JP2003514874A - 微生物を含有する錠剤及びかかる錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 微生物及びオリゴサッカリド及び／又はポリサッカリドを含む加圧された錠剤材料から製造された生きた微生物を含有する錠剤。錠剤材料は少なくとも一種の粘着物形成剤をも含む。本発明はかかる錠剤の製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は微生物を含有する錠剤及びその製造方法に関する。特に、本発明は高
い生存力を有する微生物を含有する錠剤に関する。

【０００２】 背景技術 錠剤はいわゆる錠剤加圧機において粉末材料を型中で加圧して好適な形状にす
ることによって通常製造される。この方法は錠剤化と通常称される。錠剤は錠剤
材料の特性及びそれらが加圧に供される圧力に応じて様々な形状、大きさ及び硬
さであることができる。

【０００３】 錠剤が製造されるとき、熱は型の壁表面に対する摩擦及び錠剤材料中の内部摩
擦の結果として生成される。錠剤は通常化学物質からなり、温度上昇は特に高く
ないため、これはいかなる問題をも生じない。何故なら化学物質は熱に良く耐え
るからである。しかし、もし錠剤（錠剤材料）が細菌の如き生きた微生物を含有
するならば、それらは引き裂き力及び熱に対して敏感であるので、錠剤が加圧さ
れた場合に生きた微生物数、即ち生存力の深刻な減少をもたらす。いくつかの公
知の錠剤材料については、錠剤化の過程で錠剤材料中の生存力が９０％まで又は
時にはそれ以上減少されることも稀ではない。

【０００４】 この問題は従来の錠剤材料に低い圧力を単に適用してそれによって低い熱生成
を達成することによっては回避することができない。何故なら、錠剤は形状を維
持可能とするためのある最低圧力に供される必要があるからである。

【０００５】 しかし、この問題に対する解決はＷＯ−Ａ１−９７／０７８２２によって記述
されている。その解決は加圧される錠剤材料が生きた微生物に加えてオリゴサッ
カリド、例えばイヌリンを含有することを必要とする。加圧は結果としてかなり
低い圧力で行われることができ、減少した熱生成及び増大した生存力を生ずる。

【０００６】 問題 それにもかかわらず、錠剤の溶解が常には完全に満足できないか又は理想的な
領域で起こらないという問題が時には残る。いくつかの種類の治療、例えば胃腸
管の治療においては錠剤が意図される領域で標的化されることができることが極
めて重要である。

【０００７】 発明の簡単な記述 本発明によれば、上述の問題に対する解決は微生物及びオリゴサッカリド及び
ポリサッカリドの中から選択されたサッカリド、好ましくはフルクトサッカリド
、に加えて粘着物形成剤を含有する錠剤物質によって達成される。

【０００８】 「オリゴサッカリド」は２−１０分子のモノサッカリドを提供するサッカリド
を意味し、「ポリサッカリド」は１０分子より多いモノサッカリドを提供するサ
ッカリドを意味する。

【０００９】 驚くべきことに、「支持物質」としての錠剤−充填剤材料中へのオリゴサッカ
リド及び／又はポリサッカリド及び粘着物形成分子化合物の添加は錠剤化を容易
にすることも明らかになった。これは錠剤化が低い圧縮で行われることができ、
一方同時に脆砕性が改良され、錠剤の摩損及び硬度レベルが維持されるというこ
とを意味する。

【００１０】 本発明の一つの好ましい実施態様によれば、生きた微生物を含有する錠剤は微
生物及びフルクトサッカリドを含む錠剤材料を加圧することによって製造され、
錠剤材料は少なくとも一種の粘着物形成剤をも含む。

【００１１】 一つの好ましい粘着物形成剤はキサン又はその誘導体であり、粘着物形成剤の
他の例はトラガカントゴム又はアラビアゴムである。他の粘着物形成剤も適用分
野に応じて可能である。

【００１２】 好都合には、粘着物形成剤は錠剤材料全体に基づいて０重量％より多く１０重
量％までの量で存在する。

【００１３】 本発明による錠剤は空洞をたぶん有し、その中に細菌培養物の如き生きた微生
物が保護される。加えて、錠剤の分解及び溶解は異なる質のフルクトサッカリド
を用いることによって、及び同時に異なる量の粘着物形成剤を混合することによ
って容易に制御されることができる。

【００１４】 錠剤は胃腸管の意図された領域で標的化されることができ、これは制御された
溶解を生ずる。錠剤が溶解するとき、微生物は粘着物形成剤が放出されるときに
現れる粘着物によって保護される。粘着物は溶解後に形成される。更に、微生物
はフルクトサッカリドの放出を通してそれら自身の発育及び生存のための食糧を
得る。

【００１５】 本発明の一つの好ましい実施態様によれば、サッカリドはいかなる他の支持物
質の添加なしに錠剤材料の４０−７０重量％の量で存在する。

【００１６】 錠剤は微小結晶セルロース及び澱粉の如きポリサッカリド並びに他の従来の添
加剤を含んでもよい。

【００１７】 本発明は本発明による錠剤の製造方法にも関し、その方法は生きた生物、オリ
ゴサッカリド及び／又はポリサッカリド、好ましくはフルクトサッカリド、及び
粘着物形成剤を含む物質からなる錠剤を加圧するステップを含む。

【００１８】 本発明の一つの好ましい実施態様によれば、方法は以下のステップを含む： 微生物及びオリゴサッカリド及び／又はポリサッカリド、好ましくはフルクト
サッカリド、を含む錠剤材料をオリゴサッカリド及び／又はポリサッカリドを含
まない従来の錠剤化方法と比較して減少した圧力で加圧する（ただし、錠剤材料
は加圧に先立って、少なくとも一種の粘着物形成剤、例えばキサン又はその誘導
体、トラガカントゴム又はアラビアゴムと混合される）。

【００１９】 本発明による錠剤は従来の錠剤−充填剤材料及び方法と比較して５−１０倍に
等しい、用いられる細菌培養物に関する増大した生存力を有する。

【００２０】 錠剤化における打撃圧力は１．０未満（医薬製造におけるＧＭＰによる認可さ
れた参照値は０．１−１．０である）の維持された脆砕性と組合せて従来の錠剤
化方法と比較して９０％まで減少されることができる。引き裂き力は実質的に減
少され、これは細菌が従来方法と同じ程度には破壊されないということを意味す
る。

【００２１】 錠剤は粘着物が口中で既に形成されるという事実のため、のみ込みやすい。

【００２２】 本発明は添付の図面を参照して更に詳細に説明されるであろう。

【００２３】 図面の簡単な説明 図１は本発明による錠剤中の細菌を示す。 図２は参考錠剤中の細菌を示す。 図３は本発明の一実施態様による錠剤中の構造がどのようにみえるかを拡大し
て示す。構造は細孔を有し、その中に細菌が収集されることができる。 図４は本発明の一実施態様による錠剤中の主要な構造を示す。 図５ａ−ｂは本発明の一実施態様による錠剤中のマトリックスの構造を示す。 図６は錠剤の拡大図を示す。

【００２４】 発明の詳細な説明 本発明による錠剤は生きた微生物、例えばプロビオティカ（probiotica）とし
て知られる乳酸生成培養物を含み、それは胃腸管中の細菌フロラを正常化又はバ
ランスとりすることを意図される。微生物の例はストレプトコッカス・テルモフ
ィルス（Streptococcus thermophilus）、ラクトバシルス・ブルガリクス（Lact
obacillus bulgaricus）及びビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacter
ium lactis）である。

【００２５】 錠剤物質中のオリゴサッカリド及び／又はポリサッカリド、好ましくはフルク
トサッカリドの添加を通して、錠剤が低い圧力で加圧されることを可能にする物
質が得られる。この場合、引き裂き力は減少され、少ない熱が生成され、一方、
錠剤の硬さは維持される。

【００２６】 サッカリドの量は様々な結晶特性に依存するが、錠剤の総量の４０重量％以上
であることが好都合である。低いサッカリド添加レベルは従来方法と比較して生
存力の観点で小さな差をもたらす。プロビオティカ培養物、より特別にはこの場
合ビフィド細菌用の食糧を構成することが以前から知られているイヌリンを例え
ば用いることができる。

【００２７】 他の支持物質は添加される必要がないが、本発明はオリゴサッカリドのみの使
用に限定されない。例えば、二リン酸カルシウム、微小結晶セルロース及び澱粉
がゼロより上の好適な量、好ましくは少量添加されることができる。

【００２８】 細菌培養物は例えば総最終錠剤重量の０．１％〜３０％で混合されることがで
きる。

【００２９】 錠剤の脆性、即ち脆砕性は本発明による錠剤物質においては変化されない。こ
れは１．０未満であり、この値はＧＭＰ（良好な製造プラクティス）に従って許
容される参照値に匹敵されることができる。脆砕性は錠剤が標準試験装置で１０
０回回転されたときの錠剤の重量減少の百分率で見積もられる。これは当該技術
分野では周知であるので更に詳細には説明しない。

【００３０】 本発明は二つの実施例を参照して以下更に詳細に説明されるであろう。そこで
は実施例１は本発明による方法（錠剤）を説明し、比較例である実施例２は従来
の方法（錠剤）を説明する。

【００３１】 実施例 実施例１：本発明の一実施態様による錠剤物質の含有物 ストレプトコッカス・テルモフィルス ２．５％ ラクトバシルス・ブルガリクス ２．５％ ビフィドバクテリウム・ラクティス ５％ キサン ２．０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ イヌリン及び他の物質が残余を構成する。

【００３２】 錠剤はそれ自体一般的な錠剤化方法（更に詳細には説明されない）でしかし減
少した圧力で製造された。圧縮は２００ｋＰ（９０％の加圧減少に相当する）で
あった。脆砕性は０．３１であり、硬度は２．７５ｋＰであった。

【００３３】 これは錠剤化前のコロニー形成単位数（５Ｅ９）が錠剤化後４Ｅ９に減少され
る結果となった。従って減少は２０％に達した。

【００３４】 実施例２（比較例）： ストレプトコッカス・テルモフィルス ラクトバシルス・ブルガリクス ビフィドバクテリウム・ラクティス 二リン酸カルシウム 微小結晶セルロース

【００３５】 脆砕性は０．３１であり、硬度は４．５ｋＰであった。

【００３６】 錠剤は実施例１と同様の方法で、しかし高い圧力（２０００ｋＰ）で製造され
た。

【００３７】 これは錠剤化前のコロニー形成単位数（５Ｅ９）が錠剤化後３Ｅ８に減少され
る結果となった。従って減少は９４％に達した。

【００３８】 製造された錠剤に対して行われた様々なテストが以下に記載される。様々なテ
ストはそれらの標題の下に分類された。

【００３９】 光学鏡検法： 錠剤は続いて粉々に砕かれ、０．９％のＮａＣｌ（一つの錠剤当たり５ｍｌの
溶液）に２時間連続撹拌下で溶解された。溶液は若干混濁していた。

【００４０】 細菌は０．９％ＮａＣｌ中の０．１％「アクリジンオレンジ」で１分間着色さ
れた。過剰の溶液は濾紙を用いて除去され、物質はカバーガラスを用いて被覆さ
れた。物質は蛍光によって光学鏡検法（ＬＭ）を用いて検査された。

【００４１】 「共焦点レーザー走査鏡検法」： 錠剤部分は「アクリジンオレンジ」で１分間着色され、顕微鏡用のスライド上
に固定された。溶液は錠剤に浸透し、細菌は着色された。錠剤は次に「共焦点レ
ーザー走査鏡検法」によって検査された。

【００４２】 走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）： 錠剤は砕かれ、導電性接着剤を用いて「ＳＥＭプレート」上に固定された。表
面は金で被覆された。

【００４３】 結果は図１及び２から理解されることができる。図１は本発明の一実施態様に
よる錠剤材料に相当し、図２は実施例２による含有物を有する参照材料に相当す
る。図１及び図２は光学顕微鏡後の結果を示す。

【００４４】 図１は細菌が本発明による錠剤においては容易に見出されたこと、及び保存さ
れたようにみえたことを示す。

【００４５】 図２に示す参照錠剤においては、このテストが用いられた場合、良好に保存さ
れた細菌を見出すことは困難であった。比較的大きな面積の細菌が見出されたが
、細胞は破壊されたようにみえ、個々の細菌を同定することは困難であった。小
さな群の細菌のみが見出された。

【００４６】 図３は本発明の一実施態様による錠剤中の構造がどのようにみえるかを拡大し
て示す。構造は細孔を有し、その中に細菌が収集されることができる。

【００４７】 図４は本発明の一実施態様による錠剤中の主要な構造を示す。細菌を含有する
粒子はしばしば球状である。細菌は空洞中でたぶん良好に保護されている。

【００４８】 図５ａ−ｂは本発明の一実施態様による錠剤中のマトリックスの構造を示す。

【００４９】 図６は錠剤の拡大図を示す。

【００５０】 他のテストは対応する結果を示し、これは本発明による錠剤は従来の錠剤材料
と比較して１０００％に達する錠剤化後の維持された生存力の増大を示したこと
を意味する。これは粘着物形成剤の存在のおかげであり、この薬剤は分解及び溶
解が容易に制御されることができる等の更なる利点をももたらす。

【００５１】 本発明は示された好ましい実施態様に限定されず、特許請求の範囲の範囲内で
改変されることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明による錠剤中の細菌を示す。

【図２】 参考錠剤中の細菌を示す。

【図３】 本発明の一実施態様による錠剤中の構造がどのようにみえるかを拡大して示す
。

【図４】 本発明の一実施態様による錠剤中の主要な構造を示す。

【図５】 図５ａ−ｂは本発明の一実施態様による錠剤中のマトリックスの構造を示す。

【図６】 錠剤の拡大図を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 微生物及びオリゴサッカリド及び／又はポリサッカリド、好
   ましくはフルクトサッカリド、を含む錠剤材料を加圧することによって製造され
   る生きた微生物を含有する錠剤において、錠剤材料が少なくとも一種の粘着物形
   成剤をも含むことを特徴とする錠剤。
2. 【請求項２】 前記粘着物形成剤がキサン又はその誘導体、トラガカントゴ
   ム又はアラビアゴムであることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
3. 【請求項３】 前記粘着物形成剤が、錠剤材料全体に基づいて０重量％より
   多く１０重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１又は２記載の錠剤
   。
4. 【請求項４】 サッカリドが錠剤材料の４０重量％以上の量で存在すること
   を特徴とする請求項１−３のいずれか一項記載の錠剤。
5. 【請求項５】 微生物が錠剤材料の０重量％より多く３０重量％までの量で
   存在することを特徴とする請求項１−４のいずれか一項記載の錠剤。
6. 【請求項６】 微生物が乳酸生成細菌からなることを特徴とする請求項１−
   ５のいずれか一項記載の錠剤。
7. 【請求項７】 サッカリドがフルクトサッカリド、好ましくはイヌリンから
   なることを特徴とする請求項１−６のいずれか一項記載の錠剤。
8. 【請求項８】 微生物及びオリゴサッカリド及び／又はポリサッカリド、好
   ましくはフルクトサッカリド、を含む錠剤材料を、前記サッカリドを含まない従
   来の錠剤化方法と比較して減少した圧力で加圧するステップを含む生きた微生物
   を含有する錠剤の製造方法において、錠剤材料が加圧に先立って少なくとも一種
   の粘着物形成剤、例えばキサン又はその誘導体、トラガカントゴム又はアラビア
   ゴムと混合されることを特徴とする方法。