ES2243324T3 - Comprimidos que contienen microorganismos y metodo para la preparacion de los comprimidos. - Google Patents
Comprimidos que contienen microorganismos y metodo para la preparacion de los comprimidos.Info
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Abstract
Comprimido que contiene microorganismos vivos, producido a partir de un material para comprimidos prensado, el cual contiene microorganismos y oligosacáridos y/o poli- sacáridos, de preferencia, fructosacáridos, caracterizado porque el material para comprimidos comprende también por lo menos un compuesto adicional que contiene un agente formador de un lodo, y que dicho agente formador de un lodo está presente en una cantidad superior a 0 hasta el 10% en peso, basado sobre el total del material para comprimidos.
Description
Comprimidos que contienen microorganismos y
método para la preparación de los comprimidos.
La invención se refiere a comprimidos que
contienen microorganismos y a un procedimiento para la producción de
los mismos. Más particularmente, la invención se refiere a
comprimidos que contienen microorganismos con una alta
viabilidad.
Los comprimidos se obtienen habitualmente
comprimiendo un material en polvo en un molde con una forma
determinada en una máquina, así llamada, de prensar comprimidos.
Este procedimiento recibe corrientemente el nombre de prensado en
comprimidos. Los comprimidos pueden tener diferentes formas, tamaños
y durezas en función de las propiedades del material utilizado para
el comprimido y la presión a la cual está sometido en la operación
de prensado.
Cuando se producen los comprimidos, se genera
calor como resultado de la fricción contra las superficies de las
paredes del molde y la fricción interna del propio material para
comprimidos. Dado que los comprimidos constan habitualmente de
productos químicos y el aumento de temperatura no es
particularmente alto, esto no causa ningún problema dado que los
productos químicos toleran bien el calor. Si en cambio, los
comprimidos (el material para comprimidos) contienen microorganismos
vivos, tales como bacterias, que son sensibles a las fuerzas
fragmentadoras y al calor, esto conduce a una severa reducción en el
número de microorganismos vivos, es decir, de la viabilidad, cuando
los comprimidos se prensan. Para determinados materiales de
comprimidos conocidos, no es inhabitual que la viabilidad del
material del comprimido se reduzca hasta un 90%, o algunas veces
incluso más en el curso de la operación de prensado.
El problema no puede evitarse aplicando
simplemente una baja presión al material convencional de
comprimidos, con lo que se lograría una menor generación de calor,
dado que el comprimido tiene que estar sometido a una cierta presión
mínima con el fin de que la forma se mantenga.
Una solución a este problema está descrita en la
patente WO-A1-97/07822, la cual
solución obliga al material para comprimidos que se prensa, a
contener oligosacáridos, por ejemplo, inulina, que se añade a los
microorganismos vivos. El prensado puede consecuentemente
efectuarse a una presión considerablemente menor, lo cual da por
resultado una reducida generación de calor y una mayor
viabilidad.
Sin embargo, persiste algunas veces el problema
de que la disolución de los comprimidos no es siempre completamente
satisfactoria, o bien no ocurre en la región ideal. En un cierto
tipo de tratamiento, por ejemplo, en el tratamiento del tracto
gastrointestinal es de vital importancia que los comprimidos sean
capaces de alcanzar el objetivo en la región deseada.
De acuerdo con la invención, una solución de los
problemas más arriba mencionados se logra añadiendo a la substancia
del comprimido un agente formador de un lodo, además de los
microorganismos y sacáridos escogidos entre los oligosacáridos y
polisacáridos, de preferencia fructosacáridos.
Por "oligosacáridos" se entienden los
sacáridos que poseen 2-10 moléculas de un
monosacárido y por "polisacáridos" se entienden aquellos que
poseen más de 10 moléculas de un monosacárido.
Sorprendentemente, la mezcla de oligosacáridos
y/o polisacáridos y compuestos moleculares que forman un lodo, en un
material de carga del comprimido como "substancia de soporte",
ha demostrado también que facilita la operación de comprimido, lo
cual significa que la operación de prensado puede efectuarse a una
presión más baja, mientras que al mismo tiempo aumenta la
friabilidad, y el nivel de desgaste y la dureza del comprimido se
mantienen.
De acuerdo con una versión preferida de la
inversión, se obtiene un comprimido que contienen microorganismos
vivos, producido a partir de un material para comprimidos,
prensado, que contiene microorganismos y fructosacáridos,
comprendiendo también dicho material para comprimidos por lo menos
un compuesto adicional que es un agente formador de un lodo.
Un agente preferido formador de un lodo es el
xantano o derivados del mismo y otros ejemplos de agentes formadores
de un lodo son la goma tragacanto o la goma arábiga. Son también
posibles otros agentes formadores de un lodo, en función del campo
de aplicación.
\newpage
Es conveniente que el agente formador de un lodo
esté presente en una cantidad por encima de 0 hasta el 10% en peso,
basado sobre el total del material para comprimido.
El comprimido de acuerdo con la invención tiene
probablemente unas cavidades en las cuales los microorganismos vivos
tales como los cultivos bacterianos, están protegidos. Además, la
disgregación y disolución del comprimido puede regularse fácilmente
empleando fructosacáridos de diferente calidad y al mismo tiempo
mezclando diferentes cantidades del agente formador de un lodo.
El comprimido puede estar dirigido a una región
predeterminada del tracto gastrointestinal, lo cual da como
resultado una disolución regulada. Cuando el comprimido se
disuelve, los microorganismos están protegidos por el lodo que
aparece cuando se libera el agente formador de lodo. El lodo se
forma después de la disolución. Además, los microorganismos
obtienen alimento para su propio desarrollo y vitalidad a través de
la liberación de los fructosacáridos.
De acuerdo con una versión preferida de la
invención, los sacáridos están presentes en una cantidad del 40 al
70% en peso del material para comprimidos, sin la mezcla de
cualquier otra substancia de soporte.
Los comprimidos podrían también contener
polisacáridos tales como celulosa microcristalina y almidón así como
también, otros aditivos convencionales.
La invención se refiere también a un
procedimiento para la producción de los comprimidos de acuerdo con
la invención, el cual procedimiento comprende el paso de prensar
los comprimidos a partir de una substancia que contiene los
organismos vivos, oligosacáridos y/o polisacáridos, de preferencia
fructosacáridos, y un agente formador de un lodo.
De acuerdo con una versión preferida de la
invención, el procedimiento comprende los siguientes pasos:
- Prensado del material para comprimidos que
contiene los microorganismos y oligosacáridos y/o polisacáridos, de
preferencia fructosacáridos, a presión reducida, comparada con los
procedimientos convencionales de comprimido sin emplear
oligosacáridos y/o polisacáridos, mezclando el material para
comprimidos antes del prensado, con por lo menos un agente formador
de un lodo, por ejemplo el xantano o derivados del mismo, goma
tragacanto o goma arábiga.
Los comprimidos según la invención tienen una
mayor viabilidad con respecto a los cultivos bacterianos empleados,
equivalente a un factor de 5-10, si se comparan con
el material de carga de los comprimidos y procedimientos
convencionales.
La presión de moldeo de la operación de prensado
puede reducirse hasta un 90% comparada con los procedimientos
convencionales de prensado, combinada con una friabilidad mantenida
inferior a 1,0 (los valores de referencia aprobados de acuerdo con
las normas GPM de producción farmacéutica son de
0,1-1,0). Las fuerzas de fragmentación están
substancialmente reducidas, lo cual significa que las bacterias no
se destruyen en el mismo grado que en los métodos
convencionales.
Los comprimidos son también fáciles de tragar,
debido al hecho de que se forma un lodo ya en la boca.
La invención se describe a continuación con mayor
detalle haciendo referencia a las figuras anexas.
Figura 1. Muestra las bacterias de un comprimido
de acuerdo con la invención.
Figura 2. Muestra las bacterias de un comprimido
de referencia.
Figura 3. Muestra como es la estructura ampliada
de un comprimido de acuerdo con una versión de la invención. La
estructura presenta unas porosidades en las cuales pueden recogerse
las bacterias.
Figura 4. Muestra la estructura dominante en un
comprimido de acuerdo con una versión de la invención.
Figura 5a-b. Muestra la
estructura de la matriz de un comprimido de acuerdo con una versión
de la invención.
Figura 6. Muestra un zoom sobre el
comprimido.
Los comprimidos de acuerdo con la invención
contienen microorganismos vivos, por ejemplo, cultivos productores
de ácido láctico, conocidos como probióticos, los cuales se emplean
para normalizar o equilibrar la flora bacteriana del tracto
gastrointestinal. Ejemplos de microorganismos son el
Streptococcus thermophilus, el Lacrobacillus
bulgaricus y el Bifidobacterium lactis.
Mediante la mezcla de oligosacáridos y/o
polisacáridos, de preferencia fructosacáridos, con la substancia del
comprimido, se obtiene una substancia que permite que los
comprimidos sean prensados a baja presión en cuyo caso las fuerzas
de fragmentación se reducen y se genera menos calor, mientras que la
dureza de los comprimidos se mantiene.
La cantidad de sacáridos depende de varias
propiedades cristalinas, pero esconveniente que sea superior al 40%
del peso de la masa total del comprimido. Un nivel más pequeño de
la mezcla de sacáridos conduce a un diferencial más pequeño en
términos de viabilidad si se compara con los métodos convencionales.
Puede emplearse la inulina por ejemplo, la cual es ya conocida
previamente por constituir un alimento para cultivos probióticos,
más particularmente en este caso, para bifidobacterias.
No es necesario añadir ninguna otra substancia de
soporte, pero la invención no está limitada al empleo de los
oligosacáridos solamente. Por ejemplo, el difosfato de calcio, la
celulosa microcristalina y el almidón pueden añadirse en una
cantidad de preferencia pequeña, por encima de cero.
Los cultivos bacterianos pueden mezclarse entre
sí, por ejemplo entre el 0,1% y el 30% de la masa total final del
comprimido.
La fragilidad del comprimido, es decir, la
friabilidad, no está alterada en la substancia del comprimido de
acuerdo con la invención. Es inferior a 1,0 lo cual puede
compararse con los valores de referencia aceptados, de acuerdo con
las normas GMP (Good Manufacturing Practice) ("Buenas prácticas
de fabricación"). La friabilidad se evalúa por la reducción en
tanto por ciento del peso de los comprimidos cuando se les hace
girar a 100 revoluciones en un dispositivo estándar de ensayo, el
cual no se describe en detalle puesto que ya es bien conocido en la
especialidad.
La invención se describe a continuación con
detalle haciendo referencia a los dos ejemplos, de los cuales el
ejemplo 1 describe un procedimiento (comprimido) de acuerdo con la
invención, y el ejemplo 2, que es un ejemplo comparativo, describe
un procedimiento convencional (comprimido).
| Str. thermophilus \textamp Lactobacillus bulgaricus | 2,5% |
| Bifidobacterium lactis | 2,5% |
| 5% | |
| Xantano | 2,0% |
| Estearato de magnesio | 0,5% |
La inulina y otras substancias constituyen el
resto.
Los comprimidos se obtuvieron con un
procedimiento de prensado el cual es per se convencional y
no se describe en detalle, pero a presión reducida, habiendo sido
la compresión de 200 kP (correspondiente al 90% de la reducción de
presión). La friabilidad fue de 0,31 y la dureza de 2,75 kP.
Esto dio como resultado que el número de unidades
formadoras de colonias antes del prensado de los comprimidos, que
era de 5E9, se redujera a 4E9 después del prensado de los
comprimidos. La reducción alcanzó así un 20%.
Ejemplo
comparativo
Difosfato de calcio
Celulosa microcristalina.
La friabilidad fue de 0,31 y la dureza de 4,5
kP.
Los comprimidos se obtuvieron de la misma manera
que en el ejemplo 1, pero con una presión mayor (2000 kP).
Esto dio como resultado que el número de unidades
formadoras de colonias antes del prensado de los comprimidos, el
cual fue de 5E9 se redujo a 3E8 después del prensado de los
comprimidos. La reducción así conseguida fue del 94%.
A continuación, se describen varios ensayos que
se efectuaron sobre los comprimidos producidos, habiendo sido
clasificados los distintos ensayos bajo sus respectivos
encabezamientos.
A continuación se desmenuzaron los comprimidos en
trozos y se disolvieron en NaCl 0,9%, un comprimido por 5 ml de
solución, durante aproximadamente 2 horas con agitación constante.
La solución fue ligeramente turbia.
Las bacterias se tiñeron con "naranja de
acridina", 0,1% en NaCl 0,9% durante 1 minuto. Se eliminó el
exceso de solución con un papel de filtro y la substancia se cubrió
con una tira cubridora. La substancia se examinó mediante
microscopía óptica (LM) por medio de fluorescencia.
Trozos de comprimidos se tiñeron con "naranja
de acridina" durante un minuto y se montaron en un portaobjetos
para el microscopio. La solución penetró en los comprimidos y las
bacterias se colorearon. A continuación se examinaron los
comprimidos por medio de "Microscopía de escaneado con láser
confocal".
Se desmenuzaron los comprimidos y se montaron
sobre "placas SEM" con una cola conductora de la electricidad.
La superficie se revistió con oro.
Los resultados pueden verse en las figuras 1 y 2.
La figura 1 corresponde a un material de comprimido de acuerdo con
una versión de la invención, y la figura 2 corresponde al material
de referencia con un contenido de acuerdo con el ejemplo 2. Las
figuras 1 y 2 muestran el resultado después de la microscopía
óptica.
La figura 1 muestra que las bacterias fueron
encontradas fácilmente en el comprimido de acuerdo con la invención
y aparecieron preservadas.
En el comprimido de referencia mostrado en la
figura 2 fue difícil encontrar bacterias bien preservadas cuando se
empleó este ensayo. Se encontraron áreas relativamente grandes de
bacterias, pero las células aparecieron destruidas y fue difícil
identificar las bacterias individuales. Solamente se encontraron
pequeños grupos de bacterias.
La figura 3 muestra como es la estructura
ampliada de un comprimido de acuerdo con una versión de la
invención. La estructura tiene porosidades en las cuales pueden
acumularse las bacterias.
La figura 4 muestra la estructura dominante en un
comprimido de acuerdo con una versión de la invención. Las
partículas que contienen bacterias son a menudo esféricas. Las
bacterias están presumiblemente bien protegidas en las
cavidades.
Las figuras 5a-b muestran la
estructura de la matriz en un comprimido de acuerdo con una versión
de la invención.
La figura 6 muestra un zoom del comprimido.
Los otros ensayos muestran estados
correspondientes, lo cual significa que los comprimidos de acuerdo
con la invención, presentan un aumento de la viabilidad, que se
mantiene después del prensado en comprimidos, de hasta el 1000% si
se compara con los materiales convencionales de la obtención de
comprimidos, debido a la presencia del agente formador de un lodo,
el cual agente comporta también otras ventajas, como que la
desintegración y disolución pueden ser reguladas.
Claims (7)
1. Comprimido que contiene microorganismos vivos,
producido a partir de un material para comprimidos prensado, el cual
contiene microorganismos y oligosacáridos y/o polisacáridos, de
preferencia, fructosacáridos, caracterizado porque el
material para comprimidos comprende también por lo menos un
compuesto adicional que contiene un agente formador de un lodo, y
que dicho agente formador de un lodo está presente en una cantidad
superior a 0 hasta el 10% en peso, basado sobre el total del
material para comprimidos.
2. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho agente formador de un lodo es el
xantano o derivados del mismo, goma tragacanto o goma arábiga.
3. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, caracterizado
porque los sacáridos están presentes en una cantidad superior al 40%
en peso del material para comprimidos.
4. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, caracterizado
porque los microorganismos están presentes en una cantidad desde 0
hasta el 30% en peso del material para comprimidos.
5. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, caracterizado
porque los microorganismos consisten en bacterias que producen
ácido láctico.
6. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, caracterizado
porque los sacáridos consisten en fructosacáridos, de preferencia,
la inulina.
7. Procedimiento para la producción de
comprimidos que contienen microorganismos vivos, el cual
procedimiento comprende los siguientes pasos:
- prensado de un material para comprimidos que
contiene microorganismos y oligosacáridos y/o polisacáridos, de
preferencia fructosacáridos, a una presión reducida si se compara
con los procedimientos de prensado convencionales que no emplean
dichos sacáridos,
caracterizado porque el material para
comprimidos se mezcla, antes del prensado, con por lo menos un
agente formador de un lodo, por ejemplo xantano o derivados del
mismo, goma tragacanto o goma arábiga.
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