JPH07509463A

JPH07509463A - 水分散性錠剤

Info

Publication number: JPH07509463A
Application number: JP6504326A
Authority: JP
Inventors: パテル，サリアカント　ダヒアブハイ; ガムレン，マイクル　ジョン　デスモンド; フィールデン，クリスチナ　エルズビータ
Original assignee: ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド
Priority date: 1992-07-27
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 1995-10-19
Also published as: EP0652752A1; MX9304502A; WO1994002147A1; GR3031679T3; EP0652752B1; AU4717193A; DE69326470D1; GB9215908D0; ZA935381B; US5698221A; ATE184486T1; IL106492A0; ES2137267T3; DK0652752T3; DE69326470T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】水分散性錠剤本発明は４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２゜３、　５−１−リクロロフェニル）ピリミジンを含有する水分散性錠剤組成物に関するものである。

ヨーロッパ特許明細書第３７２９３４号には、化合物　４−アミノ−２−（４− メチルピペラジン−１〜イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン（以下の記載において、この化合物をｒＡＭＴＰ」と記する）およびこれらの化合物の中枢神経系の神経変性性障害およびその他の神経障害の処置における使用が記載されており、これらの障害の病因には、神経伝達物質グルタメートの過剰放出が含まれ、アルツハイマー病、脳虚血損傷、慢性頭痛およびてんかんが包含される。

ＡＭＴＰを患者に投与して、この医薬から至適治療効果を得ることができるためには、水中で迅速に分散することができる医薬組成物中に、この医薬を存在させることが望まれる。

多大の研究および調査の結果として、ここにＡＭＴＰを水中に迅速に分散することができる錠剤組成が見出だされた。

その−態様において、本発明は錠剤顆粒内に、ＡＭＴＰを医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤とともに含有し、これによって３分間以内に水中に分散して、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、１９８８，１１巻、８９５頁（この記載を引用してここに組み入れる）に規定されている分散性錠剤用試験に従い、７１０μｍのメッツユ孔を有する篩スクリーンを通過することができる分散液を生成することができる、錠剤を提供することができる、水分散性錠剤を提供する。

もう一つの態様において、本発明は錠剤顆粒中に、ＡＭＴＰを医薬的に許容される膨潤性クレイ分散剤および別種の医薬的に許容される崩壊剤とともに含有し、これによって３分間以内に水中に分散して、英国薬局方、１９８８．１１巻、８９５頁（この記載を引用してここに組み入れる）に規定されている分散性錠剤用試験に従い、７１０μｍのメツシュ孔を有する篩スクリーンを通過することができる分散液を生成することができる、錠剤を提供することができる、水分散性錠剤を提供する。

分散時間に係わる上記試験は、下記の装置および方法を使用して行われる：装置（ａ）長さ７５．０−８０．０ｍｍ、内径２１．５ｍｍおよび壁厚さ約２ｍｍを有する、６本のシリンダー状ガラス管を支持している、堅い揺動バスケットからなる組み立て装置。

（ｂ）直径２０．５５−２０．８５ｍｍおよび厚さ９．３５−９．６５ｍｍを有し、１．１１３−１．２０の相対密度の透明プラスティックから形成されている、６管に存在するシリンダー状ディスク；このディスクは、それぞれ直径２ｍｍの５個の穴を有し、この穴の１個はディスクの中央に存在し、他の４個はディスクの中心から半径（ｉｍｍの田土に等間隔で存在している。このディスクの側面には、４つの溝が切り込まれており、この溝はディスクの上面て幅９．５ｍｍおよび深さ２．５５ｍｍであり、そして下面で１．６ｍｍ四方で等間隔である。

（ｃ）上記管は、直径９０ｍｍおよび厚さ６ｍｍを有し、上記管の穴と同一の直径を有する６個の穴が開けられている、２枚の積重されている透明プラスティック製プレートにより垂直に保持されている。これらの穴は、このプレートの中心から等距離にあり、そして相互に等間隔で存在している。下方のプレートの下側には、直径０．６３５ｍｍおよび見掛は上の網目２．００ｍｍを有する、ステンレス鋼ワイアーから形成されている、−片のガーゼ織布が付けられている。

（ｄ）上記プレートはその位置に、末端で垂直金属棒により７７．５ｍｍ離れて、強固に保持されており、この金属棒はまた、上方のプレートの中央に固定されていて、当該組み立て装置を、２８−３２サイクル／分の一定頻度で、５０−６０ｍｍの距離を滑らかに通って、上下させることができる機械装置に連結できるようにされている。

（ｅ）当該組み立て装置は、適当な容器、好ましくは１０００ｍｌビーカー内の液体媒質中に懸垂されている。この液体の容積は、当該組み立て装置が最高位置にある時に、ワイアーメツシュがこの液体の表面の下の少なくとも１５ｍｍの位置にあり、そして当該組み立て装置が最下位置にある時に、ビーカーの底部上の少なくとも２５ｍｍの位置にあり、かつまた管の上方開口末端がこの液体の表面より上にある、ような量である。

（ｆ）上記液体の温度を１９−２１’ｃに維持する適当な装置。

上記揺動バスケット組み立て装置のデザインは、ガラス管およびワイアーメツシュに係わる要件が保持されているかぎり、変更することもできる。

々生容管に錠剤１個をそれぞれ導入し、任意に容管にディスクを装入する。当該組み立て装置を、特定の液体を含有するビーカー内に懸垂し、この装置を最高３分間操作する。装置を液体から取り出す。６個の錠剤の全部が、３分間以内に分散された場合には、これらの錠剤は、この試験に合格したものと見做す。

分散の品質（すなわち、分散の均一度）に係わる試験は、下記のとおりにして行う：２個の錠剤を水１００ｍ１中に入れ、完全に分散するまで撹拌する。７１０μｍの見掛は上のメッシュ孔を有する篩スクリーンを通過する、滑らかな分散液が生成される。

本発明に係わる錠剤は、水中に迅速に分散するとともに、分散時間および分散の品質（すなわち、７１０μｍ篩の通過）に関して、望ましい錠剤に係わる英国薬局方（Ｂ、Ｐ、　）に適合する、追加の利点を有する。

好ましくは、本発明に係わる錠剤の分散時間は、２分よりも短（、さらに好ましくはｌ、５０分よりも短く、最も好ましくは１分よりも短い。

本発明に係わる錠剤のもう一つの利点は、比較的細かい分散液が生成されることから、錠剤の溶解時間を短（することができることにあり、これにより医薬が血流中にさらに迅速に吸収されうろことにある。さらにまた、本発明に係わる錠剤によって、迅速な分散時間および比較的細かい分散液が得られる。従って、本発明に係わる錠剤は、水分散形態および直接膨潤形態の両方で存在することができる。膨潤させることを意図する、本発明に係わる錠剤は好ましくは、膨潤を補助するために、フィルム被覆すると好ましい。しかしながら、このようなフィルム被覆物は、前記Ｂ、Ｐ、試験により測定して、分散時間を５分まで延長させる。

従って、本発明のもう一つの態様において、本発明は、水分散性フィルム被覆錠剤を提供する。この水分散性フィルム被覆錠剤は、錠剤顆粒内に、ＡＭＴＰを医薬上で許容される膨潤性クレイとともに含有し、水中で５分間以内に分散して、分散性錠剤に係わる前記英国薬局方の試験に従い、７１０μｍのメツシュ孔を有する篩スクリーンを、３分−５分にわたる、この試験で特定されている種々の時間内に、通過することができる分散液を生成させることができる、フィルム被覆錠剤である。

従って、本発明のさらにもう一つの態様に従い、本発明は、もう１種の水分散性フィルム被覆錠剤を提供する。この水分散性フィルム被覆錠剤は、錠剤顆粒内に、ＡＭＴＰを医薬上で許容される膨潤性クレイおよび別種の医薬上で許容される崩壊剤を含有し、水中で５分以内に分散して、分散性錠剤に係わる前記英国薬局方の試験に従い、７１０μｍのメツシュ孔を有する篩スクリーンを、３分−５分にわたる、この試験で特定されている種々の時間内に、通過することができる分散液を生成させることができる、フィルム被覆錠剤である。

この分散液は、７１０μｍのメツシュスクリーンを通過した後に、未溶解の錠剤被覆物または外殻がスクリーン上に残留しているか、あるいはディスクの下方表面上に（ディスクが使用されている場合）付着していることを除いて、実質的な残留物を残してはならない。何らかの残留物が残る場合には、この残留物は触知できる、堅く、水を含まない芯を有する柔らかな塊からなるものでなければならない。

本発明に係わる錠剤の分散により得られる分散液の粒子サイズ分布を、下表に示す。左から右に向かって、数値は好ましさを増している。

（］００　〉５０％　＞７ＣＦ４　＞ｓｏ％＜２００　＞５０％　＞７０％＜１５０　＞５α４＊（等球形体直径）本明細書で使用されているものとして、「膨潤性クレイ」の用語には、層状クレイ（例えば、スメクタイト）、有孔繊維状クレイ鉱物、および層状クレイおよび有孔繊維状クレイと構造的に関連する合成りレイ物質が包含される。

本明細書で使用されているものとして、「層状クレイ（ｌａｙｅｒｅｄｃｌａｙｓ）Ｊの用語には、実質的に均一な層状クレイおよびその混合物、ならびに層が相互に重ねられているかまたは混合層状クレイが包含される。実質的に均一な層状クレイには、スメクタイト（ｓｍｅｃｔｉｔｅ）群、例えばジオクタヘドラル（ｄｉｏｃｔａｈｅｄｒａｌ）形およびトリオクタヘドラル（ｔｒｉｏｃｔａｈｅｄｒａｌ）形が包含される。ジオクタヘドラル形スメクタイトの例には、モントモリロナイト群（モントモリロン石群鉱物）（モントモリロノイド類）：マグネシウムおよびその他（カルシウム）のアルミニウムケイ酸塩類、例えば各種品質のビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、例えばビーガム、ビーガムＨＶ、ビーガムＦ、およびビーガムＷＧ：アルマンレート（ａｌｍａｓｉｌａｔｅ）；フラー土（ｆｕｌ　Ｉｅｒｓ　ｅａｒｔｈ）　［例えば、スレイ　ファイネスト（Ｓｕｒｒｅｙ　ｆｉｎｅｓｔ）］　；アメリカンフラー土；ベントナイト：バイデライト：チェト　モントモリロナイト（ｃｈｅｔ。

ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ）；ワイオミング（Ｗｙｏｍｉ　ｎｇ）モントモリ口ナイト、ユタ（Ｕ　ｔ　ａ　ｈ）モントモリ口ナイト、タタリア（Ｔａｔａｌｉａ）；およびチャンパース（Ｃｈ　ａｍｂ　ｅ　ｒ　ｓ）モントモリロナイト；ならびに鉄分に富んだスメクタイト群、例えばノントロライト（ｎｏｎｔｒｉｔｅ；ノントロ石群）［例えば、ガーフィールド（Ｇａｒｆｉｅｌｄ）ノントロライトおよびフェリアン（ｆｅｒｒｉａｎ）スメクタイトが包含される。

トリオクタヘドラル形スメクタイト群（これはまた、サボー石としても知られている）の例には、スインホルダイト（Ｓｗｉｎｅｆｏｒｄｉｔｅ）、ヘクトライト（ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、ステベンサイト（ｓｔｅｖｅｎｓｉｔｅ）がある。

さらに稀元素を含有するスメクタイトの例には、ポルコーンサイト（Ｖｏ　ｌ　ｋｈｏｎ　ｓ　ｉ　ｔ　ｅ）、メドモンタイト（Ｍｅｄｍｏｎｔ　ｉ　ｔｅ）　、ソーコナイト（Ｓａｕｃｏｎｉｔｅ）、ニッケルスメクタイトおよびバナジウムスメクタイトがある。モントモリロナイト群と同様に、バーミキュライト群（ｖｅｒｍｉｃｕｌｉｔｅｓ；バーミキュル石）などの関連スメクタイトもまた使用することができる。

本明細書で使用されているものとして、１層が相互に重ねられているかまたは混合層状のクレイ」の用語には、相違する層が規則的にまたは不規則に整列されている構造が包含される。このようなりレイの最も慣用の例には、一般的に２種の成分を実質的に均等割合で含有しており、そしてレフト−ライト（ｒｅｃｔｏｒｉｔｅ）（雲母−スメクタイト）、ハイドロバイオタイト（ｈｙｄｒｏｂｉｏｔｉｔｅ）（バイオタイトバーミキュライト）、コーレンサイト（ｃｏｒｒｅｎｓｉｔｅ）（クロライドスメクタイト）、アレツタイト（ａｌｌｅｔｔｉｔｅ）（タルク−サポナイト）なとの鉱物名が与えられているクレイがある。さらに不規則な配列を有するものには、イリット（ｉｌｌｉｔｅ）−スメクタイト、クロライドスメクタイト、およびカオリナイト（ｋａｏｌｉｎｉｔｅ）−スメクタイトが包含される。層が相互に重ねられているクレイのもう一種の例には、トスダイト（ｔｏｓｕｄｉｔｅ）、タラソベイト（ｔａｒａｓｏｖｉ　ｔｅ）　、アレパルダイト（ａｌｌｅｖａｒｄｉｔｅ）、ジャパニーズベントナイト（［酸性クレイＪ　）　、ＡＷＡＺＵ酸性クレイおよびカオリナイトスメクタイトがある。その他の混合層状クレイは、１種または２種以上の次の鉱物を包含する：クリンクロレ（ｃｌｉｎｃｈｌｏｒｅ）、カモサイト（ｃｈａｍｏｓｉｔｅ）、ニマイト（ｎ　ｉｍｉ　ｔ　ｅ）　、ツリンガイト（ｔｈｕｒｉｎｇｉｔｅＬストイト（ｓｕｄｏｉｔｅ）およびクッヶイト（ｃｏｏｋｅ　ｉ　ｔｅ）。混合層状スメクタイトはまた、例えば内部分散モントモリロナイトおよびバイデライト層（ｂｅｉｄｅｌｌｉｔｅ　１ａｙｅｒｓ）としても知られている。混合層状クレイの層はまた、均質または不均質であることができる。

本明細書で使用されているものとして、「有孔繊維状クレイ」の用語は、例えばアクパルガイド（ａｔｔａｐｕｌｇｉｔｅ）およびアメリカンフラー土などのセピオライト（ｓｅｐｉｏｌｉｔｅ）およびパリゴルスカイト（ｐａｌｙｇｏｒｓｋｉｔｅ）を包含する。

本明細書で使用されているものとして、「合成りレイ物質」の用語は、層状クレイおよび有孔繊維状クレイと構造上で関連している物質、例えば合成へクトライト（ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）（ケイ酸ナトリウムマグネシウムリチウム）、例えばラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）（登録商品名）を包含する。

本発明の範囲内において、次の群のクレイを、単独で、あるいは組み合わせて、およびまた混合層状クレイ中で、使用できることが認識される：カオリナイト（ｋａｏｌｉｎｉｔｅｓ）、セルペンチン（ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅｓＬ　ピロフィルライト（ｐｙｒｏｐｈｙｌｌｉｔｅｓＬタルク、雲母（ｍｉｃａｓ）と脆性雲母（ｂｒｉｔｔｌｅ　ｍ１ｃａｓＬクロライド（ｃｈｌｏｒｉｔｅｓ）、スメクタイトとバーミキュライト、パリゴルスカイトとセピオライト。本発明に係わる錠剤に使用することができる、その他のフィロケイ酸塩類（クレイ鉱物）には、アロファン（ａ　Ｉ　Ｉｏｐｈａｎｅ）およびイモゴライト（ｉｍｏｇｏ　ｌ　ｉ　ｔｅ）がある。

前記の種類のクレイの特徴に関しては、下記の刊行物を参照することができる：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃ１ａｙ　ａｎｄ　ＣｌａｙＭｉｎｅｒａｌｓ、Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｎｅｗｍａｎ編、ＭｉｎｅｒａｌｏｇｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　Ｎｏ、６．１９８７、第１章；Ｓ、Ｗ。

Ｂａ１ｌｅｙ、Ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｏｆＡＩＰＥＡ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ＣｏｍｍｉｔｔｅＣｏｍｍｌｔｔｅｅＳＣｌａｙ　１５．８５−９３：および　Ｐ、Ｌ、Ｈａｌｌによる　ＡＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＭｉｎｅｒａｌｏｇｙ、１９８７、第１章。

適当には、この膨潤性クレイは、水和すると膨張する格子構造を有する医薬上で許容される結晶鉱物クレイ、好ましくは医薬上で許容される　スメクタイトまたはアバタルガイド　クレイ、特にモントモリロノイド、さらに好ましくは、モントモリロナイト、ソーコナイト、バーミキュライト、ベントナイトおよびヘクトライトからなる群から選ばれるモントモリロノイド、さらに特に好ましくは、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（これはまた、ケイ酸アルミニウムマグネシウムとも称される）、そして最も好ましくはビーガム（Ｖｅｅｇａｍ）（登録商品名）である。ビーガム（登録商品名）は、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ＢｏｏｋｌｅｔＮｏ、９７、Ｒ，Ｔ、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ、。

Ｉｎｄｕｓｔ’ｒｉａｌ　Ｍｉｎｅｒａｌｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、３０Ｗｉｎｆ　１ｅｌｄ　５ｔｒｅｅｔ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴＯ６８５５，ＵＳＡに記載され、特徴確認されている、複合コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムである；特に好ましいこのような物質は、ビーガムＦ（前記）である。

本発明に係わる錠剤に関して、本明細書で使用されているものとして、「スメクタイトの用語は、Ｏ″Ｂｒ１ａｎ　Ｐ、およびＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ　Ｃ。

Ｊ、により、　“Ｃ１ａｙ　Ｍｉｎｅｒａｌｓ、３８巻、　Ｎｏ、３．　３２２ −３２６頁、１９９０”に、およびまたその他の前記したクレイ命名に係わる参考書に例示され、引用されているようなスメクタイトを包含する。

本発明に係わる錠剤に関して、本明細書で使用されているものとして、「ケイ酸アルミニウムマグネシウム」の用語は、英国薬局方、１巻、２７−２８頁、１９８８に定義されているケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＡｌｍｉｎｉｕｍＭａｇｎｅｓｉｕｍ　５ｉｌｉｃａｔｅ）および米国薬局方、国内局方、ＸＶＩ。

１９４３−１９４４頁、１９９０に定義されているケイ酸アルミニウムマグネシウムを包含するものと理解されるべきである。有利には、上記ケン酸塩は、Ｎｏ。

３２５米国標準メツシュ粒子サイズ、５．５％（Ｗ／Ｖ）水性分散液に係わり２５０ｃｐｓ　（±２５％）の粘度および６−８の酸消費量（１グラムのｐＨを４に減少させるのに必要なＯ，ｌＮ塩酸のｍｌ量）を有する微細粉末の形態である；このような物質は、ＶＥＥＣＵＭ　Ｆとして人手することができる（Ｒ，Ｔ。

Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ　Ｃｏ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、、ＵＳＡ；に−Ｇｒｅｅｆｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、、Ｃｒｏｙｄｏｎ、５ｕｒｒｅｙＣＲ９３ＱＬ、英国）。

本発明に係わる錠剤の総重量は、変えることができ、例えばほぼ５０−２５００　ｍ　ｇ、好ましくは５０５０−２００ｏ、さらに好ましくは５０−１５００ｍｇ、さらに特に好ましくは５０−１２００ｍｇである。膨潤性クレイの量は、大きい％Ｗ／Ｗにわたり変えることができる。

従って、本発明に係わる分散性錠剤の場合に、結晶状鉱物クレイ、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウムなとの膨潤性クレイは適当には、次の一般範囲の量で、顆粒中に存在させる：０，２５−６０％ｗ／ｗ、好ましくは　０．　２５−５０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは０．５−５０％ｗ／ｗ、さらに特に好ましくは１ −５０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは１−４０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは２−２０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは２．５−２０％Ｗ／Ｗ、さらに好ましくは３−１０％ｗ　／　ｗ、最も好ましくは５−１Ｏ％Ｗ／′Ｗ、最も望ましくは約５％ｗ／ｗ。

本発明に係わる錠剤は一般に、所望の用量および錠剤の総重量によって、予め定められた量のＡＭＴＰを含有する。

一般に、本発明に係わる錠剤は、ＡＭＴＰを５−９５％ｗ／ｗ、好ましくは２０ −９５％ｗ／ｗ、さらに好ましくは５０−９５％ｗ／ｗ、さらにまた好ましくは（ｉ５−９５％ｗ／ｗ、さらにまた好ましくは６５−８５％ｗ／ｗ、最も好ましくは７０−８５％ｗ／ｗの量で含有する。

初期の研究によって、本発明の錠剤はＡＭＴＰを５０−８００ｍｇの量で含有することを示す。このような単位錠剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約８００ｍｇのＡＭＴＰを、均等な量（非因数分解量）で含有する。

我々の研究に基づき、ＡＭＴＰが本発明に係わる錠剤中に少なくとも６０％ｗ／ｗの量で含有されている場合には、その分散時間が錠剤の硬度範囲の全体にわたり実質的に一定のまま保持されることが驚くべきことに見出だされた。工業的製造においては、一定の錠剤硬度を維持することが必須であることから、この事実は、品質管理における格別の利点である。従って、本発明に係わる錠剤は、フィルム被覆が容易に可能であるに充分の硬度および砕は易さをもって製造することができる。本発明に係わる錠剤は、望ましくは約２％もしくはそれ以下の、さらに好ましくは０．５％もしくはそれ以下の砕は易さを有するべきである。

本発明のもう一つの態様においては、ＡＭＴＰが１５−５０％、好ましくは１５ −２５％ｗ／ｗあるいは３５−４５％ｗ／ｗの割合で存在し、−例では、錠剤はＡＭＴＰをそれぞれ２５ｍｇおよび５０ｍｇの量で含有する。

我々が行った実験に基づいて、錠剤顆粒内に、ある量の膨潤性クレイを存在させるのに加えて、顆粒外部にさらにある量の膨潤性クレイを含有させることができることが見出だされた。顆粒内の膨潤性クレイの量を非常に少なくして（例えば１％Ｗ／Ｗまたはそれ以下）、顆粒外部の膨潤性クレイの量を多くする（例えば約ｌＯ％ｗ／ｗまたはそれ以上）と、分散時間を減少させることができるが、一般には、顆粒外部への添加は分散時間に対してほとんど効果がないか、または効果がない。顆粒内に、および場合により顆粒外部に、存在させるクレイの最高パーセンテージは、貧弱な流動性および圧縮性などの他の実用上の観点から制限されることがある。

本発明の別の態様にしたがう錠剤は、膨潤性クレイ崩壊剤に加えて、別種の崩壊剤をさらに含有する。このような錠剤に使用することができる、別種の崩壊剤の例には、次の崩壊剤が包含される：　０−３０％Ｗ／Ｗ、好ましくは５−１０％ｗ／ｗの微結晶セルロース［例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）Ｒ］　、Ｏ−５％Ｗ／Ｗ、好ましくはｌ−２％Ｗ／Ｗのナトリウムカルボキシメチルセルロース［例えば、ニムセル（Ｎｙｍｃｅ　１）Ｒ１，０−２０％ｗ／ｗ、好ましくはｌ −５％Ｗ／Ｗのカルシウムカルボキシメチルセルロース、０−ＩＯ％Ｗ／Ｗ、好ましくはｌ−５％ｗ／ｗの変性セルロースガム［例えば、Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌＲ］、０−１０％ｗ／ｗ、好ましくは２−６％ｗ／ｗの交差結合したポビドン、０ −１０％ｗ／ｗ、２−５％ｗ／ｗのアルギン酸およびアルギン酸塩、０−１Ｏ％ｗ　／　ｗ、好ましくは０．５−５％ｗ／ｗの予備ゼラチン化デンプン、０−１０％Ｗ／Ｗ、好ましくは０．５−５％Ｗ／Ｗのナトリウムデンプングリコレート［例えば、エクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）Ｒ，ブリモジエル（Ｐｒ　ｉｍｏｊｅ　ｌ）Ｒコ、０−２０％ｗ／ｗ、好ましくは１−ｉｏ％ｗ／ｗの変性コーンスターチ［例えば、スターチｌ　５００Ｒ］　、０−１５％ｗ／ｗ、好ましくは０．２−１０％ｗ、Ａｖのデンプン（例えば、ジャガイモ／ライズデンプン）、５％ｗ／ｗまでの、好ましくは０．　５−２．　０％ｗ／ｗのホーラフリン（ｐｏｌａｃｒｉｎ）カリウムなどのイオン交換樹脂［例えば、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ−８８）］、また実験により、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ）を使用すると、別段の湿潤剤／界面活性剤を必要とすることなく、適度の分散性を得ることができることが示された。

本発明のさらに別の態様において、本発明に係わる錠剤で使用するのに特に好適な崩壊剤には、ナトリウムデンプングリコレート［これは、エクスプロタブ（Ｅｘｐ　ｌｏ　ｔ　ａｂ）として市阪されている］、ＬＨＰＣ１低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＨＰＭＣ）あるいはその２種または３種の混合物が包含される。

本発明のさらに別の態様においては、この種の別種の崩壊剤は、ｌ−５％Ｗ／Ｗの量で使用される。

上記で挙げた崩壊剤に加えて、本発明に係わる錠剤は、下記の助剤を包含する、錠剤製造に慣用の他の助剤を含有することができる：ａ）結合剤および接着剤かなりのＡＭＴＰ錠剤において、ビーガムＦなどの膨潤性クレイが充分の量で錠剤中に存在する場合には、別段の結合剤は不必要である（すなわち、クレイがまた結合剤としても作用する）ことが見出だされた。しかしながら、充分の錠剤硬度および充分の分散特性を有する錠剤を提供するために、充分な量の別種の結合剤を存在させると好ましい。この結合剤の量は錠剤組成全般および使用される結合剤の種類に応じて変わるが、本発明に係わる錠剤の大部分における一般的機能上の限界は、０−２５％Ｗ／Ｗである。本発明に係わる錠剤に含有させるのに適する結合剤およびその量を以下に示す。顆粒形成用液体中の結合剤の濃度は％ｗ／ｖて示す（錠剤中の％ｗ／ｗは、満足すべき錠剤の形成に使用される顆粒形成溶液の容積にしたがって変化する）。結合剤の例を以下に示す：　０−２５％ｗ／ｖ、好ましくは１−５％ｗ／ｖのアラビアゴム、０−２０％ｗ／ｖ、好ましくは１−５％ｗ／ｖのアルギン酸、０−１５％ｗ／ｖ、好ましくは０．５−５％Ｗ／Ｖのポリビニルピロリドン（ポビドン）：０−２０％Ｗ／Ｖ、好ましくはＩ− ５，Ｏ％ｗ／ｖのゼラチン、０−７０．０％ｗ／ｖ、好ましくは２．０−２０．０％ｗ／ｖのシヨ糖、０−１０．０％ｗ／ｖ、好ましくは０．　５−５．　０％ｗ／ｖのゴム質デンプン、０−１０．０％ｗ／ｖ、好ましくは０．　５−５．　０％ｗ／ｖの予備ゼラチン化デンプン、０−１０．０％ｗ／ｖ、好ましくは５．０−ｉｏ、ｏ％ｗ／ｖのペースト状デンプン、０−５．０％ｗ／ｖ、好ましくは１゜０−３．Ｏ％ｗ／ｖのアルギン酸ナトリウム；ｏ−ｔｏ、ｏ％ｗ／ｖ、好ましくは３．０−１（１，Ｏ％ｗ／ｖのソルビトール、０−２０％ｗ／ｖ、好ましくは５゜０−１０．０％ｗ／ｖのトラガカントゴム、０−５０％ｗ／ｖ、好ましくは５−２５％ｗ／ｖのグルコース、Ｏ−１０％ｗ／ｖ、好ましくは１．　０− ５．　Ｏ％Ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；　Ｏ− ４０％ｗ／ｖ。

好ましくは２−１０％Ｗ／Ｖのケイ酸アルミニウムマグネシウム；ｏ−２５％ｗ／ｖ、好ましくは５−１５％ｗ／ｖのペースト状デンプン；０−１５％Ｗ／Ｖ、好ましくは３−１０％Ｗ／Ｖのポリビニルピロリドン、０−１０％Ｗ／Ｖ、好ましくはｌ−６％Ｗ／Ｖのナトリウムカルボキシメチルセルロース、０−５０％Ｗ／Ｖ、好ましくは５−２５％ｗ／ｖのデキストリン、Ｏ−１０％ｗ／ｖ、好ましくはｌ−６％Ｗ／Ｖのエチルセルロース；０−５％Ｗ／Ｖのポリエチレングリコール、０−１０％ｗ／ｖ、好ましくは１−５％ｗ／ｖのグアガム、０−３０％Ｗ／Ｖ、好ましくは１−　１０％ｗ／ｖのゼイン；０−５％ｗ／ｖ、好ましくは２ −４％Ｗ／Ｖのヒドロキシエチルセルロース；５％Ｗ／Ｖまでの、好ましくは２ −４％Ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロース：２０％Ｗ／Ｖまでの、好ましくは１−１０％ｗ／ｖのメチルセルロース；２５％ｗ／ｖまでの、好ましくは５− １Ｏ％ｗ／ｖのポリメタアクリレート、０−２０％ｗ／ｖ、好ましくは５−１Ｏ％Ｗ／Ｖのカルシウムカルボキシメチルセルロース。

ｂ）充填剤充填剤の目的は、錠剤を適当な大きさに増量し、かつまた特に低用量錠剤の圧縮を補助することにある。充填剤の量は、その種類、錠剤の大きさおよび活性化合物の量に応じて変化する。活性化合物の濃度が、６０％ｗ／ｗ以下、さらに好ましくは４５％Ｗ／Ｗ以下、最も好ましくは３０％Ｗ／Ｗ以下である場合には、無機水不溶性充填剤を使用すると有利である。水溶性充填剤（これは一般に、〇− ９５％ｗ／ｗの量で使用することができる）の例には、可溶性乳糖、圧縮可能な糖、製菓用砂糖、デキストロース、マンニトール、塩化ナトリウム、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウムＦがある。水不溶性充填剤（これは一般に、０−９３％Ｗ／Ｗの量で使用することができる）の例には、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム（例えば、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム）、硫酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、粉末状セルロース、５−７５％予備ゼラチン化デンプン、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウムがある。

水溶液中で発熱しない充填剤、例えばマンニトール、ソルビトールおよびキシリトールを添加した錠剤は、水分散性であることに加えて、口内で噛み砕くのに特に適しており、この場合には、このような助剤が唾液中に溶解し、冷たく、心地好い感触を与える。

本発明のもう一つの態様において、本発明に係わる錠剤で使用するのに特に好適な充填剤には、乳糖、さらに好ましくは炭酸カルシウムが包含される。このような充填剤は一般に、２０−８０％、例えば２５−６０％ｗ／ｗ、好ましくは３０ −５０％ｗ／ｗの量で使用される。

Ｃ）但位煎錠剤に適する潤滑剤を、その重量パーセントとともに、次に示す：０．２−５％Ｗ／Ｗ、好ましくは０．２５−１％Ｗ／Ｗのステアリン酸塩類（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム）；０．１９＋５％Ｗ／Ｗ、好ましくはＩ −２％ｗ、／／Ｗのタルク；０．１９−５％Ｗ／Ｗ、好ましくは２−５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール：０．１８−５％ｗ／ｗ、好ましくは２−５％ｗ／ｗの液状パラフィン；ｏ、１９−５％ｗ／ｗ、好１しくはσ、５−２％Ｗ／Ｗのラウリル硫酸ナトリウム、Ｏ，”１：”５％ｗ／ｗ、好ましくは１−２％ｗ／ｗのラウリル硫酸マグネシウム、Ｏ，Ｉ−５％ｗ／ｗ、好ましくは０．　１−１．　０％Ｗ／Ｗのコロイド状二酸化ケイ素、Ｏ，０１−５％ｗ／ｗ、好ましくはｌ− ３％Ｗ／Ｗのパルミトステアレート、Ｏ，０１−５％ｗ／ｗ、好ましくは１−３％Ｗ／Ｗのステアリン酸、０．０１−２％ｗ／ｗ、好ましくは０．　５−１．　５％ｗ／ｗのステアリン酸アニン；ｏ、５−５％Ｗ／Ｗ、好ましくは１−３％Ｗ／Ｗの水素添加植物油。さらに０．２５％のような低量も適当である。

ｄ）湿潤剤／界面活性剤湿潤剤／界面活性剤およびその適量を以下に示す：　Ｏ−１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５−２％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム、Ｏ−１０％ｗ／ｗ、好ましくはＯ，ｌ−３，Ｏ％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム；　０−３％ｗ／ｗ、好ましくは０．０５−１．Ｏ％Ｗ／Ｗのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ類）、０−２％ｗ／ｗ、好ましくは０．０５−１．Ｏ％ｗ／ｗのポリオキシエチレンステアレー１−；Ｏ−３％Ｗ／Ｗ、好ましくはＯ，ｄ’５ −−１゜０％Ｗ／Ｗのソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ類）。

ｅ）滑剤滑剤の例には、０−５％ｗ／ｗ、好ましくはｌ−２％ｗ／ｗのタルク；０−■５％ｗ／ｗ、好ましくは２−１Ｏ％ｗ／ｗのデンプン；５％ｗ／ｗまでの、好ましくは０−２．Ｏ％Ｗ／Ｗのステアリン酸マグネシウムニ一般的に０−１％Ｗ／。

Ｗ、好ましくは０．　２−０．　５％ｗ／ｗのシリカ誘導体、例えば０−０．５％Ｗ／ｗ、好ましくは０．２５−３％Ｗ／Ｗのコロイド状シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓ　ｉ　ｌ）：　０−２％ｗ／ｗ、好ましくはｏ、２５−ｔ％ｗ／ｗの発熱性シリカ；０−２％Ｗ／Ｗ、好ましくは０．５−１％Ｗ／Ｗの水和ナトリウムシリコアルミネート；Ｏ−Ｏ，Ｓ％Ｗ／Ｗのコロイド状二酸化ケイ素がある。

ｆ）風味付与剤風味付与剤としては、例えばオレンジ、チェリイ、いちご、ラズベリイ、ぶどう、およびパッションフルーツを、０−５％Ｗ／Ｗ、好ましくは０．２５−２％ｗ／ｗの量で使用する。

ｇ）亘味剋甘味剤には、例えば０−１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．　５−５．　Ｏ％ｗ／ｗのナトリウムサッカリン、Ｏ−１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２５−５．Ｏ％Ｗ／Ｗのアスパルタム、０−３０％ｗ／ｗ、好ましくは５−２０％ｗ／ｗの製菓用砂糖、　２５−９０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５−１０％ｗ／ｗのソルビトール；０−８５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５−２０％ｗ／ｗのシヨ糖、０−２０％ｗ／ｗ。

好ましくは０．５−１０％Ｗ／Ｗのキシリトールがある。

これらの物質は、製造経路の適当な段階で（１段階または２段階以上）、その他の添加剤（例えば、着色剤）とともに、配合することができる。

本発明のもう一つの態様において、本発明はＡＭＴＰを、医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤とともに含有する水分散性錠剤の製造方法を提供し、この方法は、ＡＭＴＰを、上記膨潤性クレイと一緒に配合して、錠剤顆粒形成組成物を形成し、水分散性錠剤を生成させることからなる。この水分散性錠剤は、水中に３分以内に分散することができ、英国薬局方、１９８８．１１巻、８９５頁に規定されている分散性錠剤用試験に従い、７１０μｍのメツシュ孔を通過することができる分散液を生成する。

本発明のさらにもう一つの態様において、本発明は、ＡＭＴＰを、医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤および別種の崩壊剤とともに含有する水分散性錠剤の製造方法を提供し、この方法は、ＡＭＴＰを、上記膨潤性クレイおよび上記別種の崩壊剤と一緒に配合し、錠剤顆粒形成組成物を形成し、水分散性錠剤を生成させることからなる。この水分散性錠剤は、水中に３分以内に分散することができ、英国薬局方、１９８８．１１巻、８９５頁に規定されている分散性錠剤用試験に従い、７１０μｍのメツシュ孔を通過することができる分散液を生成する。

好ましくは、上記方法は、以下の工程からなる：ａ）乾燥し、微細に粉砕したＡＭＴＰを、有効量の医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤および別種の崩壊剤と、およびまた任意に、１種または２種以上の他の医薬用担体または助剤と混和し；ｂ）この乾燥した混合物を湿らせるのに充分な量の医薬的に許容される液体を添加し；Ｃ）生成する湿った混合物を顆粒形成に付して、顆粒を形成し；ｄ）この顆粒を乾燥させ、次いで必要に応じて、その他の担体または助剤、例えば潤滑剤、滑剤、風味付与剤および崩壊剤と配合し；次いでｅ）この顆粒を圧縮して、水中に３分以内に分散することができ、英国薬局方、１９８８．１１巻、８９５頁に規定されている分散性錠剤用の試験に従い、７１Ｏμｍのメツシュ孔を通過することができる分散液を生成する錠剤を形成する。

ここで、錠剤の製造方法の一つに係わり説明する。

乾式混合の適当な混合時間は、５分−２５分、好ましくは約１０分である。

膨潤性クレイは、ＡＭＴＰおよびその他の助剤と乾式混合し、次いで顆粒形成用溶液を添加するか、あるいはクレイおよびその他の助剤を顆粒形成用溶液中に先ず分散し、次いでＡＭＴＰおよびいづれかその他の助剤に添加し、その後に顆粒を形成する。

顆粒形成工程前に、乾燥した混合物の湿潤に使用する液体は好ましくは、水性であり、例えば水または水と適当なアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパツールとの混合物である。

適当な、湿式混合または顆粒形成時間は、５−２０分である。

適当な顆粒乾燥時間および条件（これは、使用する装置の種類および顆粒の量に応じて変わる）は、約５０−８０℃（トレイを備えたドライヤーまたは流動床ドライヤーを用いる）であり、この温度で、一般に約４％以下の水分含有量が得られる。

本発明の錠剤は任意に、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチェングリコールまたは二酸化チタンによりフィルム被覆することができ、そして（または）刻み目を入れることができ、そして（または）例えばポリエチェングリコール８０００により、艶だしすることができる。錠剤がフィルム被覆されている場合には、この被覆物は容易に膨潤するか、または噛み砕くことができるようにするが、分散時間は増加する。

ＡＭＴＰを含有する本発明に係わる錠剤は有利には、別種の調剤用担体または前記の崩壊剤、結合剤、充填剤、潤滑剤などのような助剤とともに、膨潤性クレイとして、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、例えばビーガムＦを含有する。

本発明の一態様において、ＡＭＴＰ５０ｍｇ−８０ｍｇを含有するＡＭＴＰ分散性錠剤組成物は、以下のとおりである：ＡＭＴＰ　６５％ｗ／ｗ−９５％ｗ／ｗ、好ましくは７０−８５％ｗ／ｗポビドン　０．２５％ｗ／ｗ−５％ｗ／ｗ、好ましくは０゜５−２％ｗ／ｗケイ酸アルミ　０．５％ｗ／ｗ−３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５−ニウムマグ　ｌＯ％ｗ／ｗネシウムビーガムＦまたはベントナイト微結晶セル口　５％ｗ／ｗ−２５％ｗ／ｗ、好ましくは５−１５％Ｗ−ス　／ＷアビセルＰＨ１０１またはデンプン　０％ｗ／ｗ−８％ｗ／ｗ、好ましくは１−５％ｗ／ｗグリコレート　％ステアリン酸　０．２５１％ｗ／ｗ−２％ｗ／ｗ、好ましくＧｉｏ、２５マグネシウム　−１，Ｏ％Ｗ／Ｗおよび場合により、フィルム被覆する：オパドリイ　０．　１％ｗ／ｗ−２％ｗ／ｗ、好ましくは０．２５−（Ｏｐａｄｒｙ）１．０％ｗ／ｗポリエチレン　０．　１％ｗ／ｗ−０，５％ｗ／ｗ、好ましくは０．１グリコール　−０．２％ｗ／ｗ本発明のもう一つの態様において、ＡＭＴＰを含有する分散性錠剤の組成物は好ましくは、ＡＭＴＰ３０−５０％ｗ／ｗ、好ましくは３５−４５％ｗ／ｗを、およびさらに１種または２種以上の成分を含有し、その割合はそれぞれ独立して、以下の中から選択される：ＡＭＴＰ　１５％ｗ／ｗ−５０％Ｗ／Ｗ、好ましくは４５−４５％Ｗ／Ｗ炭酸カルシウム　２５％ｗ／ｗ−６０％ｗ／ｗ、好ましくは３０−５０％ｗ／ｗＬＨＰＣまたは　５％ｗ／ｗ−３０％ｗ／ｗ、好ましくは５−１５％ＷＬ　ＨＰ　Ｍ　Ｃ／　ｗまたは微結晶セル口 −ス（例えばｖｉｃｅｌＰＨＩＯＩ）ビーガムＦまた　０．２５％ｗ／ｗ−３０％ｗ／ｗ、好ましくは２−８はベントナイ　％ｗ／ｗトまたはアクパルガイドポビドン（例え　０．２５％ｗ／ｗ−５％ｗ／ｗ、好ましくは０．５−ば、ＰＶＰｋ　２％ｗ／ｗナトリウム　１％ｗ／ｗ−８％ｗ／ｗ、好ましくは１−５％ｗ／ｗデンプン　グリコレートステアリン酸　０．２５％ｗ／ｗ−２％ｗ／ｗ、好ましくは０．２５マグネシウム　−１，０％ｗ／ｗおよび場合により、フィルム被覆する：オパドリイ　０．　１％ｗ／ｗ−２％ｗ／ｗ、好ましくは０．２５−１、Ｏ％ｗ／ｗポリエチレン　０．　１％ｗ／ｗ−０，５％ｗ／ｗ、好ましくは０．１グリコール　−〇、２％ｗ／ｗ本発明に係わるＡＭＴＰの水分散性錠剤は、中枢神経系の神経変性性障害およびその他の神経障害の処置または予防に使用することができる。このような疾患には、神経伝達物質であるグルタメートの過剰放出が包含され、例えばアルツハイマー病、脳虚血損傷、慢性頭痛およびてんかんが包含される。ＡＭＴＰは、これらの錠剤中から、一般的にヨーロッパ特許明細書第３７２９３４号に記載されている用量で、さらに好ましくはｌ−１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。このような用量は、例えば２５ｍｇ錠剤または５０ｍｇ錠剤を投与することによって付与することができる。

以下の例は本発明を説明するものである。

ＡＩＭＴＰ”　、５０．０　＋００．０　２００．０　４００．０　８００．０ＰＶＰＫ１０　０．７　１．４　２．８　５，６　１１．２エクスプ０タブ　２．０　４．０　１１．０　１６．０　３２．０ｉｂｐｌｏｔａｂ＋ステアミル酸マグネ／ウム　０．６　Ｌ２　１　■　Ｕ錠剤型Ｉｔ　６２．５ｍｇ　１２５．０ｍｇ　２５０．０ｍｇ　５００．０ｍｇ　１００Ｏ，Ｏｍｇ錠剤直径（、、）　５．６　７．４　８．６　１１，０　１４．０錠剤硬度　２，０　４，０　６．０　１０．０　１４．０＜”　ｔ■０　２００．０ＬＪ（ＰＣ−ＬＨｌ　１　１４．０　２Ｂ、０ステア１ル酸マグネシウム　ＬＱ　λΩ錠剤重置（ｍｇ）　１４０．０ｍｇ　２８０．０ｍｇ錠剤硬度　６０ｋｇ　８．０ｋｇ錠ＭＩＩＫ径　７．４ｍｍ　８．６ｍｍ―ｍｍ−非酵数製造方法上記例１−７に記載の錠剤は、下記の一般方法にしたがい製造される：（ａ）ポビドン／ＰＶＰＫ３０、ナトリウム　ドクセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）（存在する場合）およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分から乾燥混合物を製造した：（ｂ）ポビドン／ＰＶＰＫ３０およびナトリウム　ドクセート（存在する場合）を、５０％水性アルコール中に溶解して、顆粒形成用溶液を製造した；（ｃ）この顆粒形成用溶液を、上記乾燥混合物に添加して、顆粒を形成した；（ｄ）この湿った顆粒を流動床ドライヤーで乾燥させた；（ｅ）この顆粒を次いて１０００ μｍ径のメツシュ篩に通した；次いで（［）この乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと配合し、次いで圧縮して、錠剤を形成した。

存在させる場合に、風味付与剤は、上記配合工程（ｆ）で添加した。

この−膜力法を、下記の特定の例に関して説明する。

例１−７：無被覆錠剤（ａ）ポビドン／ＰＶＰＫ３０およびステアリン酸マグネシウム以外の全成分から、ジオスナ（Ｄｉｏｓｎａ）Ｐｌｏｏ　（高剪断性ミキサー；顆粒形成機）を３分間使用して、乾燥混合物を製造した；（ｂ）ポビドン／ＰＶＰＫ３０を、５０％水性アルコール中に溶解して、顆粒形成用溶液を製造した；（ｃ）この顆粒形成用溶液を、はぼ３００ｍ１／ｋｇ乾燥重量の量で、上記乾燥混合物に添加して、顆粒を形成した。湿式混合を、はぼ５分間行った。

（ｄ）この湿った顆粒をアエロマチイック（Ａｅｒｏｍａ　ｔ　ｉ　ｃ）Ｔ３流動床ドライヤーにおいて、７０℃の温度で、はぼ３０分間乾燥させた。この顆粒の水分含有量は、はぼ４％であった。

（Ｃ）この顆粒を次いで、ジャクソン　クロカット（ＪａｃｋｓｏｎＣｒｏｃｋａ　ｔ　ｔ）Ｎｏ、７篩を用いて、１０００．ｃｚｍ径のメツシュ篩に通した；次いて（ｆ）この乾燥した顆粒を、コレット（ｃｏｌｌｅｔｔｅ）　ミキサーを約１０分間使用して、ステアリン酸マグネシウムと配合し、次いで長さ約１９．３ｍｍおよび幅９．０ｍｍのカブレット型パンチを備えた、マネスティＤ３０−タリイ（ＭａｎｅｓｔｙＤ３　Ｒｏｔａｒｙ）錠剤プレスを使用して圧縮し、錠剤を形成した。錠剤は、１０５２ｍｇ±２％の重量に圧縮した。

この顆粒は、別の強度を有するＡＭＴＰ分散性錠剤の形成にも使用することができる。ガム被覆錠剤がめられる場合には、これらの錠剤は下記の方法により製造することができる。

上記工程（ａ）　−（ｆ）を反復して、無被覆の錠剤を製造し、次いで次の方法によりフィルム被覆を施したフィルム被覆には、マネスティ　アセラコータ（ＭａｎｅｓｔｙＡｃｃｅｌｌａｃｏｔａ）ＩＱを使用した。下記の適当な条件を用いて、被覆懸濁液を、錠剤芯上に噴霧して、目標の重量を０．５−１．０％増加させた：パン回転速度（８，５ｒｐｍ）スプレィ施用速度（〜２０ｇ／分）人口温度（〜７５℃）排出温度（〜５３℃）。

次いで、このフィルム被覆した錠剤に、ＰＥＧ３０００の艶だし被覆を施した。

重量はさらに０．　１−０．　２％増加した。

上記例に従い製造された錠剤を次いで、以下のとおりにして試験した。

分析用秤で、１２個の錠剤の重量を測定し、その平均錠剤重量を計算した。

２、錠剤破壊強度（キロポンド−ｋｐ）シュロイニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）粉砕強度試験機を使用して、５個の錠剤をそれぞれ試験し、その平均破壊強度を計算した。

３、砕は易さく損失％）その重量を正確に測定した１０個の錠剤を、ローチェ　フライアビレータ−（Ｒｏｃｈｅ　Ｆｒ１ａｂｉｌａｔｏｒ）を使用して、ｌＯ分間砕は易さ試験に付した。これらの錠剤から塵を払い、重患を再測定し、次いで砕は易さにより損失した重患を、初期重量のパーセンテージとして計算した。

４、分散崩壊時間ＤＴ（ＢＰ１９８８）分散性錠剤に係わり、前記で定義したＢＰ試験（ディスクは使用しない）に従い、６個の錠剤を試験した。この試験では、ｌ　９−２１℃の温度で水を使用した。

５、分散品質分散性錠剤に係わる分散試験のＢＰ方式（ＢＰ１９８８、ＩＩ巻、８９５頁）に従い、２個の錠剤を、ｌ　９−２１℃の水１００ｍ１中に入れ、分散させた。７１０μｍメッシュ篩を通過する滑らかな分散液が生成された。

顆粒の残留水分含有量（ＬＯＤ）を、９０℃に設定されているコンパトランク水分分析機（Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ　ｍｏｉｓｔｕｒｅａｎａｌｙｓｅｒ）において、製造業者の指示に従い操作して、３−４ｇの試料で測定した。

（ＷＭＤ）１０ｇの顆粒試料を、アレン　ブラッドリイ（Ａｌｉｅｎ　Ｂｒａｄｌｙ）音波選別機において製造業者の指示に従い、適当なパルスおよび選別幅で２分間選別した。７１０μｍ、５００．ｃｚｍ、３５５μｍ、２５０μｍ。

１５０μｍ、１０６μｍおよび５３μｍの篩を使用した。ＷＭＤは、コンピューター　プログラムを使用して並より小形のサイズ分布累積パーセントから計算した。

本発明の錠剤の分散に係わり、下記の方法に従い粒子サイズ分析を行った。

粒子サイズ分布は、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）２６００粒子分析機を使用して、以下のとおりにして測定することができる。この装置は、備え付けられている磁気撹拌機を使用して、液体中の粒子が分析されるように設定した。３００ｍｍ焦点レンズを使用することができる。

１、脱イオン水１００ｍ１中に錠剤を分散させる。

２、この溶液を約２時間撹拌する。

３、錠剤中に存在する全成分で飽和されているべき液体を得るために、溶液を濾過または遠心分離する。

４、第二の錠剤を飽和溶液５０ｍ１中に３分間分散させ、充分の分散を得る。

この分散液の試料を激しくかき混ぜ、この分散液の試料を５分間以内に取り出し、充分の量を、上記飽和溶液含有マルバーンＰＩＬセルに添加して、０．１５− ０．３０の観測値を得る。分析試料。

本発明に係わる錠剤のさらに別の例を以下に示す：例番号Ｉｌｌ／錠剤　１７錠剤　１区ノ錠剤　１７錠剤　１Ｌ／錠剤　％／錠剤乳、糖　５０　４０　３４，５　２７．６　＋６コ　１３炭酸カルシウム　３ＬＪ　２５．９例番号　、、工％／＃Ｍ　ｍｗＪ工％７エ　１．７工％７エ　、、工、７エ炭酸カルシウム　４９，５　３９．６　９７　３１．１　５＋、冨　４１．４　４１．！　３１．７例８−１４に記載の錠剤は、例１−７に係わり上記した一般的製造方法に従い製造した。

例８−１４に記載の錠剤を、前記方法に従い試験し、下記の結果を得た：４．４　９０−１０７最高６　９０−１０５９　７．４　５　５０−６８最高１３＋０　７．４　３．２　８１−９６最高１０ＩＩ　８．６　５．８　１８−２３９．１　３４３９最高ＩＱ＋２　７．４　６．４　２８−３２９．８　４５−５５最高１５．４　１１０−１３０１３　７．４　３．４　１９−２３７．１　１０５−１１８最高１１．３　２６５−２７０１４　フ４　３．２　３３−３５６．８　４５Ａ９９．１　６０−６６補正書の写しく翻訳文）提出書（特ｎ組８４条）８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．錠剤顆粒内に、医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤および別種の医薬的に許容される崩壊剤とともに、４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジンを含有し、３分間以内に水中に分散して、英国薬局方、１９８８，ＩＩ巻，８９５頁に規定されている分散性錠剤に係わる試験に従い、７１０μｍのメッシュ孔を有する篩スクリーンを通過することができる分散液を生成する水分散性錠剤。
２．４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５ −トリクロロフェニル）ピリミジンを、１５−５０％ｗ／ｗの割合で含有する、請求項１に記載の錠剤。
３．膨潤性クレイがケイ酸アルミニウムマグネシウムである、請求項１または請求項２に記載の錠剤。
４．膨潤性クレイを３−１０％ｗ／ｗの割合で含有する、前記請求項のいづれか１項に記載の錠剤。
５．別種の崩壊剤が、ナトリウムデンプングリコレート、低ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ）および低ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＨＰＭＣ）から選択される、前記請求項のいづれか１項に記載の錠剤。
６．別種の崩壊剤を１−５％ｗ／ｗの割合で含有する、前記請求項のいづれか１項に記載の錠剤。
７．充填剤を含有する、前記請求項のいづれか１項に記載の錠剤。
８．充填剤が炭酸カルシウムである、請求項７に記載の錠剤。
９．充填剤を２５−６０％ｗ／ｗの割合で含有する、請求項７または請求項８に記載の錠剤。
１０．ポビドン結合剤を含有する、前記請求項のいづれか１項に記載の錠剤。
１１．医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤および別種の崩壊剤とともに、４ −アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−トイル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン（ＡＭＴＰ）を含有する水分散性錠剤の製造方法であって、上記膨潤性クレイおよび別種の崩壊剤とＡＭＴＰとを一緒に配合して、錠剤顆粒を形成し、３分間以内に水中に分散して、英国薬局方、１９８８，ＩＩ巻、８９５頁に規定されている分散性錠剤に係わる試験に従い、７１０μｍのメッシュ孔を有する篩スクリーンを通過することができる分散液を生成する水分散性錠剤を得ることからなる製造方法。
１２．神経伝達物質グルタメートの過剰放出を包含する、中枢神経系の神経変性性障害またはその他の神経障害疾患を処置または予防するための、請求項１−１０のいづれか１項に記載の水分散性錠剤。
１３．錠剤顆粒中に、医薬的に許容される膨潤性クレイ崩壊剤とともに、ＡＭＴＰを含有し、３分間以内に水中に分散して、英国薬局方、１９８８、ＩＩ巻、８９５頁（この記載を引用してここに組み入れる）に規定されている分散性錠剤に係わる試験に従い、７１０μｍのメッシュ孔を有する篩スクリーンを通過することができる分散液を生成する、水分散性錠剤。