em um outro aspecto, os derivados de polissacarídeos da presente invenção têm uma fluibilidade de

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14/38 pelo menos 45 g/seg, preferivelmente pelo menos 50 g/seg, e mais preferivelmente pelo menos 60 g/seg. Sua fluibilidade é geralmente de até 90 g/seg, porém em casos ideais a fluibilidade poderá ser de até 100 g/seg ou até 120 g/seg. A fluibilidade conforme usada aqui é definida como a quantidade de partículas de derivado de polissacarídeo que flui através de uma aparelhagem de ensaio tendo uma coluna verticalmente arranjada de cerca de 300 mm com um diâmetro de cerca de 90 mm e uma geometria de fundo de formato cônico tendo uma altura de cerca de 110 mm, um ângulo de vértice de cerca de 40° e um diâmetro de saída de cerca de 50 mm. A aparelhagem de ensaio de fluxo está descrita em mais detalhe nos exemplos e conforme ilustrada na figura 1. Surpreendentemente, os derivados de polissacarídeos da invenção têm um fluxo de partículas que excede aquele de derivados de polissacarídeos conhecidos na técnica com densidade aparente equivalente.

[037] Os derivados de polissacarídeos da presente invenção preferivelmente têm um LEFI mediano de 60 a 350 micrometros, mais preferivelmente de 63 a 300 micrometros, o mais preferivelmente de 65 a 270 micrometros. O LEFI mediano significa que 50% do LEFI da distribuição de partículas são menores que o valor dado em pm e 50% são maiores, conforme calculado a partir da distribuição volumétrica.

[038] Derivados de polissacarídeos preferidos são éteres de polissacarídeos e ésteres de polissacarídeos, mais preferivelmente éteres e éteres de celulose, o mais preferivelmente éteres de celulose solúveis em água. Estes poderão ter um ou mais substituintes, preferivelmente dos tipos hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, metila, etila, propila, dihidroxipropila, carboximetila, sulfoetila,

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15/38 grupos alquila hidrofóbicos de cadeia longa ramificada ou não ramificada, e grupos alquil arila ou aril alquila hidrofóbicos de cadeia longa ramificada ou não ramificada, grupos catiônicos, acetato, propionato, butirato, lactato, nitrato ou sulfato, dos quais alguns grupos, tais como, por exemplo, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, dihidroxipropila e lactato, são capazes de formar enxertos. Os substituintes dos polissacarídeos de acordo com a invenção não estão limitados a estes grupos. Derivados de polissacarídeos típicos são derivados de guar, derivados de amido, derivados de quitina ou quitosano, e preferivelmente derivados de celulose, porém os derivados de polissacarídeos de acordo com a invenção não estão limitados a estes.

[039] Exemplos de derivados de celulose são hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), etil hidroxietil celulose (EHEC), carboximetil celulose (CMC), carboximetil hidroxietil celulose (CMHEC), hidroxipropil hidroxietil celulose ((HPHEC), metilcelulose (MC), metil hidroxipropil celulose (MHPC), metil hidroxietil celulose (MHEC), carboximetil celulose (CMC), hidroxietil celulose hidrofobicamente modificada (hmHEC), hidroxipropil celulose hidrofobicamente modificada (hmHPC), etil hidroxietil celulose hidrofobicamente modificada (hmEHEC), carboximetil hidroxietil celulose hidrofobicamente modificada (hmCMHEC), hidroxipropil hidroxietil celulose hidrofobicamente modificada (hmHPHEC), metilcelulose hidrofobicamente modificada (hmMC), metil hidroxipropil celulose hidrofobicamente modificada (hmMHPC), metil hidroxietil celulose hidrofobicamente modificada (hmMHEC), carboximetil metilcelulose hidrofobicamente modificada (hmCMMC), sulfoetil

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16/38 celulose (SEC), hidroxietil sulfoetil celulose (HESEC) , hidroxipropil sulfoetil celulose (HPSEC) , metil hidroxietil sulfoetil celulose (MHESEC), metil hidroxipropil sulfoetil celulose (MHPSEC), hidroxietil hidroxipropil sulfoetil celulose (HEHPSEC), carboximetil sulfoetil celulose (CMSEC), sulfoetil celulose hidrofobicamente modificada (hmSEC), hidroxietil sulfoetil celulose hidrofobicamente modificada (hmHESEC), hidroxipropil sulfoetil celulose hidrofobicamente modificada (hmHPSEC), ou hidroxietil hidroxipropil celulose sulfoetil celulose hidrofobicamente modificada (hmHEHPSEC).

[040] Derivados de celulose preferidos são ésteres de celulose ou éteres de celulose. Éteres de celulose preferidos são carbóxi-alquil-C₁-C₃ celuloses, tais como carboximetil celuloses; carbóxi-alquil-C1-C3 hidróxi-alquil-C1-C3 celuloses, tais como carboximetil hidroxietil celuloses; alquil-C₁-C₃ celuloses, tais como metilceluloses; alquil-C₁C3-hidróxi-alquil-C1-C3 celuloses, tais como hidroxietil metilceluloses, hidroxipropil metilceluloses, ou etil hidroxietil celuloses; hidróxi-alquil-C1-C3 celuloses, tais como hidroxietil celuloses ou hidroxipropil celuloses; hidróxi-alquil-C1-C3 celuloses mistas, tais como hidroxietil hidroxipropil celuloses, ou alcóxi hidroxietil hidroxipropil celuloses, o grupo alcóxi sendo de cadeia linear ou ramificada e contendo 2 a 8 átomos de carbono. Derivados de celulose particularmente preferidos são metilcelulose, metil hidroxietil celulose, metil hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose e carboximetil celulose, particularmente nas suas formas sódicas. Dois ou mais tipos de derivados de polissacarídeos, preferivelmente derivados de celulose, mais preferivelmente dois ou mais tipos de éteres

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17/38 de celulose, poderão ser incorporados em combinação com a forma de dosagem da presente invenção. Particularmente, uma combinação de dois ou mais diferentes tipos de hidroxipropil metilceluloses ou metilceluloses ou uma combinação de i) uma hidroxipropil metilcelulose ou metilcelulose e ii) uma carboximetil celulose poderá ser usada em combinação para preparar as formas de dosagem da presente invenção.

[041] O mais preferivelmente, o éter de celulose solúvel em água é uma metilcelulose com um grau de substituição de metila DS_metila de 1,2 a 2,2, preferivelmente de 1,5 a 2,0; ou uma hidroxipropil metilcelulose com um DS_metila de 0,9 a 2,2, preferivelmente de 1,1 a 2,0, e um MShidroxipropila de 0,02 a 2,0, preferivelmente de 0,1 a 1,2; ou uma hidroxietil metilcelulose com um DSmetila de 1,15 a 2,3, preferivelmente de 1,15 a 2,2. A determinação dos grupos éter laterais, i.é, ^DSmetila, ^MShidroxietila, ^{e MS}hidroxipropila ^{poderá ser efetuada}conforme descrito por K.L. Ketterer, W.E. Kester, e J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisek-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry, Vol. 51, 13 de novembro de 1979, 2172-76.

[042] As viscosidades dos éteres solúveis em água poderão variar ao longo de uma ampla faixa. Em uma aspecto da presente invenção, a viscosidade do éter de celulose é maior que 150 mPa.s, preferivelmente de 500 a 200.000 mPa.s, mais preferivelmente de 500 a 100.000 mPa.s, o mais preferivelmente de 1000 a 80.000, particularmente de 1000 a 60.000, determinada em uma solução aquosa a 1,5% em peso a 20°C em um reômetro Haake RS600 com uma Geometria de cone e placa (CP-60/2°) a 20°C e uma taxa de cisalhamento de 2,55 s¹. Em um outro aspecto da presente invenção, a viscosidade do

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18/38 éter de celulose é de 1,2 a 200 mPa.s, preferivelmente de 2 a 100 mPa.s, mais preferivelmente de 2,5 a 50 mPa.s, em particular de 3 a 30 mPa.s, medida como uma solução aquosa a 2% em peso a 20°C de acordo com ASTM D2363-79 (reaprovado em 2006). Tais éteres de celulose de baixa viscosidade poderão ser produzidos de uma maneira conhecida por degradação parcial de éteres de celulose de viscosidades mais altas.

[043] A produção de derivados de polissacarídeos, preferivelmente éteres de polissacarídeos e ésteres de polissacarídeos, é conhecida na técnica. Tipicamente, o processo de produção envolve ativar o polissacarídeo, tal como celulose, por exemplo, por tratamento com um hidróxido metálico alcalino, reagir o polissacarídeo assim tratado com um agente derivante, tal como um agente eterificante ou esterificiante, e lavar o derivado de polissacarídeo de maneira a remover subprodutos. Após a etapa de lavagem, o derivado de polissacarídeo geralmente tem um teor de umidade de 30 a 60 por cento, tipicamente de 45 a 55 por cento, baseados no peso total do derivado de polissacarídeo úmido. Conquanto o licor de lavagem preferido possa depender do tipo específico de derivado de polissacarídeo, licores de lavagem preferidos são água, isopropanol, acetona, metiletilcetona, ou salmoura. Os licores de lavagem mais preferidos são água ou salmoura. Os derivados de celulose são geralmente lavados a uma temperatura de 20 a 120°C, preferivelmente de 65 as 95°C. Uma torta de filtro úmida de solvente, preferivelmente úmida de água é obtida após a lavagem e a separação do derivado de polissacarídeo do licor de lavagem. O derivado de polissacarídeo úmido é geralmente obtido na forma de grânulos úmidos, grumos úmidos e/ou pasta úmida. O derivado de

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19/38 polissacarídeo úmido poderá ser submetido diretamente a uma etapa de-secagem-moagem conforme descrito abaixo ou, p.ex., por motivos de logística, poderá ser submetido a uma etapa de secagem intermediária.

[044] A secagem-moagem é geralmente descrita na técnica como secar e moer simultaneamente em uma etapa de processo com uma operação unitária, tipicamente em um moinho de impacto ou um moinho de impacto varrido por ar. A secagem é tipicamente realizada com uma combinação de gás quente e energia mecânica. Ar quente é mais comumente usado, mas também nitrogênio quente poderá ser usado. O gás quente e o produto úmido são geralmente alimentados ao moinho através de entradas separadas, tipicamente gás quente pelo fundo e o produto molhado por uma entrada lateral via um sistema de alimentação por rosca conectado ao moinho. Vapor superaquecido de um solvente, tal como vapor d'água superaquecido, ou uma mistura de vapor d'água/gás inerte ou vapor d'água/ar também poderá ser usada como gás de transferência térmica e gás de transporte, conforme está descrito em mais detalhe nos pedidos de patente europeus EP 0 954 536 A1 (equivalente à patente U.S. n^o 6.320.043) e EP 1 127 910 A1 (equivalente à patente U.S. n^o 7.259.257). Preferivelmente, o derivado de polissacarídeo úmido é submetido a secagem-moagem em um moinho de impacto varrido por gás, preferivelmente um moinho de impacto varrido por ar, onde o derivado de polissacarídeo é submetido a uma tensão de impacto e/ou cisalhamento. Moinhos de impacto varridos por ar preferidos são moinhos Ultra Rotor (Altenburger Maschinenfabrik, Jaeckering, Alemanha) ou moinhos Turbofiner PLM (PALLMANN MAschinenfabrik GmbH & Co. KG, Alemanha).

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Moinhos classificadores a gás também são moinhos de impacto varridos por gás úteis, por exemplo, o moinho Hosokawa Alpine Air Clarifier - ZPS Circoplex Hosokawa Micron Ltd., Cheshire, Inglaterra. Quando secando-moendo um derivado de polissacarídeo úmido, o diâmetro de partícula mediano e a densidade aparente do derivado de polissacarídeo poderão ser controlados controlando a temperatura do derivado de polissacarídeo antes da secagem-moagem, conforme descrito no pedido de patente PCT/US10/043522, depositado em 28 de julho de 2010. A temperatura do derivado de polissacarídeo antes da secagem-moagem é preferivelmente controlada e opcionalmente variada ou ajustada em uma faixa de 5 a 70°C, mais preferivelmente de 6 a 65°C, o mais preferivelmente de 6 a 60°C. Caso um líquido tal como água seja adicionado ao derivado de polissacarídeo antes da secagem-moagem, a temperatura do derivado de polissacarídeo é preferivelmente controlada e opcionalmente variada ou ajustada controlando e opcionalmente variando ou ajustando a temperatura do líquido adicionado e/ou a temperatura da camisa do formulador. Isto também poderá ser conseguido sem interromper o processo de secagem-moagem. O teor de umidade do derivado de polissacarídeo antes da secagem-moagem é preferivelmente de 40 por cento ou mais, mais preferivelmente 45 por cento ou mais, e o mais preferivelmente 50 por cento ou mais antes da secagem-moagem, baseados no peso total do derivado de polissacarídeo úmido. O teor de umidade é preferivelmente de 90 por cento ou menos, mais preferivelmente 85 por cento ou menos, e o mais preferivelmente 82 por cento ou menos antes da secagem-moagem, baseados no peso total do derivado de polissacarídeo úmido. O teor de umidade poderá ser

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21/38 determinado pelo método ASTM D-2363-79 (reaprovado em 1989). Ademais, caso desejado em um processo específico, onde a secagem-moagem seja conduzida em um dispositivo de secagemmoagem rotacional, o diâmetro mediano, o comprimento mediano e a densidade aparente das partículas após a secagem-moagem poderão ser ajustados opcionalmente variando ou ajustando a velocidade circunferencial do dispositivo de secagem-moagem. Adicionalmente a controlar a temperatura do derivado de polissacarídeo antes da moagem-secagem. A velocidade circunferencial do dispositivo de secagem-moagem é preferivelmente controlada e opcionalmente variada ou ajustada na faixa de 55 a 140 m/s, mais preferivelmente de 70 a 120 m/s, o mais preferivelmente de 90 a 115 m/s.

[045] O derivado de polissacarídeo é útil como um excipiente para uma forma de dosagem, particularmente como um excipiente para uma forma de dosagem prolongada, o que significa que ele tem a função de regular a liberação de um ingrediente ativo da forma de dosagem ao longo de um período de tempo prolongado. O termo “liberação prolongada é usado aqui sinonimamente com os termos liberação sustentada; liberação estendida; liberação de depósito; liberação temporizada; liberação controlada; liberação modificada ou ação prolongada. A “liberação prolongada é uma abordagem pela qual compostos ativos, tais como compostos biologicamente ativos são disponibilizados a uma taxa e duração calculadas para preencher um efeito pretendido. Por exemplo, um sistema de liberação controlada de fármaco oral é um dispositivo ou forma de dosagem que regula a liberação de um fármaco ao trato gastrointestinal, controlando assim a taxa de absorção daquele fármaco de maneira a alcançar um desejado perfil de

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22/38 plasma sanguíneo. Estas formas de dosagem são calculadas de maneira a proverem um nível de fármaco constante ou quase constante em plasma com flutuação via uma liberação contínua, lenta de fármaco ao longo de um período prolongado de tempo. Na forma de dosagem de liberação prolongada da presente invenção leva geralmente entre 0,75 e 36 horas, mais preferivelmente entre 4 e 30 horas, e o mais preferivelmente entre 8 e 24 horas para liberar completamente o ingrediente ativo da forma de dosagem.

[046] Os derivados de polissacarídeos acima descritos são úteis como excipientes para formas de dosagem, particularmente para formas de dosagem de liberação prolongada em uma variedade de campos tecnológicos, por exemplo, no cuidado pessoal, cuidados na lavanderia, aplicações agrícolas, tratamento d'água, e particularmente em aplicações de saúde humana e animal, mais especificamente aplicações farmacêuticas onde um ingrediente ativo seja selecionado dentre vitaminas, suplementos herbáceos e minerais e substâncias farmacêuticas.

[047] Os derivados de polissacarídeos descritos acima têm uma combinação única de características que os torna muito úteis como um excipiente em formas de dosagem, por exemplo, em formas de dosagem farmacêuticas. Os derivados de polissacarídeos têm boas propriedades de fluxo. Estes poderão ser eficientemente misturados com um ingrediente biologicamente ativo, e, caso desejado, com um ou mais adjuvantes opcionais, mesmo na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado. Deverá ser entendido que um ou mais tipos de ingredientes ativos poderão ser misturados com uma ou mais adjuvantes opcionais para

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23/38 preparar a forma de dosagem. Preferivelmente o processo de misturação é conduzido a aproximadamente a temperatura ambiente.

[048] Uma ampla variedade de ingredientes ativos é útil, dependente da forma de dosagem de uso final pretendida. Ingredientes ativos são conhecidos na técnica e incluem, dentre outros, detergentes ou tensoativos para aplicações em cuidados de lavanderia; fertilizantes, herbicidas ou pesticidas em formulações calculadas para liberar os agentes bioativos ao longo de um período prolongado de tempo em aplicações agrícolas. Uma ampla gama de ingredientes biologicamente ativos é útil, tal como vitaminas, suplementos herbáceos e minerais. O ingrediente biologicamente ativo inclui compostos hidrofóbicos, hidrofílicos e anfifílicos. O ingrediente biologicamente ativo poderá ser usado para indicações de tratamento, tais como, por exemplo, e sem limitação, inflamações, gota, hipercolesterolemia, infecção microbiana, AIDS, tuberculose, infecção fúngica, infecção amebiana, infecção parasitária, câncer, rejeição de órgão, diabetes, disfunção cardíaca, artrite, asma, dores, congestão, infecções do trato urinário, infecção vaginal, distúrbios relacionados à epilepsia, depressão, psicose, convulsão, coagulação sanguínea, hipertensão e controle de natalidade.

[049] A quantidade de ingrediente ativo é geralmente de pelo menos 0,5 por cento, preferivelmente pelo menos 1 por cento, mais preferivelmente pelo menos 5 por cento, o mais preferivelmente pelo menos 10 por cento, com base no peso total da forma de dosagem, e geralmente até 75, preferivelmente até 65 por cento, mais preferivelmente até 55

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24/38 por cento, o mais preferivelmente até 45 por cento, com base no peso total da forma de dosagem. O ingrediente ativo é geralmente sólido e preferivelmente tem um diâmetro de partícula mediano conforme definido acima de 1 a 500 micrometros. Adjuvantes opcionais úteis são conhecidos na técnica e são geralmente sólidos, tais como cargas, pigmentos, colorantes, flavorizantes, agentes desintegrantes, ligantes, plastificantes, sais, modificadores de pH ácidos e básicos, antioxidantes e/ou lubrificantes. Exemplos de tais adjuvantes são acácia, amido de milho, goma guar, amido de batata, ácido algínico, ácido esteárico, estearato de magnésio, lactose, sacarose, fosfato dicálcico, celulose microcristalina, açúcares, minerais, pó de celulose ou fibras de celulose. Adjuvantes opcionais são geralmente sólidos e preferivelmente têm um diâmetro de partícula mediano conforme mais bem definido acima de 1 a 500 micrometros.

[050] A mistura de um ou mais tipos de derivados de polissacarídeos, um ou mais ingredientes ativos e um ou mais adjuvantes opcionais tem boas propriedades de fluxo e exibe um mínimo de segregação, o que significa que a mistura exibe excelente uniformidade. Por isto, quer-se dizer que caso a mistura seja dividida em porções, o teor do ingrediente ativo será essencialmente igual em todas as porções. A mistura poderá ser diretamente preenchida em cápsulas ou poderá ser submetida a um processo de compressão para produzir comprimidos ou formas de dosagem semelhantes. A alimentação eficiente da mistura ao dispositivo de enchimento de cápsulas ou ao dispositivo de compressão permite formas de dosagem com pesos uniformes. A combinação de bom fluxo de pó e alta densidade aparente, segregação mínima e boa compactabilidade

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25/38 geralmente permitem que a mistura seja eficientemente processada a uma forma de dosagem em um processo de compressão direta, mesmo na ausência de solvente adicional, etapas de aquecimento ou processamento adicionais. Pelo termo “na ausência de uma quantidade substancial de solvente adicionado ou calor quer-se dizer que solvente ou calor não é adicionado em uma quantidade suficiente à mistura do ingrediente ativo e derivado de polissacarídeo para efetuar a granulação da mistura. Preferivelmente, o processo de compressão direta é conduzido na ausência de qualquer quantidade de solvente ou calor adicionado.

[051] Processos de compressão direta para produzir comprimidos são conhecidos na técnica. Tipicamente, uma pressão de compactação de 150 MPa a 375 MPa, preferivelmente de 200 MPa a 300 MPa é suficiente para produzir comprimidos de boa qualidade. O processo de compressão direta elimina a necessidade de formuladores de formas de dosagem de submeter a mistura a um ou mais derivados de polissacarídeos, um ou mais ingredientes ativos e um ou mais adjuvantes opcionais a uma etapa de granulação úmida antes de comprimir a mistura a um comprimido. Uma etapa de granulação úmida envolve etapas de umedecer, secar e peneirar, o que não é desejável para fármacos sensíveis à água ou sensíveis ao calor. O processo de compressão direta da presente invenção também elimina a necessidade de um complicado processo de granulação a seco. Adicionalmente, produtos feitos pelo processo de compressão direta são menos custosos que aqueles produzidos quando processos de granulação úmida ou a seco são empregados.

[052] Foi descoberto surpreendentemente que formas de dosagem de liberação prolongada com excelentes perfis de

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26/38 liberação de fármacos poderão ser produzidas quando usando os derivados de polissacarídeos da presente invenção, que têm uma melhor fluibilidade que os éteres de celulose recomendados para formas de dosagem de liberação prolongada na patente U.S. n^o 4.734.285 e que têm uma fluibilidade melhorada e/ou uma densidade aparente aumentada, comparativamente com os éteres de celulose divulgados em WO 2008/127794.

[053] Os derivados de polissacarídeos da presente invenção poderão formar pelo menos uma porção de um revestimento, particularmente um revestimento por compressão, de uma forma de dosagem para controlar a liberação do ingrediente ativo. Entretanto, mais preferivelmente, o material granular forma pelo menos uma porção da matriz de uma forma de dosagem.

[054] Os termos terminalmente abertos compreendendo, e compreende, são sinônimos de incluindo, tendo, e caracterizado por. Quando se referindo a uma lista precedente de elementos ou etapas (p.ex., ingredientes), as frases combinação destes, mistura destes, e assemelhados significam quaisquer dois ou mais (pelo menos dois) até e incluindo todos os elementos ou etapas listados. O termo opcionalmente significa com ou sem (p.ex., opcionalmente, um aditivo significa com ou sem um aditivo). Exemplos [055] Os seguintes exemplos são dados para fins ilustrativos e não são pretendidos para limitar a abrangência da presente invenção. Salvo menção em contrário, todas as partes e percentagens são em peso. As viscosidades dos éteres de celulose são medidas como uma solução aquosa a 2 por cento

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27/38 em peso usando um viscosímetro Brookfield LVT a 20°C.

Exemplos 1-17 [056] Os seguintes éteres de celulose listados na tabela 1 são usados nos exemplos:

K15MFG: uma hidroxipropil metilcelulose Grau Alimentício comercialmente disponível da The Dow Chemical Company como éter de celulose METHOCEL^mr K15MFG.

K4MFG: uma hidroxipropil metilcelulose Grau Alimentício comercialmente disponível da The Dow Chemical Company como éter de celulose METHOCEL^mr K4MFG.

K100M: uma hidroxipropil metilcelulose comercialmente disponível da The Dow Chemical Company como éter de celulose METHOCEL^mr K100M.

K15LV: uma hidroxipropil metilcelulose comercialmente disponível da The Dow Chemical Company como éter de celulose METHOCEL^mr K15LV.

K100M DOM: uma hidroxipropil metilcelulose que é produzida da mesma maneira e tendo o mesmo grau de substituição que o éter de celulose METHOCEL^mr K100M comercialmente disponível, exceto que o material não foi moído após a produção, mas é um material de saída de um secador que é diretamente usado nos exemplos 15-17 para produzir o éter de celulose da presente invenção.

[057] O percentual de substituição de metoxila e hidroxipropila e viscosidades dos éteres de celulose estão sumarizados abaixo.

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Nome Comercial	Metoxila %	Hidroxipropila o 0	Viscosidade (mPa-s)
METHOCEL K100M Premium CR	22,0	- 24,0	9, 5	- 11, 5	75.000	- 140.000
METHOCEL K100M Premium DC	22,0	- 24,0	9, 5	- 11, 5	75.000	- 140.000
METHOCEL K15M Grau Alimentício	19, 0	- 24,0	7,0	- 12,0	11.250	- 21.000
METHOCEL K4M Grau Alimentício	19, 0	- 24,0	7,0	- 12,0	3.000	- 5.600
METHOCEL E15 Grau Alimentício	28,0	- 30,0	7,0	- 12,0	12	- 18

[058] CRT20000PA: pó de carboximetil celulose sódica tendo um grau de DS (carboximetila) de 0, 65 - 0, 95 e uma viscosidade de cerca de 20000 mPa.s. O pó de carboximetil celulose sódica está comercialmente disponível da Dow Wolff Cellulosics (uma subsidiária da The Dow Chemical Company) como Walocel^MR C CRT20000PA.

[059] Uma formuladora (compounder) contínua comercialmente disponível com camisa de aquecimento e resfriamento é usada para adicionar água ao éter de celulose. A formuladora-camisa é alimentada com um fluido de -10°C a 70°C. Éter de celulose a um nível de umidade de menos que 5% é alimentado continuamente a uma taxa de alimentação de 10-30 kg/h à formuladora. Água a uma temperatura de 5°C a 20°C é continuamente adicionada a taxas de 1-120 kg/h à formuladora resultando em um nível de umidade de cerca de 50-82%. As condições de reação mais específicas estão listadas na tabela 1 abaixo. O produto úmido é transportado continuamente por uma esteira transportadora para uma unidade de alimentação de moinho (Altenburger Maschinen Jaeckering GmbH, Hamm, Alemanha). As lâminas do fundo do agitador do vaso prensam a pasta para dentro de uma rosca sem-fim simples montada no fundo do vaso. O produto úmido é forçado através de uma placa

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29/38 perfurada diretamente para dentro do lado do moinho de impacto Ultrarotor II S (Altenburger Jaeckering GmbH, Hamm, Alemanha) entre o primeiro e o segundo estágios de moagem. O moinho é equipado com sete estágios de moagem. Os três estágios de moagem inferiores são equipadas com barras de moagem padrões. Turbo-barras são instaladas nos quatro estágios superiores. Uma roda de peneira de garras (finger sifter wheel) co-rotativa com doze lâminas é instalada sobre o 7° estágio de moagem. O interior da camisa de moinho tem as placas de moagem estacionárias corrugadas Altenburger padrões.

[060] O rotor do moinho de impacto é operado a uma velocidade circunferencial de 91 a 114 m/s. Uma corrente de nitrogênio quente é alimentada a uma taxa listada na tabela 1 abaixo ao fundo do moinho. Um ciclone é usado para separar o produto seco do nitrogênio. A umidade do produto final é menor que 3% em peso.

Exemplo Comparativo A (CR) [061] Éter de hidroxipropil metilcelulose tendo um grau de substituição de grupos metoxila de 22,6% e de grupos hidroxipropila de 10,3%, e uma viscosidade de 114.700 Pa.s, é usado como um material comparativo. Ele é representativo do éter de celulose grau liberação prolongada do estado da técnica e referido como éter de celulose CR. A produção de éteres de celulose grau liberação prolongada é divulgada na patente U.S. n^o 4.734.285.

Exemplo Comparativo B (DC) [062] Éter de hidroxipropil metilcelulose tendo um grau de substituição de grupos metoxila de 22,7% e de grupos hidroxipropila de 10,0%, e uma viscosidade de 103.300 Pa.s, é

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30/38 usado como um material comparativo. A hidroxipropil metilcelulose do exemplo comparativo B poderá ser produzida por um processo de granulação conforme descrito em WO 2008/127794. A hidroxipropil metilcelulose do exemplo comparativo B é referida como éter de celulose de compressão direta (DC).

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Tabela 1

Exemplo (Comparativo)	Éter de Celulose (CE)A	Éter de Celulose (CE)B	% p/p A/B	Viscosidade Brookfield (mPa.s)	Umidade CE Úmido [%]	Temperatura Água [°C]	Temperatura CE Úmido [°C]	Fluxo N₂no Moinho [m³/h]	Vel. Ponta da Lâmina do Moinho [m/s]
1	K15MFG	E15LV	25/75	99, 0	65	19	61	715	114
2	K15MFG	E15LV	25/75	202,0	50	19	60	1376	114
3	K15MFG	E15LV	25/75	104,0	65	16	21	667	114
4	K15MFG	E15LV	25/75	182,0	59	14	40	1071	114
5	K15MFG	E15LV	25/75	116, 0	51	20	61	561	114
6	K15MFG	E15LV	25/75	129, 0	58	20	42	896	114
7	K15MFG	E15LV	25/75	179, 0	66	13	19	1415	114
8	K4MFG	CRT20000PA	20/80	*)	71	5	30	1002	114
9	K4MFG	CRT20000PA	50/50	*)	59	5	40	1069	114
10	K4MFG	CRT20000PA	80/20	*)	59	5	40	991	114
11	K4MFG	CRT20000PA	20/80	*)	68	5	59	979	114
12	K4MFG	CRT20000PA	100	*)	67	5	61	936	114
13	K100M	-	100	89200	67	5	22	1900	114
14	K100M	-	100	91400	76	7	19	1030	91
15	K100M DOM	-		147600	65	6	40	1051	114
16	K100M DOM	-	100	151500	80	11	40	987	114
17	K100M DOM	-	100	133900	80	11	20	565	114
A(CR)	K100M CR	-	100	114.700	-	-	-	-	-
B (DC)	K100M DC	-	100	103.300	-	-	-	-	-

*) Não medido

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32/38 [063] O DIFI, Diâmetro de Círculo Projetado Equivalente (EQPC), comprimento (LEFI), alongamento, razão de aspecto e esfericidade das partículas nas amostras de pó dos exemplos 1-17 e exemplos comparativos A e B são medidos ou calculados com um analisador de imagens de alta velocidade (sensor analisador de imagens de alta velocidade QICPIC^MR, Sympatec, Alemanha, com dispersor de secos RODOS/L com um diâmetro interno de 4 mm e um alimentador de secos VIBR/L, e software divisor (divide) WINDOX5, Vers. 5.3.0 e lente M7). As percentagens volumétricas de partículas finas, partículas fibrosas, e outras partículas (esféricas) são calculadas a partir desses parâmetros conforme adicionalmente descrito acima e listado na tabela 2 abaixo. O EQPC mediano (50% de EQPC da distribuição de partículas são menores que o valor dado em pm e 50% são maiores, conforme calculado a partir da distribuição volumétrica) também estão listados na tabela 2 abaixo.

[064] A fluibilidade de partículas é medida por um método de ensaio de fluxo. A aparelhagem para o método de ensaio de fluxo consiste de duas peças de Plexiglass, especificamente uma peça cilíndrica (coluna) que tem 305 mm de altura e um diâmetro interno de 89 mm; e uma peça cônica (cone invertido) com uma altura de 108 mm, um diâmetro superior de 89 mm e um diâmetro de saída (orifício) de 51 mm. O ângulo de vértice φ do cone é de 39,2°. Por todos os diâmetros quer-se dizer os diâmetros internos, excluindo a espessura de parede. Uma ilustração esquemática da aparelhagem para o método de ensaio de fluxo está ilustrada na figura 1. O ângulo de vértice φ do cone verticalmente invertido (i.é, o cone de vértice para baixo) formado por uma seção transversal através vértice e o

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33/38 centro da base. O volume total do testador é de 2,32 litros. As duas peças são conectadas. O testador é montado verticalmente com o vértice do cone no fundo. A taxa de fluxo de partículas é medida primeiro bloqueando a saída do cone com uma placa, e então preenchendo o testador completamente com derivado de polissacarídeo não compactado em forma particulada despejando o derivado de polissacarídeo dentro do topo do cilindro e enchendo o cilindro completamente. O derivado de polissacarídeo é descarregado da tremonha para dentro de um recipiente coletor removendo a placa. Um timer é usado para registrar o tempo total para que as partículas sejam descarregadas da tremonha. O derivado de polissacarídeo no recipiente coletor é então pesado e o tempo e o peso são registrados. A fluibilidade, também denominada de taxa de fluxo, é calculada como a razão do peso do derivado de polissacarídeo por unidade de tempo. Cada material é testado quatro vezes e a taxa de fluxo média é registrada.

[065] A densidade aparente não vibrada do derivado de polissacarídeo em forma particulada é medida usando um Hosokawa Powder Characteristics Tester: Modelo PT-N comercialmente disponível da Hosokawa Micron, Osaka, Japão.

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Tabela 2

Exemplo (comparativo)	LEFI Mediano [micra]	EQPC Mediano [micra]	Dens . Apar. [kg/m³]	Fluibilidade [g/s]	Parts. Finas [vol.%]	Parts. Fibrosas [vol.%]	Outras Partículas (esféricas) [vol.%]
1	77, 8	58,86	337	106	12,8	1, 9	85,3
2	123,34	72,13	312	56	7, 4	8, 4	84,2
3	93,88	65,11	399	66	9, 1	3, 8	87,1
4	103,25	98,1	330	72	7, 6	4, 9	87,5
5	66, 0	48,2	375	76, 8	28,1	2,3	69,6
6	84,23	62,94	351	77	7,3	2, 4	90,4
7	178,34	95,07	399	84	3, 4	13, 5	83,2
8	87, 6	54,3	503	73,5	16, 0	6, 0	78,0
9	122, 6	58, 1	413	68,9	14,0	12, 0	74,0
10	129, 2	59, 5	416	72,0	13,0	13, 0	74,0
11	141, 7	64,2	373	60,4	11,0	13, 0	76, 0
12	100, 6	52, 9	478	59,3	20,0	8, 0	72,0
13	253, 7	119, 3	276	80,8	2, 5	28, 4	69,1
14	165, 0	88, 8	327	86, 0	4,2	14, 1	81,7
15	266, 9	75, 9	377	64,3	5, 4	19, 2	75,4
16	151, 0	60, 5	441	60,3	12,6	5, 5	81, 9
17	82, 5	51, 7	495	85, 9	23,2	2,2	74,6

A (CR)	264, 6	93, 3	302	31, 9	4, 9	41, 1	54,0
B (DC)	395, 3	152, 5	164	43	2, 5	46,4	51,2

[066] A tabela 2 ilustra a fluibilidade melhorada, e nas concretizações preferidas da presente invenção também a densidade aparente mais alta, dos derivados de polissacarídeos da presente invenção, comparativamente com derivados de polissacarídeos conhecidos dos exemplos comparativos A e B.

[067] Formas de Dosagem para composições de Cetoprofeno compreendendo a hidroxipropil metilcelulose dos Exemplos 13, 14, 15, 16 ou 17 ou dos Exemplos Comparativos A ou B [068] O desempenho de liberação controlada usando uma forma de dosagem de Cetoprofeno é determinado após 3 e 12 horas. Ceteoprofeno, hidroxipropil metilcelulose, e lactose impalpável conforme listados na tabela 3 são misturados em um misturador de jarro Turbula durante 10 minutos. Estearato de

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35/38 magnésio é adicionado e a composição farmacêutica misturada durante 1 minuto adicional. O sistema formulado resultante é alimentado a uma prensa de comprimidos Manesty BETA com um peso alvo de comprimido de 400 mg. O ferramental usado na prensa é redondo com 10,3 mm de diâmetro, faces planas e bordas adoçadas. A prensa de comprimidos é ajustada a uma velocidade de 12-14 RPM (rotações por minuto) e os comprimidos são prensados a uma força de compressão de 22,2 kN (5000 lb) , produzindo uma pressão de compactação de 266

MPa.

Tabela 3

Ingredientes	Fabricante	% p/p
Hidroxipropil metilcelulose	The Dow Chemical Company, EUA	30
Cetoprofeno	Spectrum Chemicals, EUA	20
Lactose Impalpável	Sheffield, EUA	49
Estearato de Magnésio	Mallinckrodt, EUA	1

[069] Os comprimidos são deixados relaxar durante 24 horas antes dos ensaios. Cada comprimido é pesado usando uma balança analítica e então cada comprimido é esmagado usando um testador de dureza HT-300. O desempenho de liberação prolongada dos comprimidos também é comparado. A liberação do cetoprofeno é medida usando 6 comprimidos para cada formulação. A liberação do fármaco é medida com um comercialmente disponível Varian Total Solution com sistema de dissolução Dual VK 7025. Uma aparelhagem de dissolução USP Tipo II é usada para determinar o desempenho de liberação do fármaco. A taxa de agitação com pás é ajustada em 50 RPM e o meio de dissolução, mantido a 37°C, é de 0,05 M de tampão de fosfato a um pH de 5,8. A detecção do cetoprofeno dissolvido é obtida usando espectrometria de absorção de ultravioleta a um comprimento de onda de 260 nm.

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36/38 [070] Conforme mostrado na figura 2, os perfis de liberação de fármaco de cetoprofeno de comprimidos produzidos a partir de composições compreendendo os novos éteres de celulose dos exemplos 13, 14, 15, 16 e 17, como excipientes exibem liberação de fármaco semelhante àquela de composições compreendendo os éteres de celulose grau CR ou grau DC dos exemplos comparativos A e B.

[071] Formas de Dosagem produzidas a partir de composições de Tartarato de Metoprolol compreendendo a hidroxipropil metilcelulose dos Exemplos 13, 14, ou 15 ou Exemplos Comparativos A ou B [072] Tartarato de metoprolol, celulose microcristalina e Amido 1500 são misturados conforme listado na tabela 4 abaixo em um misturador em V durante 10 minutos para preparar uma formulação farmacêutica. Estearato de magnésio é adicionado e a composição farmacêutica é misturada durante 1 minuto adicional.

Tabela 4

Ingredientes	Fabricante	% p/p
Hidroxipropil metilcelulose	The Dow Chemical Company, EUA	30
Tartarato de Metoprolol (ingrediente ativo	Muji Mehta & Sons, Private Ltd, Índia	10
Celulose Microcristalina Avicel (PH 102)	FMC Biopolymers, EUA	49, 5
Amido 1500®	Colorcon, EUA
Estearato de Magnésio	Mallinckrodt, EUA	1

[073] As composições de tartarato de metoprolol são prensadas em comprimidos de acordo com um processo de compressão direta. Os comprimidos são feitos usando uma prensa de comprimidos Manesty BETA com um peso alvo de comprimido de 400 mg. O ferramental usado na prensa é redondo com 10,3 mm de diâmetro, faces planas e bordas adoçadas. A

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37/38 prensa de comprimidos é ajustada a uma velocidade de 12-14 RPM (rotações por minuto) e os comprimidos são prensados a uma força de compressão de 22,2 kN (5000 lb), produzindo uma pressão de compactação de 266 MPa. As formulações são prensadas com cada partida durando cerca de 45 minutos. Os comprimidos são deixados relaxar durante 24 horas antes dos ensaios. Cada comprimido é pesado usando uma balança analítica e então cada comprimido é esmagado usando um testador de dureza HT-300.

[074] A tabela 5 abaixo ilustra a comparação de propriedades de comprimidos produzidos a partir de composições compreendendo éteres de celulose listados na tabela 5 abaixo. Formulações de tartarato de metoprolol feitas usando éteres de celulose da presente invenção alcançam o peso alvo de comprimido e exibem menos variabilidade de peso de comprimido para comprimido que aqueles feitos usando éteres de celuloses graus CR ou DC dos exemplos comparativos A ou B. Alcançando o peso alvo de comprimido e menos variabilidade de peso de comprimido para comprimido é uma indicação da densidade aparente e propriedades de fluxo superiores dos éteres de celulose da presente invenção. Ademais, comprimidos produzidos a partir de formulações compreendendo éteres de celulose da presente invenção também têm peso de comprimido médio significativamente maior quando comparados com comprimidos produzidos a partir de formulações compreendendo éteres de celulose do exemplo comparativo B.

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Tabela 5

Éter de Celulose	Peso Médio de Comprimido (mg)	Desvio Padrão	Dureza (SCU)	Desvio Padrão
Ex. Composição A (CR)	409, 5	12,82	22, 6	1, 67
Ex. Composição B (DC)	374,7	5, 23	19, 0	0, 73
Ex. 13	411, 8	3, 70	21, 6	1, 10
Ex. 14	412,3	4, 17	18, 9	0, 77
Ex. 15	418, 6	5, 11	19, 3	0, 74

[075] A tabela 5 também mostra uma comparação de valores de dureza de comprimidos para as formulações de tartarato de metoproplol. Os comprimidos produzidos a partir éteres de celulose exibem menos variabilidade de dureza de comprimido para comprimido que comprimidos produzidos a partir de éteres de celulose conhecidos do exemplo comparativo A.

[076] O desempenho de liberação prolongada dos comprimidos também é comparado. A liberação do tartarato de metoprolol é medida usando 6 comprimidos para cada formulação. Os comprimidos são dissolvidos em água deionizada a 37°C, Aparelhagem, USP II a 50 rpm, usando um comercialmente disponível Varian Total Solution com sistema de dissolução Dual VK 7025. Conforme mostrado na figura 3, os perfis de liberação de tartarato de metoprolol dos comprimidos produzidos a partir das composições compreendendo os novos éteres de celulose dos exemplos 13, 14 ou 15 como excipientes exibem liberação de fármacos semelhantes àquela de composições compreendendo éteres de celulose do exemplo comparativo A ou B.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Derivado de polissacarídeo, caracterizado pelo fato de ter um Diâmetro de Círculo Projetado Equivalente (EQPC) mediano, de menos que 140 micrometros e um tamanho de partícula e distribuição de formato atendendo à condição A ou B ou ambas:

A. partículas de derivados de polissacarídeos não compactadas tendo uma fluibilidade de pelo menos 45 g/seg através de um cone verticalmente invertido tendo um ângulo de vértice de 40° e um diâmetro de saída de 50 mm, ou

B. i) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas finas tendo um comprimento de partícula LEFI de menos que 40 micrometros e ii) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas fibrosas, e a soma das partícula finas e as partículas fibrosas não exceda 50 por cento em volume.
2. Derivado de polissacarídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um tamanho de partícula e distribuição de formato tais que partículas de derivado de polissacarídeo não compactadas tenham uma fluibilidade de pelo menos 50 g/seg.
3. Derivado de polissacarídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ter um tamanho de partícula e distribuição de formato tais que i) não mais que 30 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo tenham um comprimento de partícula LEFI de menos que 40 micrometros e ii) não mais que 30 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas fibrosas, e a soma das partícula finas e as partículas fibrosas não exceda 40 por cento em volume.

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4. Derivado de polissacarídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ter um Diâmetro de Círculo Projetado Equivalente (EQPC) mediano de não mais que 130 micrometros.
5. Derivado de polissacarídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ter uma densidade aparente não vibrada de mais que 0,35 kg/m³.
6. Derivado de polissacarídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser um éter de celulose ou éster de celulose.
7. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de ser produzida a partir de:

a) um ou mais dos derivados de polissacarídeo,

b) um ou mais ingredientes ativos, e

c) um ou mais adjuvantes opcionais, sendo que os ditos um ou mais derivados de polissacarídeos têm um Diâmetro de Círculo Projetado Equivalente (EQPC) mediano de menos que 140 micrometros e um tamanho de partícula e distribuição de formato atendendo à condição A ou B ou ambas:

A. partículas de derivados de polissacarídeos não compactadas tendo uma fluibilidade de pelo menos 45 g/seg através de um cone verticalmente invertido tendo um ângulo de vértice de 40° e um diâmetro de saída de 50 mm, ou

B. i) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas finas tendo um comprimento de partícula LEFI de menos que 40 micrometros e ii) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas fibrosas, e a soma das partícula finas e as partículas fibrosas não exceda

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50 por cento em volume.
8. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de ser produzida a partir de um ou mais derivados de polissacarídeos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais.
9. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizada pelo fato de ser uma forma de dosagem prensada onde o derivado de polissacarídeo forma pelo menos uma porção da matriz da forma de dosagem.
10. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizada pelo fato de o derivado de polissacarídeo formar pelo menos uma porção do revestimento da forma de dosagem.
11. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, caracterizada pelo fato de ser uma forma de dosagem de liberação prolongada.
12. Processo para preparar uma forma de dosagem, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de:

I) misturar um ou mais dos derivados de polissacarídeos acima um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais, e

II) comprimir a mistura a uma forma de dosagem, sendo que os ditos um ou mais derivados de polissacarídeos têm um Diâmetro de Círculo Projetado Equivalente (EQPC) mediano de menos que 140 micrometros e um tamanho de partícula e distribuição de formato atendendo à condição A ou B ou ambas:

A. partículas de derivados de polissacarídeos não compactadas tendo uma fluibilidade de pelo menos 45 g/seg através de um

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4/4 cone verticalmente invertido tendo um ângulo de vértice de 40° e um diâmetro de saída de 50 mm, ou

B. i) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas finas tendo um comprimento de partícula LEFI de menos que 40 micrometros e ii) não mais que 40 por cento em volume das partículas de derivado de polissacarídeo sejam partículas fibrosas, e a soma das partícula finas e as partículas fibrosas não exceda 50 por cento em volume.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de na etapa (I) um ou mais derivados de polissacarídeos, um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais serem misturados na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizado pelo fato de misturar: um ou mais derivados de polissacarídeos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 6; um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais.
15. Uso de um derivado de polissacarídeo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para produzir uma forma de dosagem.