DE60020991T2

DE60020991T2 - Tabletten mit mikroorganismen sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60020991T2
Application number: DE60020991T
Authority: DE
Inventors: Lennart Cedgard
Original assignee: Wasa Medicals AB
Current assignee: Wasa Medicals AB
Priority date: 1999-11-25
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2020-11-25
Also published as: EP1231941B1; US7022338B1; SE515310C2; WO2001037880A1; DE60020991D1; EP1231941A1; SE0001447L; ES2243324T3; SE0001447D0; JP2003514874A; AU1567301A

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf Tabletten, enthaltend Mikroorganismen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Tabletten, enthaltend Mikroorganismen mit hoher Lebensfähigkeit.
Stand der Technik
Tablette werden in der Regel durch Pressen eines pulverförmigen Materials in eine Form in geeigneter Form in einer sogenannten Tablettenpreßmaschine hergestellt. Dieses Verfahren wird in der Regel als Tablettieren bezeichnet. Die Tabletten können unterschiedliche Formen, Größen und Härten aufweisen, abhängig von den Eigenschaften des Tablettenmaterials und dem Druck, dem sie während des Pressens ausgesetzt werden.
Wenn die Tabletten erzeugt werden, wird Wärme als Ergebnis der Reibung gegen die Wandoberflächen der Form und einer inneren Reibung im Tablettenmaterial erzeugt. Da die Tabletten in der Regel aus Chemikalien bestehen und der Temperaturanstieg nicht besonders hoch ist, führt dies nicht zu Problemen, daß die Chemikalien Wärme gut tolerieren. Wenn die Tabletten (das Tablettenmaterial) jedoch lebende Mikroorganismen wie zum Beispiel Bakterien enthalten, die gegenüber Splitterkräften und Wärme empfindlich sind, führt dies zu einer deutlichen Reduktion der Zahl der lebenden Mikroorganismen, d.h. der Lebensfähigkeit, wenn die Tabletten gepreßt werden. Für bestimmte bekannte Tablettenmaterialien ist es nicht unüblich, daß die Lebensfähigkeit während des Tablettierungsverfahrens im Tablettenmaterial bis um 90 % reduziert wird oder manchmal sogar mehr.
Dieses Problem kann nicht vermieden werden, indem einfach ein niedrigerer Druck auf das konventionelle Tablettenmaterial angewandt wird und dadurch eine niedrigere Wärmeerzeugung erreicht wird, da die Tablette einem bestimmten Minimaldruck ausgesetzt werden muß, damit die Form erhalten bleiben kann.
Eine Lösung für dieses Problem wird jedoch in der WO-A1-97/07822 beschrieben, wobei die Lösung ein Tablettenmaterial vorsieht, das gepreßt wird, enthaltend Oligosaccharide, wie zum Beispiel Inulin, zusätzlich zu lebenden Mikroorganismen. Das Pressen kann dementsprechend bei deutlich niedrigerem Druck bewirkt werden, was zur reduzierter Wärmeerzeugung und erhöhter Lebensfähigkeit führt.
Problem
Nichtsdestotrotz verbleibt manchmal das Problem, daß die Auflösung der Tabletten nicht immer vollständig zufriedenstellend ist oder nicht in einem Idealbereich erfolgt. Bei einer bestimmten Behandlungsart, z.B. bei der Behandlung im Gastrointestinaltrakt ist es unbedingt wichtig, daß die Tabletten auf den beabsichtigten Bereich abzielen können.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Gemäß der Erfindung wird eine Lösung für die oben erwähnten Probleme durch eine Tablettensubstanz erreicht, die ein Schleimbildungsmittel enthält, zusätzlich zu Mikroorganismen und Sacchariden, gewählt aus Oligosacchariden und Polysacchariden, vorzugsweise Fructosacchariden.
Unter "Oligosacchariden" werden Saccharide verstanden, die 2 bis 10 Moleküle eines Monosaccharids bieten und unter "Polysacchariden" werden diejenigen verstanden, die mehr als 10 Moleküle eines Monosaccharids bieten.
Überraschenderweise hat sich erwiesen, daß die Mischung aus Oligosacchariden und/oder Polysacchariden und schleimbildenden molekularen Verbindungen in dem Tablettenfüllmaterial als "Stützsubstanz" auch die Tablettierung erleichtert, was bedeutet, daß das Tablettieren bei niedrigerer Kompression bewirkt werden kann, während gleichzeitig die Zerbrechlichkeit verbessert wird und daß das Niveau an Abnutzung und Härte der Tablette erhalten bleiben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Tablette, enthaltend lebende Mikroorganismen bereitgestellt, erzeugt aus einem gepreßtem Tablettenmaterial, umfassend Mikroorganismen und Fructosaccharide, wobei das Tablettenmaterial außerdem mindestens eine zusätzliche Verbindung enthält, bei der es sich um ein Schleimbildungsmittel handelt.
Ein bevorzugtes schleimbildendes Mittel ist Xanthan oder Derivate davon und andere Beispiele für schleimbildende Mittel sind Traganth oder Gummi arabicum. Andere schleimbildende Mittel sind auch möglich, abhängig vom Anwendungsgebiet.
Günstigerweise liegt das Schleimbildungsmittel in einer Menge von oberhalb von 0 bis zu 10 Gew.% vor, basierend auf dem gesamten Tablettenmaterial.
Die erfindungsgemäße Tablette weist vermutlich Höhlungen auf, in denen die lebenden Mikroorganismen, wie zum Beispiel bakterielle Kulturen geschützt sind. Zusätzlich kann die Desintegration und Auflösung der Tablette einfach reguliert werden, indem Fructosaccharide von unterschiedlicher Qualität verwendet werden und gleichzeitig unterschiedliche Quantitäten des schleimbildenden Mittels zugemischt werden.
Die Tablette kann auf den beabsichtigten Bereich im Gastrointestinaltrakt abzielen, was zu einer regulierten Auflösung führt. Wenn sich die Tablette auflöst, sind die Mikroorganismen durch Schleim geschützt, der auftritt, wenn das schleimbildende Mittel freigesetzt wird. Der Schleim wird nach der Auflösung gebildet. Weiterhin erhalten die Mikroorganismen für ihre eigene Entwicklung und Vitalität durch die Freisetzung der Fructosaccharide Nahrungsmittel.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Saccharide in einer Menge von 40 bis 70 Gew.% des Tablettenmaterials vor, ohne Zumischung irgendwelcher anderen Stützsubstanzen.
Die Tabletten könnten auch Polysaccharide enthalten wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose und Stärke, wie auch andere konventionelle Additive.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung der Tabletten gemäß der Erfindung, wobei das Verfahren den Schritt des Pressens von Tabletten aus einer Substanz umfaßt, die lebende Organismen enthält, Oligosaccharide und/oder Polysaccharide, vorzugsweise Fructosaccharide und ein schleimbildendes Mittel.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Verfahren die folgenden Schritte:

– Pressen eines Tablettenmaterials, umfassend Mikroorganismen und Oligosaccharide und/oder Polysaccharide, vorzugsweise Fructosaccharide bei reduziertem Druck im Vergleich zu konventionellen Tablettierungsverfahren, an denen keine Oligosaccharide und/oder Polysaccharide beteiligt sind, wobei das Tablettenmaterial vor dem Pressen mit mindestens einem schleimbildenden Mittel vermischt wird, zum Beispiel Xanthan oder Derivaten davon, Gummi tragacanth oder Gummi arabicum.

Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen eine erhöhte Lebensfähigkeit im Hinblick auf die verwendeten bakteriellen Kulturen auf, äquivalent zu einem Faktor von 5 bis 10 im Vergleich zu einem konventionellen Tablettenfüllmaterial und Verfahren.
Der Auftreffdruck beim Tablettieren kann um bis zu 90 % im Vergleich zu konventionellen Tablettierverfahren reduziert werden, kombiniert mit einer erhaltenen Zerbrechlichkeit von weniger als 1,0 (anerkannte Referenzwerte gemäß GMP in der Pharmazeutikaherstellung sind 0,1 bis 1,0). Die Splitterkräfte sind deutlich reduziert, was bedeutet, daß die Bakterien nicht im selben Ausmaß wie beim konventionellen Verfahren zerstört werden.
Die Tabletten lassen sich auch leicht verschlucken, aufgrund der Tatsache, daß der Schleim sich bereits im Mund bildet.
Die Erfindung wird nun im Detail unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt Bakterien in einer Tablette gemäß der Erfindung.
2 zeigt Bakterien in einer Referenztablette.
3 zeigt, wie die Struktur in einer Tablette gemäß einer Ausführungsform der Erfindung in Vergrößerung aussieht. Die Struktur weist Porositäten auf, worin sich die Bakterien sammeln können.
4 zeigt die dominante Struktur in einer Tablette gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
Die 5a–b zeigen die Struktur der Matrix in einer Tablette gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
6 zeigt eine Ausschnittsvergrößerung auf die Tablette.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Tabletten umfassen lebende Mikroorganismen, z.B. Milchsäure produzierende Kulturen, die als Probiotika bekannt sind, die die bakterielle Flora im Gastrointestinaltrakt normalisieren oder balancieren sollen. Beispiele für Mikroorganismen sind Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus und Bifidobacterium lactis.
Durch die Zumischung von Oligosacchariden und/oder Polysacchariden, vorzugsweise Fructosacchariden zu der Tablettensubstanz wird eine Substanz erhalten, die es den Tabletten ermöglicht, bei niedrigerem Druck gepreßt zu werden, in welchem Fall die Splitterkräfte reduziert sind und weniger Wärme erzeugt wird, während die Härte der Tabletten erhalten bleibt.
Die Menge der Saccharide hängt von verschiedenen kristallinen Eigenschaften ab, liegt jedoch günstigerweise oberhalb von 40 Gew.% der Gesamtmasse der Tablette. Ein niedrigeres Saccharid-Zumischungsniveau führt zu einem geringeren Differential im Hinblick auf die Lebensfähigkeit im Vergleich mit konventionellen Verfahren. Inulin kann beispielsweise verwendet werden, von dem bereits bekannt war, daß es als Nahrungsmittel für probiotische Kulturen dient, insbesondere in diesem Fall Bifidobakterien.
Es müssen keine anderen Stützsubstanzen zugefügt werden, jedoch ist die Erfindung nicht auf die Verwendung von Oligosacchariden allein begrenzt. Es können zum Beispiel Calciumdiphosphat, mikrokristalline Cellulose und Stärke in einer geeigneten, vorzugsweise geringen Menge oberhalb von 0 zugefügt werden.
Die bakteriellen Kulturen können zum Beispiel mit 0,1 % bis 30 % der gesamten endgültigen Tablettenmasse zugemischt werden.
Die Brüchigkeit der Tablette, d.h. die Zerbrechlichkeit wird in der Tablettensubstanz gemäß der Erfindung nicht verändert. Diese wird weniger als 1,0 betragen, was mit Referenzwerten vergleichbar ist, die gemäß GMP (Good Menufacturing Practice) akzeptiert werden. Die Zerbrechlichkeit wird in Prozent Gewichtsreduktion für die Tabletten ausgedrückt, wenn sie mit 100 Umdrehungen in einer Standardtestvorrichtung rotiert werden, was nicht im größeren Detail beschrieben wird, da es auf dem Gebiet wohlbekannt ist.
Die Erfindung wird im Detail unten unter Bezugnahme auf zwei Beispiele beschrieben, wovon Beispiel 1 ein Verfahren (Tablette) gemäß der Erfindung beschreibt und Beispiel 2, wobei es sich um ein Vergleichsbeispiel handelt, ein konventionelles Verfahren (Tablette) beschreibt. Beispiele Beispiel 1: Gehalt der Tablettensubstanz gemäß einer Ausführungsform der Erfindung

Str. thermophilus & Lactobacillus bulgaricus 2,5 %

Bifidobacterium lactis 2,5 %

5 %

Xanthan 2,0 %

Magnesiumstearat 0,5 %

Inulin oder andere Substanzen bilden den Rest.
Tabletten wurden mit einem Tablettierungsverfahren erzeugt, das per se konventionell ist und nicht im Detail beschrieben wird, jedoch bei reduziertem Druck, mit einer Kompression von 200 kP (korrespondierend zu einer 90%igen Druckreduktion). Die Zerbrechlichkeit betrug 0,31 und die Härte 2,75 kP.
Dies führte zu einer Zahl von koloniebildenden Einheiten vor dem Tablettieren, die 5E9 war, reduziert auf 4E9 danach. Die Reduktion betrug so 20 %.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel):

Str. thermophilus & Lactobacillus bulgaricus
Bifidobacterium lactis
Calciumdiphosphat
Mikrokristalline Cellulose

Die Zerbrechlichkeit betrug 0,31 und die Härte 4,5 kP.
Die Tabletten wurden auf dieselbe weise wie in Beispiel 1 jedoch mit höherem Druck (2000 kP) erzeugt.
Es führte zu einer Zahl von koloniebildenden Einheiten vor dem Tablettieren, die 5E9 betrug, reduziert auf 3E8 danach. Die Reduktion betrug so 94 %.
Verschiedene Tests, die an den erzeugten Tabletten durchgeführt wurden, werden unten beschrieben, wobei die verschiedenen Tests unter ihren jeweiligen Überschriften klassifiziert sind.
Lichtmikroskopie:
Die Tabletten wurden aufeinanderfolgend in Teile zerkleinert und in 0,9 % NaCl, eine Tablette pro 5 ml Lösung, für ca. 2 Stunden unter konstantem Rühren gelöst. Die Lösung war leicht trüb.
Die Bakterien wurden mit "Acridinorange", 0,1 % in 0,9 NaCl 1 Minute angefärbt. Die überschüssige Lösung wurde mit einem Filterpapier entfernt und die Substanz mit einem Abdeckstreifen abgedeckt. Die Substanz wurde mit Lichtmikroskopie (LM) durch Fluoreszenz überprüft.
"Konfocale Laserrastermikroskopie".
Tablettenteile wurden mit "Acridinorange" für eine Minute gefärbt und auf einen Objektträger für ein Mikroskop angebracht. Die Lösung durchdrang die Tabletten und die Bakterien wurden gefärbt. Die Tabletten wurden dann durch "konfocale Laserrastermikroskopie" überprüft.
Raster-Elektronennmikroskop (SEM):
Die Tabletten wurden zerkleinert und auf "SEM-Platten" angebracht, und zwar mit einem elektrisch leitenden Klebstoff. Die Oberfläche war mit Gold beschichtet.
Die Ergebnisse sind aus den 1 und 2 ablesbar. 1 korrespondiert zu einem Tablettenmaterial gemäß einer Ausführungsform der Erfindung und 2 korrespondiert zu einem Referenzmaterial mit einem Gehalt gemäß Beispiel 2. 1 und 2 zeigen die Ergebnisse nach Lichtmikroskopie.
1 zeigt, daß Bakterien einfach in der Tablette gemäß der Erfindung angetroffen wurden und offensichtlich konserviert worden waren.
In der in 2 dargestellten Referenztablette war es schwierig, gut konservierte Bakterien zu finden, wenn dieser Test verwendet wurde. Relativ große Bereiche der Bakterien wurden angetroffen, jedoch waren die Zellen anscheinend zerstört und es war schwierig, individuelle Bakterien zu identifizieren. Es wurden nur kleine Gruppen Bakterien getroffen.
3 zeigt, wie die Struktur in einer Tablette gemäß einer Ausführungsform der Erfindung in Vergrößerung aussieht. Die Struktur weist Porositäten auf, worin sich die Bakterien ansammeln können.
4 zeigt die dominante Struktur in einer Tablette gemäß einer Ausführungsform der Erfindung. Die Teilchen, die Bakterien enthalten, sind häufig kugelförmig. Die Bakterien sind wohl gut geschützt in den Höhlungen.
Die 5a–5 zeigen die Struktur einer Matrix in einer Tablette gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
6 zeigt eine Vergrößerung auf die Tablette.
Die anderen Tests zeigen korrespondierende Ergebnisse, was bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Tabletten einen Anstieg der erhaltenen Lebensfähigkeit nach Tablettierung von bis zu 1000 % im Vergleich mit konventionellen Tablettenmaterialien zeigen, aufgrund der Gegenwart eines schleimbildenden Mittels, wobei das Mittel außerdem weitere Vorteile mit sich bringt, wie zum Beispiel, daß Desintegration und Auflösung einfach regulierbar sind.

Claims

Tablette enthaltend lebende Mikroorganismen, erzeugt aus einem gepreßten Tablettenmaterial, umfassend Mikroorganismen und Oligosaccharide und/oder Polysaccharide, vorzugsweise Fructosaccharide, dadurch gekennzeichnet, daß das Tablettenmaterial auch mindestens eine zusätzliche Verbindung umfaßt, wobei es sich um ein schleimbildendes Mittel handelt, und daß das schleimbildende Mittel in einer Menge von mehr als 0 bis zu 10 Gew.% vorliegt, basierend auf dem gesamten Tablettenmaterial.
Tablette gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das schleimbildende Mittel Xanthan oder Derivate davon, Tragantgummi oder Gummi arabicum ist.
Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Saccharide in einer Menge von mehr als 40 Gew.% des Tablettenmaterials vorliegen.
Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroorganismen in einer Menge von mehr als 0 bis 30 Gew.% des Tablettenmaterials vorliegen.
Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroorganismen aus Milchsäure produzierenden Bakterien bestehen.
Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Saccharide aus Fructosacchariden bestehen, vorzugsweise Inulin.
Verfahren für die Erzeugung von Tabletten, die lebende Mikroorganismen enthalten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: – Pressen eines Tablettenmaterials, umfassend Mikroorganismen und Oligosaccharide und/oder Polysaccharide, vorzugsweise Fructosaccharide, bei reduziertem Druck, im Vergleich mit einem konventionellen Tablettierungsverfahren, bei dem die Saccharide nicht beteiligt sind, dadurch gekennzeichnet, daß das Tablettenmaterial vor dem Pressen mit mindestens einem schleimbildenden Mittel vermischt wird, z.B. Xanthan oder Derivaten davon, Tragantgummi oder Gummi arabicum.