FR2484453A1 - Amidon traite, procede pour sa preparation et procede pour impartir une propriete de desintegration a des medicaments - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN AMIDON TRAITE. SELON L'INVENTION, IL SE COMPOSE ESSENTIELLEMENT DE POUDRE D'AMIDON SENSIBLEMENT NON BIREFRINGENTE QUI CONSERVE SENSIBLEMENT UNE STRUCTURE DE PELLICULE EN COQUILLE DU GRANULE D'AMIDON VERT, CETTE POUDRE AYANT UNE DISTRIBUTION GRANULOMETRIQUE SENSIBLEMENT DEPOURVUE DE FRACTION AYANT UNE DIMENSION CORRESPONDANT A UNE MAILLE TYLER 48 OU AYANT UNE PLUS GRANDE DIMENSION, ET LA POUDRE D'AMIDON A UNE DENSITE APPARENTE D'AU MOINS 250KGM, UNE TENEUR EN COMPOSANTS SOLUBLES DANS L'EAU FROIDE DE MOINS DE 10 EN POIDS, UN VOLUME DE GONFLEMENT DE L'ORDRE DE 3 A ENVIRON 15MLG ET UNE RETENTION D'EAU D'AU MOINS ENVIRON 2. L'INVENTION S'APPLIQUE NOTAMMENT AUX MEDICAMENTS, POUR LEUR IMPARTIR UNE PROPRIETE DE DESINTEGRATION.
Description
La présente invention se rapporte à un nouvel amidon traité utile comme
agent désintégrant à incorporer dans
des médicaments, et également à un procédé pour sa pré-
paration. Elle se rapporte à l'application de l'amidon traité comme agent désintégrant dans des médicaments. L'amidon traité selon l'invention est caractérisé en ce qu'il présente des propriétés appropriées d'absorption de l'eau et de gonflement, qui lui sont impartiespar des traitements physiques seuls sans aucune modification chimique. Quand l'amidon traité selon l'invention est appliqué à la fabrication de préparations pharmaceutiquessolide comme les tablettesgranules, granules finspillules et capsules, que ce soit par un procédé à sec, un procédé à l'état humide ou un procédé à l'état semi-sec, une propriété de désintégration rapide est donné à ces préparations pharmaceutiques et on pet obtenir un effet gonelant sensible. L'amidon traité selon l'invention est de plus caractérisé en ce que, quand il est utilisé pour la fabrication des tablettes ou comprimés, on obtient non seulement un effet écourtant le temps de désintégration des tablettes ou comprimés, mais également un effet améliorant le motif de désintégration de ces tablettes pour produire un bon état de dissolution de
l'ingrédient actif.
Comme agents désintégrants typiques traditionnellement utilisés pour des préparations pharmaceutiques, on peut
mentionner les dérivés de cellulose comme la carboxy-
méthyl cellulose de calcium, la carboxyméthyl
cellulose de faible viscosité, l'hydroxy-
propyl cellulose ayant un faible degré de substitution et la carboxyméthy2 cellulose de sodium réticulée; des gommes végétales comme la gomme guar et l'alginate de sodium; de la polyvinyl pyrrolidone réticulée; des résines échangeuses de cations et des dérivés d'amidon comme l'hydroxypropyl -amidon et le carboxyméthyl -amidon. La plupart de ces agents désintégrants sont des produits chimiques, et même les agents to 'suaguTaj$aTq uou euez2eij ep %a suaeuçajT Tq salnueg ep eguelgm unp esodnoo as Tnb '%uBagguTsgp -.ueTs eaoo aeqeluA uoPTU un gsodoid %se LL.9 ZZ9 ú 5 N Snfl ezaq el suBp 'aldwaxa Jad *'ueiI.auTsgp %ueBe emoo 99TITln %sa 'sauepuoqB seoJnossae sep:pafesgadea p:'s1ea'nq.eu suopTrue se Taied T5TOqo uopTme anB ul 9''nom %Tnpoid nu apTdÉa UOT.Je9guTsgp op 9ap aTjdoxd eun zTqeduT auTed %nad 0 uoT anb e egqTWquT %se %u"eigguTsap apuTabT np aeqTtnZ'a uoTuejq9uqd Mrb nelnsgj.znod oeAu '%u"e,?..puTsgp- nlTm np aTsoosTA eT %ueuwaoug jaeueune anod ndueag%2uTssp epTnbTt etl suup;nossTp as uopTuu-Yi 'ltnom.i.Tnpo0d np sut saejod set stUep aeqaugd ne*,l enb le% %u9a2ei.uTsp z xnenbe naTlTT unnb sTpuei '%u"Ue19uTs9p u2eu ammoo uopT--pT asTITTn uo puenb '%uUpusdea -JOA uopT'e&T7 op epToe; usemeTei. un no enbTzaq'4. luesmeaTe. un.jeud apToj niei sueup eTlqnlos %ueutu>o; npue, see Tnb uopTE-,Tt %.u'eu2uToap %uaes eaoo ' STo;nblTenb esTITn uo OZ esdiae np.ueee'lnoo,1T oweu 9'Tno I.Tnpoid np %uemeasTllTore unp.e aeuTns -douep auquouqd unp aouespid B T T '6I.Te al uo euuoo enb ieT*ns. nod oe.a 9;T1uenb apueig ue ze9sT7[TnUT ep e.Tu6eBogu %s I 'T 91nO %.Tnpoxd un q epTdeu uoT%.eig -9.uTepp op 949Tadoid eun aTl.uIdeTp uTje 'i.ueeao;uoS op s9.gTadoJd sesTAnea op ue.e.s uoPTMSue aeoo STBe '4%eA UopTMT zauuo:uTe %ned uo 'anbTaTqo uoTeoTjTpom Bp Tqns sed %ueusu- xTid alTqcp Bp queupuTsgp uesie euuoo À lqTe; %se Ok UOTe:J291UTs9P Bp 9arTT%.oe u0os STe 's1ueUieoTpge Bop eUTVlop eTl sUp u*eTt emmoo aeSTITIn %sae %e eg-Inom ne epnT%1dw auTe.aeo aun e amu-ettlla ue asolnllteo el 'eldmexea au t.ueu"aZTeu,nbsnr S9TAp99 sud quoo as au UOTIe2fluTs9p ep 9TAToe esuuoq eun luel.uasgad sTee enbTeTqo l.Tnpod 5 unip uesom nu uooTeOTSTpom ap queueeTeJl un STEnos 9,9 sud;uou Tnb esolnlleo et 49 uopTueq 'anbTmTqo UOT.OTjSTpO0 eun.ud snuesqo %uos uopT*et %ea esoL-nTseo -t emuoo staenueU sTnpoad ap s99TJgp sueJ%91.uTs9p
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certains agrégats de granules et fragments sont présents, la solubilité dans l'eau froide est de l'ordre de 4 à environ 40 % en poids, le pouvoir de gonflement du produit sec est de l'ordre de 2,5 à environ 12, la densité apparente est de l'ordre de 0,5 à environ 0,7 g/ml, la teneur en humidité est de l'ordre de 9 à environ.16 % en se basant sur le poids total et la dimension des particules peut être sensiblement supérieure à celle correspondant à un
tamis de maille Tyler 40 (France: 27), mais la distribu-
tion granulométrique est telle qu'au moins 90 %, en se basant sur le poids total, de la poudre a une dimension correspondant à un tamis de maille Tyler 80 (France: 23) environ 10 à 70 % de la poudre a une dimention de particules correspondant à un tamis de maille Tyler supérieure à270 (Frare 18) et environ 30 à 90 % de la pondre a une dimension de particules correspondant à un tamis de maille Tyler inférieure à 270. Cet amidon est obtenu en rendant compact un amidon de départ ayant une teneur en eau de l'ordre de 20 à environ 50 % en poids à une température de 20 à 50 C par un broyeur à cylindres différentiels ou à cylindresparallèles,puis en séchant et en pulvérisant l'amidon ainsi traité. L'amidon obtenu selon ce procédé- est cependant défectueux parce que, quand on prépare un produit moulé selon le procédé de granulation à l'état humide o la granulation est
effectuée après addition d'eau et o le produit de granula-
tion est comprimé, on n'atteint pas une activité sensible de désintégration. Par ailleurs, gomme cela est révélé dans le brevet US cidessus mentionné, afin que l'amidon exerce une activité suffisante comme liant quand il est incorporé dans une tablette sous forme d'un produit pharmaceutique moulé, il faut répondre à plusieurs nécessités. Par exemple, l'amidon doit être présent en une quantité d'au moins 50 % en se basant sur le poids total de la tablette, et cet amidon doit de préférence être un
liant unique à ajouter à la composition pharmaceutique.
Si ces conditions ne sont pas satisfaites, on ne peut atteindre aucune action satisfaisante en tant que liant et désintégrant, et la liberté de choix de la formule pour
un produit moulé est considérablement restreinte.
Par ailleurs, dans la publication du brevet japonais NO 5 725/78 est proposé un procédé de. préparation de granules et tablettes en utilisant dut -amidon ayant une
surface du type,( comme liant et agent désintégrant.
L'amidon décrit dans cette publication est un amidon qui a une surface modifiée selon le type c mais qui conserve la structure du type( à l'intérieur, et il est préparé par un procédé consistant à enduire la surface de p-amidon, c'est-à-dire de l'amidon vert, d'a-amidon, procédé consistant X éjecter de la vapeur à haute pression vers de l'amidon vert fluidifié dans une couche fluidifiée
- ou procédé consistant à mettre l'amidon vert en sus-
pension dans l'eau et à pulvériser la suspension dans une atmosphère d'air ayant une température de 200 à 400 * C. Comme la surface de l'amidon obtenu a une structure du type/), l'amidon a une bonne propriété comme liant mais ilfaut longtemps pour qu'un milieu désintégrant traverse la partie du type t et arrive à la partie du typez, o tandis que le liquide de désintégration pénètre dans les pores fins du produit moulé, la partie du type of se dissout dans le milieu de désintégration, ce qui augmente sa viscosit4. En conséquence, comme la pén&lration du milieu ou flide de désintégration est ainsi bloquée, l'action de désintégration n'est pas satUsfaisante.Comme l'enseigne "Handbook of Starch Chemistry", page 35, composé par Jiro Nikuni et publié par Asakura Shoten en 1977, liU-amidon présente habituellement une forte réactivité avec les enzymes et les produits chimiques. En conséquence, Si l'on incorpore, dans des 'médicaments, de l'amidon ayant une surface modifiée pour letypedô, l'application
est restreinte du fait de cette forte réactivité.
On sait qu'un amidon est traité à la chaleur ou thermiquement et que cet amidon traité est utilisé comme additif alimentaire. Par exenge, la publication avant examen du brevet Japonais NO 28 691/80 (revendiquant la priorité basée sur la demande de brevet britannique NO 31 695/78), révèle une technique consistant à chauffer un amidon de racine ou de tubercule comme de l'amidon de pomme de terre, de l'amidon de tapioca ou de la racine d'aloès en présence de 18 à 25 % d'eau à une température de l'ordre de 90 à environ 1200 C pour former un agent épaississant du type retardant et à utiliser cet agent épaississant pour la préparation de sauces, sauces au jus
ou sauces blanches. Comme le révèle cette demande, un pro-
cédé très pratique et industriel pour la préparation d'amidon ayant une fonction d'épaississement à retard, est celui o l'amidon est seulement chauffé dans un dispositif chauffant fermé à une teneur ordinaire en eau (pas à l'état de bouillie aqueuse) et le traitement
hydrot.hermique est avancé Jusqu'à un degré souhaité.
Comme le montreront les exemples de comparaison donnés ci-après, l'agent épaississant ainsi obtenu a un faible volume dilaté mais une forte teneur en composants solubles dans l'eau froide, et il prése e les mêmes défauts que ceux décrits ci-dessus par rapport au produit révélé dans la publication du brevet Japonais NO 2 147/71. Ainsi, l'agent épaississant ne peut être un agent désintégrant
selon la présente invention.
La présente invention a par conséquent pour obJet principal un nouvel amidon traité produisant une action
propre de désintégration quand on l'utilise pour un médica-
ment sous forme d'une tablette, d'un granule, d'un granule fin ou d'une capsule, qui donne un motif préféré de désintégration pour améliorer le taux ou l'allure de dissolution d'un ingrédient actif, en particulier quand on l'utilise pour une tablette et que l'on peut également utiliser comme excipient etquipeut exercer un effet
gonflant sensible.
Selon la présente invention, on _.prévoit un amidon traité qui se compose essentiellement de poudre d'amidon sensiblement non biréfringente qui conserve sensiblement une structure de pellicule en coquille du granule d'amidon
vert, cette poudre d'amidon ayant une distribution grânulo-
métrique sensiblement dépourvue d'une fraction ayant une dimension correspondant à une maille de tamisselon la norme Tyler de 48 (France: 26) ou ayant une plus grande dimensionde préférence dépourvue de fraction ayant une dimension correspondant à une maille de tamisde norme Tyler 60 (France: 25) ou ayant une plus grande dimension et cette poudre d'amidon a une dènsité apparente d'au moins environ 250 kg/m3, de préférence d'au moins 300 kg/m3, une teneur en composants solubles dans l'eau froide de moins de 10 % en poids, de préférence de moins de 5 % en poids, un volumedegpdlementde l'ordre de 3 à environ 15 ml/g,de préférence de l'ordre de 7 à 15 Ml/g et une rétention d'eau
d'au moins environ 3.
L'amidon selon l'invention se compose essentiellement d'une poudre d'amidon sensiblement non biréfringente. Tous lesamidons verts présents dans les cellules végétales ont une structure granulaire, et un tel amidon vert est appelé *granule d'amidon ". Quand ce granule d'amidon vert est versé dans de l'eau et qu'on l'observe au microscope polarisant, il montre une caractéristique de biréfringence inhérente à la substance cristalline. Mais, la poudre d'amidon selon la présente invention est sensiblement non biréfringente et par conséquent, la cristallinité est perdue et l'amidon est amorphe. Le granule d'amidon vert ci-dessus mentionné à une coquille en pellicule. La poudre
d'amidon selon l'invention conserve également cette struc-
turede coquille en pellicule. Il n'y a pas rupture de
la pellicule, mais la forme du granule d'amidon est main-
tenue. En conséquence, on peut effectuer la discrimination entre les particules respectives de la poudre d'amidon, L'amidon non biréfringent o la structure de pellicule en coquille est rompuegonfle inéversibement (se dissout) dans l'eau, avec pour résultat que la viscosité du liquide augmente et que la réactivité de l'amidon avec un enzyme ou un produit chimique est favorisée.Au contraire,dans la poudre d'amidon selon l'invention, comme la structure de plioieb en coqIllen'estpas rompuemss conserve,l 'élution de l'amylose comme composant soluble dans l'eau est contrôlée et ainsi la teneur en composants solubles dans l'eau froide est faible. Quand cette poudre d'amidon est versée de nouveau dans de l'eau, elle absorbe rapidement l'eau pour gonfler de nouveau parce qu'elle est amorphe.Par ailleurs, comme cette poudre d'amidon ne devient pas une pate visqueuse même quand elle absorbe l'eau, elle peut agir
comme excellent agent désintégrant.
La poudre d'amidon traité selon l'invention a une teneur en composants solubles dans l'eau froide(le procédé de mesure sera décrit ci-.après) de moins de 10 % en poids de préférence de moins de 5 % en poids et en particulier de préférence demoinsde 4%enpid"sia teneur en composants solubles dans l'eau froide est supérieure à 10 % en poids il y a augmentation de l'état collant quand l'amidon
absorbe l'humidité, et réduction de l'effet de désintégra-
tion. La teneur en composants solubles dans l'eau froide est inférieure à 4 % en poids,eton obtient une activité de désintégration particulièrement bonne. La teneur en composants solubles dans l'eau froide dugranule d'amidon
vert est de l'ordrede0O2- environ 0,4 % en poids. En con-
séquence, dans l'amidon selon l'invention, lateneur en composants solubles dans l'eau froide ne peut être inférieure
à ce niveau.
La poudre d'amidon traité selon l'invention a un volume de gonflement (la définition et le procédé de mesure seront décrits ci-après) de l'ordre de 3 à environ 15 ml/g, de préférence de 7 à environ 15 ml/g et en particulier de l'ordre de 8 à environ 11 ml/g. Le volume de gonfbment
granule d'amidon vert est de l'ordre de 1 à environ 2 ml/g.
Quand on utilise un amidon ayant un volume de gonflement inférieur à environ 3 ml/g, on ne peut donner, au produit
moul résultant, de propriété de prompt désintégration.
Comme la poudre d'amidon traité selon l'invention n'est ni chimiquement modifiée ni gélatinise la limite supérieure
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du volume de go rllement estdel'ordre de 15 ml/g.
La poudre d'amidon traité Belon l'invention a une rétention d'eau (la définition et le procédé de mesure seront donnés ci-après) d'au moins environ 2, de préférence d'au moins environ 3 et la rétention d'eau de la poudre d'amidon traité selon l'invention est habituellement de l'ordre de 4 à 7. Un granule d'amidon vert présente une
rétenlion d'eau inférieure à 2. En vertu de cette caracté-
ristique, la poudre d'amidon traité s[on l'invention peut
impartir, non seulement une bonne propriété de désintégra-
tion.mais également une bonne propriété de retenue d'eau,
au produit moulé résultant.
La poudre d'amidon traité selon l'invention ne doit
pas contenir des particules grossières ayant une dimen-
à4on dépassant une maille norme Tyler 48( France: 26) et de préférence au moins 95 % en poids, en particulier 100 % en poids de la poudre d'amidon traité doit passer un tamisayant 60 mailles Tyler (France: 25). Si les dimension des granules est trop importante, lécart entre le temps de désintégration parmi les particules dans le produit
moulé résultant est trop accru.
La poudre d'amidon traité selon l'invention doit avoir une densité apparente d'au moins environ 250 kg/m3, de - préférencedlu moins 300 kg/m3.La densité réelle du granule d'amidon vert est de l'ordre de 1600 kg/m3 et la densité apparente de la poudre d'amidon traité selon l'invention ne dépasse pas cette valeur. Si la densité apparente est inférieure à environ 250 kg/m3, l'aptitude au moulage de l'amidon traité lors de la compression du procédé du moulage à sec n'est pas bonne et l'aptitude à l'écoulement
de l'amidon traité en tant que poudre est réduite.
Le procédé de préparation de la poudre d'amidon
traité pour une utilisation pour la fabrication de prépara-
tions pharmaceutiques selon l'invention sera maintenant
décrit.
Le procédé pour la préparation de la poudre d'amidon traité selon l'invention est caractérisé en ce qu'un granule
d'amidon vert est chauffé en présence d'eau et si néces-
saire d'un solvant organique pour gonfler le granule d'amidon vert sans destruction de la structure de pellicule en coquille ci-dessus mentionnée, et le granule d'amidon chauffé est alors séché sans destruction de cette structure. Tout amidon se trouvant sur terre, comme les amidons de grains tels que l'amidon de mals, l'amidon de blé et l'amidon de rizpeut être utilisé comme matière première dans la présente invention. Du point de vue disponibilité facile et bonne aptitude à l'adaptation au procédé selon
l'invention, on préfère particulièrement l'amidon de mals.
Un amidon de racine ou de tubercule tel que l'amidon de pomme de terre ou l'amidon de tapioca a une grande propriété de gonflement, mais l'utilisation d'un tel amidon n'est pas souhaitable parce que les conditions de préparation sont restreintes a des gammes très étroites et les propriétés et effets de tels amidons se dégradent avec l'écoulement du temps, en particulier lorsqu'ils absorbent l'hxidité, Un mélange de deux amidons ou plus peut éventuellement être utilisé dans la présente invention, mais on rencontre des difficultés parce que le taux ou l'allure de gonflement dans l'eau diffère parmi les amidons utilisés, Cependant, un mélange de ùx ou plusieurs des produits traités d'amidon obtenus selon l'invention peut avantageusement être utilisé
pour l'opération de moulage.
La dimension des particules du granule d'amidon de départ est de préférence déterminée selon la dimension
voulue de particule du produit d'amidon traité. Bien enten-
du, l'amidon traité obtenu peut être classifié en le tamisant ou analogue A l'étape du chauffage dans l'eau et à l'étape de séchage dans le procédé selon l'invention, il est nécessaire d'éviter la destruction de la structure de pellicule en coquille du granule d'amidon de départ, qui donne un gonflement ou une dissolution irréversibleset une conversion de la solution aqueuse enuae pâte. En bref, il faut éviter une gélatinisation des granules d'amidon. On peut admettre
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que la température de gélatinisation des granules d'amidon varie à un certain point selon le procédé de mesure, la sorte d'amidon, la dimension des particules, le lieu de production et les conditions climatiques au moment de la récolte. Les valeurs des températures de début de gélatinisation des amidons déterminéesen suivant les transmittances
de lumière des suspensions par un dispositif photopastéo-
graphique (fourni par Hirama Rika Kenkyusho K.K.) sont indiquées au tableau 1 (cité à la page 36 du Handbook of
Starch Chemistry). -
TABLEAU 1
Température de début de gélatinisation de divers amidons Sorte d'amidon Température de début de gélatinisation ( C) Amidon de pomme de terre 61,0 Amidon de tapioca 65,4 Amidon de patate douce 65,8 Amidon de mals 66,8 Amidon de blé 58,0 Par exemple, si l'on souhaite gonfler]amidon sans destruction de la structure de pellicule en coquille en chauffant l'amidon en présence d'une quantité excessive d'eau, comme dans le cas d'une bouille ayant une teneur en eau
d'au moins70 %, de préférence d'au moins 80 %, la tempéra-
ture de chauffage ne doit pas être élevée à un niveau
supérieur d'au moins 10 oC à la température de gélatini-
sation du tableau 1. Par ailleurs, si l'on chauffe un mélange amidon verteau ayant une teneur en eau relativement faible, par exemple, de l'ordre de 30 à environ 70 %, il est possible d'accomplirun chauffage à une température s'approchant du point d'ébullition de l'eau, c'est-à-dire environ 80 à environ 140 O C, mais dans ce cas, un chauffage
uniforme est si difficile que le produit a tendance à conte-
nir les granules biréfringents avec ceux non biréfringents.
En conséquence, si. l'on souhaite un chauffage uniforme, il est préférable que ce chauffage soit effectué à une température relativement faible en présence d'eau en une quanrité excessive telle que cela donne au moins un mélange pâteux ou en bouillie pouvant s'écouler. Il est naturel que les effets voulus de la présente invention ne puissent être atteints uniquement en plongeant l'amidon
dans l'eau et un chauffage doit être effectué à une tempé-
rature d'au moins 50 C, de préférence à peu près à la température de début de gélatinisation. Le temps de chauffage n'est pas particulièrement critique dans la présente invention. Si l'on souhaite accomplir le chauffage à une certaine température, le temps de chauffage peut être librement choisi sur une large gamme d'un temps court de 1 à 2 minutes à un temps long de plusieurs heures. Bien
entendu, un temps plus long de chauffage peut être adopté.
Du point de vue efficacité d'énergie, on préfère un temps plus court de chauffage. Cependant, par exemple, si la poudre d'amidon traité que l'on obtient en accomplissant le chauffage pendant un temps court puis en séchant l'amidon chauffé eut observée au microscope, à de rares occasions, on peut détecter la présence de granules biréfringents indéfinis à de très faibles proportions. Plus particulièrement, moins d'environ 10 granules biréfringents apparaissent pour granules traités à la chaleur. On peut considérer que l'apparition de ces granules biréfringents est due au fait
que les granules damidon vert ont une distribution granulo-
métrique importante. Cependant, la caractéristique de biréfringence de tels granules est plus ambigUe ou plus faible que la caractéristique de biréfringence. nette des granules d'amidon vert et par conséquent, ces granules peuvent être clairement distingués. Modela poudre d'amidon contenant des granules biréfringents ambigUs à de très faibles proportions doit être considérée comme étant incorpcr i dans le cadre de l'invention. Bien entendu, il est préférable que le rapport des granules à un tel état de transition soit aussi
faible que possible.
Dans la présente invention, le procédé de chauffage n'est pas particulièrement critique, et la quantité d'eau devant être présente est facultative.Par exemple, les teneurs en eau peuvent varier sur une lTrge gamme à partir d'un niveau donnant une bouillie très diluée à un niveau donnant un mélange amidon - eau légèrement humide, par exemple environ 30 % en poids. Cependant, il est habituellement
préférable que la teneur en eau dans le mélange amidon-
eau soit d'au moins environ 40 % en poids, en particulier d'au moins environ 70 % en poids, et mieux d'au moins environ 80 % en poids. Afin d'assurer un chauffage uniforme à l'étape de chauffage, on peut librement entreprendre une agitation, doe secousses ou un mélange. Cependant, dans la présente invention, comme il est important que l'amidon soit chauffé puis séché sans destruction de la majorité des granules, il vaut mieux ne pas mélanger ou malaxer en utilisant un dispositif exerçant une force importante de cisaillement, comme un broyeur à cylindres différentiels ou un broyeur à cylindres parallèles Afin de faciliter l'opération à l'étape subséquente de séchage décrite ci-après, on peut utiliser un solvant organique avec l'eau à l'étape de chauffage. Dans ce cas; on peut utiliser un seul solvant organique ou un mélange de deux solvants organiques ou plus, et soit un solvant organique compatible avec l'eau ou un solvant organique incompatible avec l'eau. Quand on utilise un solvant organique compatible avec l'eau, en combinaison avec l'eau, il arrive quelquebis que la température de début de gélatinisation des granules d'amidon devienne supérieure à celle observée quand on utilise de l'eau seub. Dans ce cas également, le chauffage est effectué de façon que les particules d'amidon soient rendues amorphes,tout en confirmant la conservation de la structure de pellicule en coquille dans les particules d'amidon par la mesure en
polarisation croisée décrite ci-après.
Des modes de réalisation spécifiques du procédé selon
l'invention seront décrits dans les exemples ci-après.
Cependant, on décrira ici un mode de réalisation. De l'éthanol est mélangé avec de l'eau, et de l'amidon de mals est chauffé en utilisant une solution aqueuse d'éthanol à une concentration de l'ordre de 50 à environ 80 % en poids. Si le chauffage est effectué à environ à environ 150: C, sa durée est habituellement de plusieurs minutes jusqu'à beaucoup de minutes Quand l'amidon ainsi chauffé est séché, on peut obtenir l'amidon traité selon l'invention. Bien entendu, la présente
invention n'est en aucun cas limitéepar ce mode de réalisa-
tion. Tout solvant organique ayant un point d'ébullition inférieur à celui de l'eau peut être utilisé avec l'eau, mais il est inutile de dire qu'un solvant organique ayant
une faible toxicité orale est préféré.
Les facteurs dont il faut inir compte à l'étape de séchage sont la température de séchage et la vitesse de séchage. Par exemple, si l'amidon en suspension à un état de bouillie est séché à une température extrmeme nt élevée 20. dépassant la température de début de g6latinimation à une faible vitesse de séchage, on ne peut obtenir les effets voulus par la présente invention. Quand un mélange amidon-= eau ayant une teneur excessive en eau, par exemple une bouillie diluée, est chauffé, il faut utiliser un dispositif capable de produire instantanément l'état séché,
comme un séchoir éclair ou un séchoir à pulvérisation.
Bien entendu, on peut adopter un procédé ou le séchage est accompli à une vitesse lente à une température inférieure à celle du début de gélatinisation ou d'autres procédés connus comme un procédé de séchage à pression réduite, un procédé de séchage sous vide, unprocédé de lyophilisation sous vide et un procédé de séchage par substitution
du solvant organique.
La poudre d'amidon selon l'invention doit répondre à la condition selon laquelle quand l'amidon est examiné au microscope selon le procédé décrit ci-après, il n'y a pas
24844S3
destruction de la majorité de ses granules. Des dégats des granules d'amidon se produisent quand des granules d'amidon vert sont endommagés ou quand la température adoptée pour l'étape de chauffage en présence d'eau ou l'étape subséquente de séchage est trop élevée. Les granules endommagés par une trop haute température à l'étape de chauffage ne peut être restaurés à l'étape subséquente de séchage. En conséquence, quand on examine la poudre d'amidon obtenue selon le procédé décrit ci-après, le degre de dégats provoqués auxparticules à l'étape de séchage
peut être connu.
On décrira maintenant des procédés pour l'application
de l'amidon traité selon l'invention.
L'amidon traité selon l'invention répondant aux conditions ci-dessus mentionnées a une bonne propriété de gonflement et peut être Utilisé comme agent désintégrant pour des produits moulés dans divers domaines. L'amidon traité selon l'invention peut être appliqué particulièrement efficacement à des produits moulés comme des tablettes,
granules et granules fins, de médicaments, qui sont adminis- trés à des êtres humains et doivent se désintégrer rapidement dans les
fluides corporels comme le suc gastrique et le suc entérique. Quand l'amidon traité selon l'invention est ajouté à un médiosent-pour lui impartir une propriété
de désintégration, cet objet peut être atteint en incorpo-
rant l'amidon traité en une quantité de l'ordre de 1 à environ % en poids, de préférence de 3 à 10 % en poids, en se basant sur le poids total du médicament -Comme l'amidon traité selon l'invention n'a pas d'effet médicinal, il est possible de l'incorporer en une quantité supérieure à 10 % en poids. Dans ce cas, l'amidon traité peut également
* servir d'agent gonflant.
L'amidon traité selon l'invention est différent de l'amidon non traité de mais ou analogue, parce que même si l'amidon traité est incorporé dans des tablettes en
une grande quantité,il n'y a ni capsulage ni feuilletage.
En conséquence, afin d'obtenir un effet gonflant, l'amidon traité selon l'invention peut être ajouté en une quantité dépassant 10 % en poids avec d'autres additifs pharmaceutiques comme la lactose, du phosphate secnndaire de calcium et du glucose. Dans ce cas, bien entendu, on peut atteindre
un meilleur effet de désintégration.
Dans le cas o l'amidon traité selon l'invention est utilisé pour des tablettes, on obtient des résultats particulièrement bons si on l'utilise en combinaison avec de la cellulose microcristalline. En effet, en vertu des excellentes propriétés d'absorption d'eau et de gonflement de l'amidon traité selon l'inuention et de l'excellente aptitude au moulage et propriété induisant l'eau de la cellulose microcristalline, il devient possible de fabrîquer des tablettes très dures ayant une tendance très réduite à devenir pulvérulentes et ayant également un temps très court de désintégration. Dans ce cas, on peut ajouter à la fois l'amidon traité selon l'invention et la cellulose microcristalline, à l'état pulvérulent, indépendamment, dans une préparation pharmaceutique ou on peut les ajouter sous forme d'un produit composé obtenu en mettant en suspension ou en dispersant lamidon traité selon l'invention et la cellulose microcristalline dans un milieu aqueux tout en agitant pour former une suspension ou dispersion homogène et en séchant la suspension ou dispersion par un procédé
approprié de séchagepar exemple un séchage par pulvérisa-
tionpun séchage par substitution du solvant organique,
une lyophilisation sous vide ou un séchage à air chaud.
Une composition pharmaceutique o la poudre d'amidon traité selon l'invention a ainsi été incorporée estgranulée ou moulée selon les processus traditionnels et on peut obtenir des granules fins, des granules, des tablettes ou des pillules Ces produits moulés peuvent être enrobés d'une pellicule, enrobés de sucre ou enrobés de cire Quand un produit moulé pharmaceutique obtenu en utilisant l'amidon traité selon l'invention est placé dans un liquide désintégrant, il se désintègre comme s 'il se dissolvait à partir de sa surface. En bref, ce produit moulé présente
un'Motif de désintégration du type dissolution", et l'effi-
cacité de dissolution de l'ingrédient pharmaceutiquement actif est très élevé Ce motif de désintégralon du type dissolution n'est pas obtenu quand un amidon vert traditionnel ou de 1' vÈ -amidon est incorporé dans une préparation pharmaceutique. En bref, ce système montre simplement un motif de désintégration du type en bloc. En effet, lallure de dissolution de l'ingrédient pharmaceutiquement actif est souvent réduite avec de l'amidon vert traditionnel ou de l'&< -amidon. Le développement d'un agent désintégrant pouvant impartir un motif de désintégration du type dissolutionàs bproduits moulés, est souhaitable dans
l'industrie pharmaceutique. La présente invention peut répon-
dre tdalement à ce souhait.
Dans l'amidon traité selon l'invention, la structure de pellicule formant coquille externe est conservée, et même s'il vient en contact avec de l'eau, l'élution de l'amylose est contrôlée à un faible niveau. En conséquence, même si l'amidon -taité selon l'invention est incorporé dans une préparation pharmaceutique, la stabilité est bien supérieure
à celle observée quand on utilise de l'C -amidon.
Les définitions des termes spéciaux utilisés dans la présente invention ainsi que les procédés de mesure seront
maintenant décrits.
Teneur en composants solubles dans l'eau froide On pèse avec précision 3g (base absolument sèche) d'un échantillon et on y ajoute 297 ml d'eau pure maintenue à 250 C et le mélange et soumis à une agitation rapide à 1500 t/mn pendant 2 minutes. La suspension obtenue est divisée en six parties égales. Chaque suspension d'échantillon est transférée à un tube de séparation centrifuge à fond rond et est soumise à une séparation centrifuge à 2000 t/mn pendant 15 mn. On recueille 30 ml du liquide surnageant
et on le transfere à une bouteille de dosage à large embou-
chure, et le liquide surnageant est séché et évaporé sur un bain-marie Alors, la bouteille est séchée à 1100 C jusqu'à ce que son poids soit constant. Le poids de la substance sèche sur la bouteille est multiplié par 1000 et le produit est divisé par le poids d'origine de l'échantillon sec de départ La valeur obtenue est la teneur en composant solubles dans l'eau froide de la poudre d'amidon. Une valeur moyenne
(n = 3 à 6) est calculée et cette valeur moyenne est adoptée.
Volume de gonflement On introduit 5 g d'un échantillon dans un cylindre de mesure gradué d'une oapacité de 100 ml, équipé d'tun bouchon courant, et on y ajoute environ 80 ml d'eau déslinisée maintenue à 25 C. Le mélange est agité pour retirer les bulles et de l'eau désionisée est encore ajoutée pour que la quantité totale soitde10Oml. Le cylindre est bouché et on le laisse au repos pendant 24 heures. On lit le volume de l'échantillon gonflé par absorption d'eau. La valeur lue est divisée par 5 et le quotientest adopté come volume
de gonflement de l'échantillon.
Rétention d'eau On prépare une dispersion aqueuse de la même façon qu'on la décrit ci-dessus par rapport à la mesure du volume de gonflement, et la dispersion aqueuse est transférée à un tube de sédimentation centdfuge et elle est soumise à
une séparation centrifuge à 4500 t/mn pendant 30 minutes.
Le liquide surnageant est retiré, et le poids (W,g) du sédiment humide est mesuré. Alors, le sédiment est totalement séché et le poids (Wo, g) est mesuré. La rétention d'eau est calculée selon la formule qui suit: Rétention d'eau = W/Wo Observation de l'état de destruction (Dégats des granules L'état de destruction des granules d'amidon est observé selon le processus décrit à la page 289 de "Handbook of Starch Chemistry". En effet, on introduit 0,5 g d'un échantillon dans un tube de sédimentation centrifuge d'une capacité de 10 ml, et on aJoute environ 2 ml d'une solution aqueuse à 1 % de Safranine 0 (fournie par Tokyo Kasei Kogyo KI.K. ). Le mélange est suffisamment agite par une tige en verre puis on le laisse au repos pendant 15 minutes pour effectuer la coloration. Alors, on ajoute de l'eau distillée au mélange et on répète la séparation centrifuge 3 à 5
fois pour enlever en le lavant, le colorant en excèsL'échan-
tillon ainsi lavé est transféré sur une lamelle en verre et on ajoute, en mélangeant suffisamment avec l'échantillon, une solution aqueuse à 1 % de Nippon Sky Blue(bleu ciel) (fourni par Yamato Kakosho K.K.). Alors, un couvercle en
verre est placé et on observe l'échantillon au microscope.
Les numéros d'indice de couleur de Safranine 0 et
Nippon Sky Blue sont respectivement de 50240 et 24400.
La poudre d'amidon traité selon l'invention ne préseate pas de coloration rose montrée par l'amidon vert ou de coloration d'un bleu profond montré par l'amidon totalement gélatinisé, mais elle montre une coloration violet rougeâtre à violet bleuâtre. Bien entendu, la poudre d'amidon traité ne montre pas d'état coloré. en deux phases comme le montre l'amidon ayant une surface du type e, o la partie du type od présente une couleur bleue et la partie du type présente une couleur rose. Par ailleurs, la poudre d'amidon traité selon l'invention ne présente pas d'état coloré mélangé comme le montre un amidon comprenant des granules biréfringents et des granules non biréfringents ou certaines parties présentent une couleur rose et d' autres présentent une couleur bleue et d'autres encore présentent les deux couleurs. En effet, dans l'amidon traité selon l'invention, les granules respectifs montrent une couleur violet rougeâtre à violet bleuâtre de la couche externe Susqu'à l'intérieur, et dans les granules respectifs, la coquille externe est laissée sous forme d'une pellicule bien qu'elle soit allongée à un. certain point. En conséquence, on peut confirmer que la structure de l'amidon traité selon l'invention est apparemment différentede celle de
l'amidon en bouillie gélatinisée.
Quand des amidons autres que l'amidon traité selon l'invention, par exemple du P -amidon ayant une surface du type 0 ou de l'amidon comprenant des granules biréfringents et des granules non biréfringents, sont colorés et observés au microscope à la façon ci-dessus mentionnée, à l'étape du lavage du colorant en excès après coloration avec Safranine 0, la partieisoluble dans l'eau est endommagée ou l'amylose exposée est enlevée par l'eau, avec pour résultat que le nombre ou le rapport des granules colorés en bleu profond est réduit et qu'il arrive quelquefois que seuls les granules colorés en rose sont observés de façon prédominante. En conséquence, il faut tenir compte de cela quand l'observation au microscope est effectuée à la
façon ci-dessus.
Par ailleurs, la couleur de l'échantillon coloré ou teint change légèrement selon la source de lumière utilÂse pour l'observation au microscope, et ce fait doit également être considéré. Il est préférable d'utiliser la lumière naturelle
comme source de lumière autant que possible.
La présente invention sera maintenant décrite en détail en se référant aux exemples qui suivent qui ne doivent en
aucun cas en limiter le cadre.
Exemple 1
De l'amidon de malis de la pharmacopée a été dispersé dans l'eau à une concentrationensolides& 5,10 ou 15 % en poids. Chaque bouillie résultante a été chauffée à 65 o C pendant 20 minutes. Alors, chaque bouillie a été pulvérisée à une vitesse de 5 1/h dans une atmosphère ayant une température d'entrée de l'ordre de 1800 C et une température de sortie de l'ordre de 90 C, en utilisant un sécheur par pulvérisation à échelle repère ayant une tubulure à deux fluides. Les propriétés physiques des échantillorns A-1, A-2
et A-3 ainsi obtenus sont indiquées au tableau 2 ci-après.
Exemple 2
Ib l'amidon de mals de la pharmacopée a été dispersé dans l'eau à une concentrationensolidsde 30 % en poids
et la dispersion a été chauffée à 67' C pendant 30 minutes.
La dispersion chauffée a été transferée sur un plateau et séchée dans un séchoir à air chaud maintenu à 40 C jusqu'à ce que la teneur en eau soit réduite à environ 4 % en poids. Alors, on a fait passer deux foiz le produit séché à travers un broyeur à marteau. L'échantillon obtenu après un passage à travers le broyeur a été désigné par l'échantillon B-1 et celui recueilli après passage du produit séché deux fois à travers le broyeur a été désigné par l'échantillon B-2. Les propriétésphysiques de ces
échantillons sont indiquées au tableau 2 ci-après.
Exemple 3
De l'amidon de mals de la pharmacopée a été dispersé dans l'eau à une concentration en solidesde 30 % en poids et la dispersion a été chauffée à 67 C pendant environ minutes. La suspension chauffée a été placée dans l'alcool méthylique à un volume de l'ordre de trois fois le volume de la dispersion. Le mélange a été filtré et placé dans une quantité excessive d'alcool méthylique pour effectuer une déshydratation par substitution. Alors, le produit déshydraté a été filtré et séché à l'air, et les granules grossis ont été retirés en utilisant un tams de mailles 25 pour obtenir un échantillon C. Les propriétés physiques de cet échantillon sont indiquées au tableau 2 ci-après. Exemple de comparaison N"1 De l'amidon de mais de la pharmacopée a été dispersé dans l'eau à une concentration en solides de 10 % en poids et chauffé à 76 * C pendant 60 minutes sous une agitation violente. Cette dispersion a été placée dans l'eau en une quantité égale à celle de la dispersion, et le.mélange a été refroidi et filtré et le résidu récupéré a été lyophilisé. Le produit sédhéobtenu a été pulvérisé par un broyeur à marteau pour obtenir un échantillon D.
Exemple 4
De l'amidon de mals de la pharmacopée a été mélangé avec de l'eau pour ajuster la teneur en eau à 40 % en poids (concentration en solides de 60 % en poids). Le mélange a été chauffé à 110 C pendant 30 minutes dans un récipient fermé, soumis à une dédydratation par substitution avec de l'éthanol et séché dans un séchoir à air chaud maintenu à 60 C Jusqu'à ce que la teneur en eau soit réduite à environ 4 %. On a fait passale produit séché à travers un broyeur rapide (fourni par Fuji Powder Ko.K.) et les particules grossères ont été retirées en utilisant un tam:b de maille 25 pour recueillir un échantillon E. Les propriétés physiques de cet échantillon sont indiquées
au tableau 2 ci-après.
Exemple de comparaison N 2 De l'eau a été ajoutée à de l'amidon de mals de la
pharmacopée afin que la teneur en eau soit de 24 à 25 %.
Le mélange a été extrudé à travers un broyeur à boulettes (fourni par Fuji Powder K.K.) et ensuite séché de façon que sa teneur en eau soit réduite à environ 7 96% Le produit séché a été pulvérisé par un broyeur à billes et on a récupéré un produit pulvérulent. traversant un tamâ de maille Tyler (100) ance:22). Lep It pavrulent a &6 mélangé à de l'eau dans un mélangeur à ruban pour ajuster la teneur en eau à 12 % et afin d'obtenir une poudre tassée d'amidon (échantillon F)(voir exemple 1 du brevet US N0 3 622 677). Les propriétés physiques de l'échantillon
sont indiquées au tableau 2 ci-après.
Exemple de comparaison N 3 De l'amidon de mals de la pharmacopée a été traité et granulé en utilisant un amidon de mals liquide comme liant dans un granulateur à couches fluidisées (modèle Uni-grat fourni par Ohkawara Seisakusho K.K.) selon les processus habituels pour obtenir un amidon pulvérulent du typez ayant une surface du type o0 (échantillon G). Le
rapport de l'ô-amidon pulvérisé était de l'ordre de 14 %.
Les propriétés physiques de cet échantillon sont indiquées
au tableau 2.
Exemple de comparaison NO 4 Une bouillie aqueuse contenant 3 % en poids d'amidon
demais de la pharmacopée a été chauffée à 950 C pour effec-
tuer une gélatinisation complète, et la bouillie résultante a été séchée par pulvérisation selon le même procédé qu'à l'exemple 1. Des granules grossiers ont été retirés en utilisant un tamis de maille 25 et on a récupéré l'échantillon H. Les propriétés physiques de cet échantillon sont indiquées au
tableau 2 ci-après.
N --v uop.ua UT.u 9Jet ep eIa uax (%) neeT strop saeIqnIos S:ueBS -odwoo ua nauaj e.(O ue. B ua, a; ueasdd' al 9;.suaa çg
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un ans npôs9 np (%).nauaL suoTI;Iueqog s.zeATp p senbTsXqd sq.ado.zad *Z neaeqIjZ "i -r r Cu 4 17 't7 ?'L. 6'0, 9'0 OZit 00? ooç OL9 00s o9ú o O o ú'. ú'o "'0 O IIIII UOT;UaAUT 81-tras9acL lel op salamaxs uomi-ve'q'as UO.r1.UB 6'9 UOJhT.&Ua l UOJTA&ZO
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nuaap UOT;.Ueap.
l Tableau 2 ( suite) Propriétés physiques de divers échantillons
Echantillon Teneur (%) du Densité apparente Teneur en c'mpo-
résidu sur un (en vrac) sants solubles tamis de maille 3) dans l'eau (%) (kg/m3) Exemples de comparaison
D 0,1 370 15,3
N
F 0,3 560 9,6
G 2,1 470 2 5
H 0 550 32,0
CS* 0 450 0,3'
Note * CS indique de l'amidon vert non traitê (CS aura la même signification ci-après) Tableau 2 (suite et fin) Propriétés physiques de divers échantillons Volume de gonfle- Caractéristiques de Destruction des Rétention ment (ml/g) biréfringence granules d'eau environ 16 pas de fils en croix bleu profond environ 3,8 polarisants sensibles avec légers dégats environ 7,2 40-50 % de particules Co-présence de environ 4,4 montrent des fils bleu et rose en crix polarisants environ 3,8 la plupart des particuCo-présence de bleu environ 2,3 les présentent des fils et rose et partie à en croix polarisants deux couleurs mélangées environ 16 pas de fils en croix bleu profond environ 3,4 polarisants moins de 2 tous les granules rose clair environ 1,6 montrent des fils en croix polarisants .- _=-.. usy
Exemple 5
A 950 parties d'une composition comprenant 200 parties de poudre de phénacttine de la pharmacopée, 400 parties de cellulose microaistalline de la pharmacopée,345 parties de lactose cristalline de la pharmacopée et 5 parties de stéarate de magnésium de la pharmacopée, on a ajouté parties de chacun des échantillons indiqués au tableau
2, et ils ont été mélangés selon les processus tradtionnels.
Le mélange a été directement formé en tablettes en utilisant une machine rotative, modèle RT-S22 (fournie par Kikusui Seisakusho K.K.; diamètre du poinçon de 8 Amm, 12R), afin que la valeur moyenne du poids des tablettes, en calculant à partir des poids de 20 tablettes,soit de 250 10 mg. Les propriétés des tablettes obtenues ont été évaluées selon les procédés décrits ci-après. Les résultats obtenus sont
indurés auxtableauc3 et 4 ci-après.
Ecart des poids des tablettes: Vingt tablettes ont été pesées avec précision et le
coefficient de variance (n = 20) a été déterminé.
Dureté
Vingt tablettes ont été soumises à un essai de des-
truction en utilisant un dispositif d'essai de dureté du
type Kiya (unité: N) et la valeur moyenne a été calculée.
Temps de désintégration: Le temps de désintégration a été déterminé selon le procédé décrit à la neuvième édition de la pharmacopée Japonais en utilisant des tablettes nues. Par ailleurs, l'essai a été effectué à l'état o le disque avait été
retiré. La valeur moyenne a été calculée (n = 6).
Motif de désintégration Le motif de désintégration a été observé selon les deux procédés qui suient: 1) Procédé stationnaire: Un liquide désintégrant a été introduit dans une boite de Pétri et une tablette a été plongée dans le liquide au centre de la boîte. On laissa la tablette au repos pendant minutes. Dans le cas d'une tablette présentat un "motif de désintégration du type dissolution ", elle fondit à partir de sa partie de surface pour se désintégrer graduellement en poudres fines et en agitant légèrement la boite, il ne se forma pas defragments grossiers en blocs 2) Procédé oscillant: L'essai de désintégration a été effectué dans un appareil d'essai de désintégration. Dans le cas d'une tablette présentantunnmcof de désintégration du type dissolution ", la tablette se dissout à partir de sa surface pour devenir graduellement de plus en plus mince sans que des fragments en bloc ne soient laissés pendant
la désintégration.
Vitesse de dsolution.
La vitesse de dissolution a été. déterminée selon la lrocédé du panier rotàif révélé dans le brevet US N 3 622 677.Un fluide de dissolutbn (0, 1N HCl) a été maintenu à 37 10 C. et l'on a recueilli 2 ml du liquide échantillon a des intervalles prédéterminés à travers un filtre à membrane. L'échantillon liquide a été dilué de
façon que sa concentration soit réduite à 1/50 et l'absor-
bance à une longueur d'onde de 245 mn a été mesurée en utilisant un appareil de mesure des ultra-violets et la quantité de dissolution a été déterminée selon la méthode
de courbe de calibrage. La mesure de la vitesse de dissolu-
tion a été répétée 5 fois sur les mêmes tablettes et la
*valeur moyenne a été calculée.
Tableau 3.
Résultats de l'évaluation des propriétés physiques des tablettes Echantillon Force de Coeffi- Duret6 Temps de Motif compres- cient de (N) désinté- de
sion (104Pa) Variance gration désin-
(valeur (minutes) tégratim cv,%) , ,r,,,,, i,, - Exemples de la Présente Invention 79,5 ,4 54,9 83,4 47,1 77,5 77,5 48,1 71,6 42,2 69,66
C 1 type dis-
2,1 solution 1,8 2,0 Ditto Ditto 2,5 fragments 3,1 l6gèremet grossiers
1,2 type dis-
2,1 solution 1,5 1,4 2,9 Ditto Ditto Exemples de comparaison 3,3 3,5
31,4 3,5
56,9 > 15,0
2 50
78,5
2 37,3
67,7
2 43,2
76,5
3,1 39,2
- capsulage 3,0 6,4 2,6 ,8 2,9 >15,0 2,3 fragments grossiers Ditto Ditto Ditto Ditto Ditto 2,2 2,3 <2 A-1 A-2 A-3 B-1 B-2 C E o4905 2,4 2,4 D F G H CS
Tableau 4.
Vitesses de dissolution des tablettes es Echantillon Au bout de Au bout de Au bout de minutes 30 minutes 60 minutes
A-1 41,5 % 67,7 % 81,4 %
A-2 39,3 % 68,1 % 82,0 %
A-3 38,1 % 69,3 % 81,9 %
B-1 27,0 % 54,4 % 72,2 %
B-2 36,5 % 60,4 % 80,7 %
C 43,3 % 71,2 % 85,8 %
E 26,0 % 52,9 % 72,4 %
D (comparaison) 14,4 % 54,8 % 69,1 % F (comparaison) 10,8 % 21,9 % 49,6 % G (comparaison) 7,7 % 22,9 % 48,4 % H (comparaison) 6,1 % 18,4 % 49,5 % CS(comparaison) 18,4 % 27,4 % 46,2 % Note: Les échantillons essayes étaient ceux moulés sous une pression de 981 bars sauf l'échantillon CS Les tablettes indiquées au tableau 3 ont été soumises à un essai accéléré de stabilité à une température de 40 C et une humidité relative de 75 % pendant deux semaines. Dans les tablettes des échantillons F, G, H et CS la
dureté était réduite et le temps de désintégration remarqua-
blement prolongé. Par ailleurs, dans les tablettes des échantillons A, D, C et E, il n'y avait pas de changement sensible de la dureté ou si celleci changeait, le changement
était très léger.
Exemle 6 A une composition contenant 400 parties de phénacétine
de la pharmacopée, 200 parties de cellulose microcristal-
line de la pharmacopée, 320 parties de lactose fine de la pharmacopée et 20 parties d'hydroxypropyl cellulose (type SL fournie par Nippon Soda K.K. ), on a aJouté 50 parties de chacun des échantillons pulvérulents du tableau
2 et de l'au a été ajoutéeau mélange et ensuite la granula-
tion a été effectuée selon lesprocessus traditiomelA.Le produit de granulation a été séché et la dimension a été ajustée.Alors, on a mélangé 10 parties de stéarate de magnésium de la pharmacopée à 990 parties des granules secs ainsi obtenus et le mélange a été comprimé de la même façon qu'on l'a décrit à l'exemple 5. Les propriétés physiques des tablettes ont été évaluées. Les résultats
obtenus sont indiquée au tableau 5 ci-après.
ro -4. 4' rH 0 D C\ip 0 rti aJ N o +a a a>@ H w a dvO 9 a>o 0H 0 i - r--' a> 0> rH H_ o H D PH c, _ 1 o o S a C)C 0 DU à"U oor o a>a> -H vo c' 4' nc Mk40 4s Mç *ri r4 c0Ari -tM NOM '1OU Ni n tzK p WN M-r N
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*g -.4 M uPo uPO PrO PrO îoO LPO uoO
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or or or o'c coe or of oem o a,, - ara: ChO ao 7C a% Co C.) Pa r o4 a u C a U X n >: or:r"
Cu - tl-
c 4lt -* w
Exemple 7
A une composition contenant 200 parties d'acétamino-
phène pulvérulent de la pharmacopée, 445 à 495 parties de lactose cristalline de la pharmacopéeo300 parties de cellulose microcristalline de la pharmacopée et 5 parties de stéarate de magnésium de la pharmacopée, on a ajouté 0,10 ou 80 parties de l'échantillon A-l, D, F ou CS du tableau 2 ou de la carboxyméthyl cellulose de calcium de la pharmacopée, et on a mélangé selon les processus traditionnels pour transformer directement en tablettes selon le procédé décrit à l'exemple 5. Les propriétés physiques des tablettes obtenues ont été évaluées. Les
résultats obtenus sont indiqués au &ableau 6 ci-après.
Tableau 6.
Résultats de l'évaluation des propriétés physiques des tablettes.
(pression de moulage: 490,5 bars) Echantillon Quanté'. ajoutée Value CV Duret6 Temps de désin- Motif de
(parties) (%) (N) tégration désintégra-
(minutes) tion 0** 57,9 > 15 fragments Mossis A-1 10 2 56,9 4,1 type dissolution 54 < 1,0 Dito 0** 2 57,9 > 15 fragments gmss D 10 2,2 55,9 14, 1 Dito 3,4 42,2 8,4 Dito 0** 57,9 > 15 Dito F 10 C2 57,9 13,9 Dito 43,2 6, 2 Dito 0** < 2 57,9 > 15 Dito i CS 10 < 2 57,9 >15 Dito 3,7 50 12,2 Dito 0** <2 57,9 >15 Dito CMC-Ca* 10 < 2 56,9 6,3 Dito 3,4 51 C1,0 Pfgmentsl4rement grossiers Note * CMC-Ca représenté de la carboxyméthyi cellulose de calcium ** les mêmes données ont été utilisées pour tous les échantillons oe b 4% w
Exemple 8
Une composition contenant 480 parties de lactose de la pharmacopée, 100 parties d'amidon de mais de la pharmacopée, 395 parties de cellulose microcristalline de la pharmacopées parties de stéarate de magnésium de la pharmacopée, et 20 parties d'hydroxypropyl- cellulose a été suffisamment mélangé et de l'eau a été ajoutée, etla granulation a été effectuée selon les processus traditionnels. Le produit de granulation a été séché etcn l'a fait passer à travers un tamisde maille 24 Tyler (France 29) pour retirer les granules grossierAlors, on a ajouté 60 parties d'u agent désintégrant à 1000 parties des granules ainsi obtenus et le mélange a été comprimé selon le procédé décrit à l'exemple 5. Les échantillons A-2, F-GpH et CS indiqués au tableau 2 ont été indépendamment utilisés comme agents désintêgrants. Les propriétés physiques des tablettes obtenues comme placebo ont ét4 éva id s. Leos
résultats obtenus sont indiqués au tableau 7.
Résultats de l'évaluation des propriétés physiques des tablettes Echantillon Zorce de Valeur Dureté Temps de Motif de compression cv désintégration désintégration (10o4Pa) (%) (N) (minutes) A-2 7357,5 62,8 41 issolutionype < 2 dissolution
14715 110,8 3,2
F 7357,5 47,1 2,0
14715 2 51 5,7 fragments grosss
G 7357,5 42,2 3,8
14715 <2 57,9 7,0 Dito H 7357,5 56,9 12,4 Dito
14715 2 60,8 15,8
CS 7357,5 2,2 41,2 1,9 Dito
14715 2,4 capsulage - -
. _ _ _ 00:1
oe w w %a a 6 E 6 ap a.pJoa ap 9%aaMnp aun %uaTeAe sanuaqo so q saaq sl *8 aldmaxail e Taogp 9p9oo0d al uolas apTumnq %s9,I-E i uoInuei aed 9mTadmoo 91.9 e uoIT3I.UqoBt g -suaiuJra-Tqsa1nueas ap % 0 uoJTAua%ueuaouoo uourITeqqXT 8'Z op nsa,p uoTuaoa- aun ooAU 2/lm 9'5 ap 9%I.TP
amILoA un a % '6 ap nalI suep Saflqn0s suesodmoo U3 inauu.
aun ' o/O 067 ap a4uaaJdde 91Tsuap aun and 9as9aoeJo %spa uolTlu.eqoal anb gAnoa% e uo 'sagnleAa 9a%9 %uo 0 TilTanOoa TSUTU uoIITueqoal ap sanbTsXqd sa9gTadoid sae VIITanoal 9%9 e gz allTum apsrm'le un and oassed ap alqedeo UOloaJ, aun fa asTJAnld 9a.9 e uoIITUeqogI '(aouea ua gZ) jaL4 &ure% ap 09 alITem aunp snId %ueuasgadaa uoTsuamTp aun ureXia sgeTo. saTnue aip %uamaiqTsuas %TesodmoO as I SZ uoIITrueqogIl ammoD 'TLTanoa a'a9 e.I nua.qo uoIITueqoI 1ja fliaAno 91.9 e 1.uaTdToiJ al *9uuai aaisXsis ue lua TdTJa un srep saelnuTm oZL %uepuad D oOZI apTmnq %.%9,I E e enbTutaq% %uaTa;Wi. un e sTrnos a91- e spTod ua % 61 ap nea aua uee an ue azexap a p amrod oap uopTmeI Ga OZ 9 ON uosTBeciwo ep aI-meax *salqTssTwaad samueg sap sioq %UeTB49 sanuaqo sa-ea-qe% sep uoTapuTsap ap 9agap al anb aeaJnp el uaTq Tssna t9 alIEaXa,&l B %Toap p9o00d ael uoTas apTurnq le9,l e uo1.elnueJ2 aed gmTadmoo 91. e uollTuseqoga, pueno '%ea' 51 uopTuempsaTnutea:xne aluaiequT a-Trnboo ua aeTnoTTTade anonJ;%s e s8ed eno% au uo 'adosogooTm ne uOiTueqoa, %ueAiasqo ua s$em '2/lu Z '6 aOp aJpJoI aPp 1%0 %ueJodmT %Tu% nuaoqo uolITueqoa,l ap %.uamaouo2 ap amnIOA al 91Jeal. stem ap uopTumel ap 01 zTtuaqo anod 99asTJAnd a%9 e 9qo09s %TnpoJd al o a D o 09e nuauTem pneqo JTe1t ap aed a9aqogs 91.9 e TUToTA uOpTump uoTsiadsTp er 'uopT'OEI TIlTTA aAxTe; x nod sa.naq Oz -4uepuad naseuaggTi$J ae suap soda3 neag ssTeel uo %a Dg nuauTum naneJ9TJ.9J un s8p a9oed uawasTp amm;d 99 e uoTasJadsTp eI 'o.9 %uTa0%e e aJnw-eagdma%. el pueno eum/3.'L aop anMll aun q 3-oOO a a9Aa19 99 e 'anedaduia% et 1. Il sam ap uopmeap 2 O 9sJadsTp e uo 'neap Iu OLd, suma oN uoeçeaudmoo ap alImaxa L étaient satisfaisantes par la dureté, mais le degré de
désintégration était hors de la gamme permissible.
Exemple 9
De l'amidon de mals a été dispersé à une concentration de 10 % en poids dans un milieu aqueux contenant 50,65 ou % en poids d'éthanol, et les dispersions respectives ont été chauffées à 90, 115 ou 140 C pendant environ 20 minutes
dans un autoclave équipé d'un agitateur.
Les trois produits ainsi obtenus ont été filtrés et séchés à l'air de façon que la teneur en liquide soit réduite en dessous de 4 %, et les produits séchés ont été pulvérisés pour obtenir des échantillons J, K et L. Les propriétés physiques des échantillons sont indiquées au tableau 8. On a trouvé que ces échantillons avaient des propriétsphysiques semblables à celles des échantillons A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, C et E obtenus en accomplissant le chauffage en présence
d'eau seule.
Tableau 8.
Résultats de l'évaluation des propriétés physiques des divers échantillons
Echantillon Teneur (a) du Densité Teneur en Volumec Caracté- DestrucRéten-
résidu sur un apparente composants gonflement ristiques tion des tion tamis de (kg/m3) solubles de biré- granules d'eau maille 25 dans l'eau (ml/g) fringence froide (%) J 1,3 450 3,4 11,3 pas de fils Violet 5,7 en croix polarisants sensibles.. K 0,4 480 2,9 10,9 Dito Dito 5,9 9 L 0,1 520 2,7 11,4 Dito Dito 5,9 Co J% UOT%-ni -09STp 6'Z i 'o9 ead4.> 9L'ú9 'IL L (galnUTZ)
UOTB6 (edaO1)-
-91%UT99p-9fUT0 (%) UOTSSed ap -9p ap (N) AD -uO op JTIoR sdMa& 9aBJfl.. mOSA eoJoâ uOTTITUeqoz sap sanbTsXqd s9l9gTdoJd sep UOTenLTeAgl p se9TflnspJ l6 nV'i& SUT0%%B aoa% %ueanad uoTueauT eues9Jd el ap snlnoA saOa sal 'nue/looole,p 92ueulg naTITu un %UeSTIT.nr ue uoTqu.AUTI uoIaes quema.TeJl al %uessTTdmooou ue snuelqo sqTnpoid sel suep uaemeTe294nb aToA Ined uo *sqJde-TO 6 nuelqeq ne sgnbTPuT %uos snueqo s9W.Insgi sel 'sapnle] A999uo sanauoqo seoalqm% sap sonbT;tdq s99gTadoid sel '8 eTdmaxuexI I Taogp 9p9ooad ae
uoles apTrnq uh % - saoq Iqelq ua 9mao;Suz% %91.9 B %.
nbTd% UOTl.UuqO9 aeoo TSTOqDO 9 a X uO-Irl.uro,,q9
Exemple 10
Une coloration a été entreprise sur les. échantillons A-1 B-2, F, Gr H et CS indiqués au tableau 2, par les processus qui suivent et les différences de couleur ont été mesurées. Un tube de sédimentation centrifuge d'une capacité de ml a été chargé de 1 g de l'échantillon d'amidon et on a ajouté 6 ml d'une solution aqueuse à 1 % de Safranine O/ethanol (70/100),et le mélange a été suffisamment agité par une tige en verre et ensuite on l'a laissé au repos
pendant 15 minutes pour effectuer la coloration.
De 1' eau désionisée a été ajoutée, et une séparation centrifuge et une décantationt été répétées 5 fois pour
retirer le colorant en excès.
Alors, on a ajouté une solution à 1% de Nippon Sky Blue (bleu cie>, à la charge du tube jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange homogène, et on a agite le mélange et ensuite on l'a soumis à un lavage par filtration sous aspiration avec de l'eau pure en utiisant un papier filtre d'essai qualitatif ordinaire (N 1 fourni par Toyo Roshi.KXe. 6 M). Le lavage a été répété jusqu'à ce que le filtrat devienne semi-transparente Alors, le gateau de filtrage obtenu à l'état humide a été transfére a un
récipient approprié et l'eau excessive présente à la sur-
face a été absorbée sur un papier filtre et ainsi retirée.
Alors, la différence de couleur du système LAB a été mesuréeselon le procédé de la norme japonaise JIS Z-8730 en utilisant un calculateur de différence de couleur à lecture directe, modèle CDE-S CH- Mffourni par Suga
Tester K.K.).
Les résultats de mesure sont indiqués au tableau 10 ci-après.
TABLEAU 10
Résultats des mesures des différences de couleur Echantillon L a b AE(Lab)
A-1 25,9 12,2 - 14,5 70,2
B-1 27,7 8,4 - 17,3 68,6
F 28,3 14,3 - 11,0 67,4
CS 36,2 24,1 - 4,2 - 62,1
Note: Echantillon de référence (plaque blanche) L = 92,3, a = -1,4, b = 3, 7 Dans le cas dE échantillons G et Hi la viscosité augmentait probablement parce que les composants solubles dans l'eau froide gonflaient graduellement et se dissolvaient perdant l'étape du lavage du colorant, et par conséquent la filtration était impossible et les différences de couleur n'onrtpu être mesurées. Par ailleurs, dans le cas de l'amidon traité selon l'invention, une filtration a pu être
accomplie très régulièrement.
Quand les données du tableau 10 sont représentées sur des coordonnées de chromaticité Lab, il est apparent que les caractéristiques de chromaticité de l'échantillon F sont
plus proches de cellesde l'échantillon CS, c'est-à-dire --
1 'amidon de mais de départ,que i celles des échantillons A-1 et B-1. Comme les granules d'amidon endommagés ou les parties solubles dans l'eau froide étaient lavées quand la Safranine 0 en excès avait été retirée par décantation, la patie colorée en bleu avait diminué et la teinte de
l'échantilln était proche de celle de l'échantillon CS.
Pour les raisons qui précèdent)les différences de
couleur des échantillons G et H n'ont pu &tre mesurées.
Cependant, les pâtes visqueuses contenant de l'eau de
ces échantillons ont montré une couleur d'un bleu profond.
Exemple de comparaison NO 7 De l'amidon de pomme de terre a été traité selon les processus décrits à l'exemple 3 pour obtenir un échantillon M. Par ailleurs, la température de chauffage a été changée
pour la température prédéterminée (c'est-à-dire 61,5 C).
L'échantillon M avait une densité apparente de 480 kg/m3.
une teneur en composants solubles dans l'eau froide de 13,4 %, un volume de gonflement de l'ordre de 16 ml/g et une rétention d'eau de l'ordre de 5,2.On n'observa aucun fil en
croix polarisant.
L'échantillon M a été transformé en tablettes selon le procédé décrit à l'exemple 5. La dureté était suffisante
mais le temps de désintégration était long (plus de 15.
minutes dans le cas de tablettes moulées sous une pression de moulage de 981 bars), et le motif de désintégration n'était pas bon. Par ailleurs, la vitesse de dissolution de l'ingrédient actif par rapport aux tablettes était très lente, c'est-à-dire 9,1 % au bout de 10 minutes, 19,9 % au
bout de 30 minutes et 56,2 % au bout de 60 minutes.
Exemple 11
On a déterminé le temps de désintégration et l'allure de dissolution des granules obtenus à l'exemple 6. Les
résultats obtenus sont indiqués au tableau Il ci-après.
'05 9'05 8'ZG 1 '95 1 'ZL *17 Ilç 0'88 6de8 17 Il 9 q'sq 8' ú8 6' e ú'ú8 L'6z Z'ZZ 6'6Z ç'05 ú '9G I.'9G Z'g9 '9 9'04 G' 19 oz oz Z'úI 6'6 ls'8 6'61 Q'Qú L'6f 6'6Z 9'út1 ú'e1 SO H D 01< O0< ci z-V -EV ú-V Z-v I-V sgenuTm 0g9 senuTm 0 se@nuTm QI (saqnuTm) op q-noq ny ep qnoq nv ep %noq nv uoTiaSuTs9p p dMp dmtotuqoa ( %) oTnlossTP ep eanl _ *11. nue lqu un r %r -t 4. selnuxaz sep seanoTsAqu s:9%JaeoJa sep uonlenAgi op sPeinsg
Claims (15)
1. Amidon traitéjcaractérisé en ce qu'il se compose
essentiellement de poudre d'amidon sensiblement non-
birefringentequi conserve sensiblement une structure de pellicule en coquille du granule d'amidon vert, ladite poudre d'amidon ayant une distribution granulométrique sensiblement dépourvue d'une fraction d'une dimension de maille Tyler 48 ou ayant une plus grande dimension, ladite poudre d'amidon ayant une densité apparente d'au moins 250 kg/m3, une teneur en composants solubles dans l'eau froide de moins de 10 % en poids, un volume de gonflement de l'ordre & 3 à environ 15 ml/g et une rétention
d'eau d'au moins environ 2.
2. Amidon selon la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en composants solubles dans l'eau froide est inférieure à 5 % en poids, le volume de gonflement est de l'ordre de 7 à environ 15 ml/g et la rétention d'eau est
d'au moins environ 3.
3. Amidon selon la revendication 1. -caractérisé en
ce que c'est un amidon de mals.
4. Procédé de préparation d'amidon traité ayant une
propriété de gonflement mais présentant une faible -solubi-
lité dans l'eau froide, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter de l'eau et un solvant organique éventuel à de
l'amidon vert pour former une dispersion ayant une concen-
tration en composants solides ne dépassant pas 60 %; à chauffer la dispersion pour rendre le granule d'amidon vert non-biréfringent en faisant gonfler ledit granule
sans destruction de sa structure de pellicule en coquil-
le, puis à sécher la dispersion sans destruction de la
ladite structure de pellicule en coquille.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en
ce que la concentration en composants solides de la disper-
sion ne représente pas plus de 30 %.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la dispersion est chauffée à une température supérieure à 50 C mais ne dépassant pasune température
supérieure de 10tCà la température de début de gélatinisa- -
tion des particules d'amidon dans la dispersion.
7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la dispersion est séchée à une température ne
dépassant pas la température de chauffage.
8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en
ce que l'amidon vert est de l'amidon de mals.
9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant organique ayant un point
d'ébulition inférieur à celui de l'eau.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant organique est du méthanol, de l'éthanol
de l'isopropanol ou du n-propanol.
11. Procédé pour impartir une propriété de désinté-
gration à un médicament, caractérisé en ce qu'il consisté à ajouter un amidon traité seul ou avec d'autres additifs pharmaceutiques audit médicament, ledit amidon traité consistant essentiellement en poudre d'amidon sensiblement non-biréfringentL qui conserve sensiblement une structure de pellicule en coquille du granule d'amidon vert, ladite
poudre d'amidon ayant une dimension granulométrique sensi-
blement dépourvue d'une fraction ayant une dimension correspondant à une maille 48 norme Tyler ou ayant une plus grande dimension et ladite poudre d'amidon ayant une densité apparente d'au moins 250 kg/m3, une teneur en composants solubles dans l'eau froide de moins de 10) un volume de gonflement de l'ordre de 3 à environ 15 ml/g et une propriété de rétention de l'eau d'au moins
environ 2.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'amidon traité précité a une teneur en composants soluble dans l'eau froide de moins de 5% en pids,un vcîume de gonflement de l'ordre de 7 à environ 15 ml/g et une
rétention d'eau d'au moinslenviron 3.
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que l'amidon est de l'amidon de mais.
14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'amidon traité est ajouté en une quantité d'au
moins 1 % en poids en se basant sur le médicament.
15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'amidon traité est ajouté au médicament en
même temps que de la cellulose miîcrocristalline.
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