CA2287485A1 - Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises - Google Patents

Abstract

La présente invention s'adresse au domaine de la chimie thérapeutique ou alimentaire, et plus spécialement à la réalisation de nouvelles formes galéniques. Elle a pour objet un nouveau procédé d'obtention de microsphères de distribution granulométriques déterminée, contenant un principe actif en utilisant un agent matriciel en solution hydroalkanolique en présence d'un agent tensioactif, pour former une émulsion O/W de cet agent matriciel, qui consiste à laisser diffuser l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue, de manière à former dans la gouttelette un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, à séparer les microsphères, à les laver et à les sécher de manière à recueillir des microsphères pleines ou creuses. Utilisation dans le domaine de la thérapeutique, des colorants, des aliments et des agents d'aromatisation.

Description

NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE MICROSPHERES
ET LES PRODUTTS AINSI REALISES
La présente invention s'adresse au domaine de la chimie thérapeutique ou alimentaire et plus spécialement à la réalisation de nouvelles formes galéniques.
L'invention a plus particulièrement pour objet la réalisation de microsphères pleines ou creuses destinées à recevoir des principes actifs pharmaceutiques, des produits alimentaires ou chimiques logés dans la matrice ou dans les parois de celles-ci.
to L'invention a spécifiquement pour objet un nouveau procédé d'obtention de microsphères de distribution granulométrique déterminée contenant un principe actif en utilisant un agent matriciel en solution hydroalkanolique en présence d'un agent tensioactif, en formant une émulsion °/W de cet agent matriciel, en laissant di$user l'allcanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue de manière à former dans la gouttelette un coprécipité d'agent matriciel et de principe acti.~ de séparer les microsphères, de les laver et de les sécher pour recueillir des microsphères pleines.
L'invention concerne également un procédé d'obtention de microsphères creuses dans lequel on disperse l'agent matriciel insoluble dans l'eau et le principe actif dans un alkanol, puis on mélange 2o à l'eau pour former une émulsion °/w répartie en gouttelettes dans une phase aqueuse continue, on laisse l'alkanol diffuser vers la phase aqueuse, pour assurer la solidification de la paroi de la gouttelette puis on effectue la séparation des microsphères, le lavage et le séchage de manière à
recueillir des microsphères creuses.
Dans ce procédé, le polymère matriciel insoluble est notamment un polymère d'ester acrylique.
neutre ou chargé, ionique ou non, par exemple des polymères d'acide acrylique portant un groupe ammnium quaternaire de fornnule CH3 R, I I
. . . - CHz - C - CH2 - C - . . .
I I
3o C=O C=O
I I R,=HouCH3 O O RZ RZ = CHI ou CzHs CHz +
CHI
CHZ-NC
I CH, _ CH3 CI

2 commercialisé notamment par la firme Rôhm Pharma CrmbH sous les dénominations Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit S, Eudragit L, Eudragit E, Eudragit NE.
Ces polymères ont déjà été largement utilisés dans la littérature en tant que matériau d'enrobage s polymérique pour le développement de microcapsules et de microsphères (S.
Benita, J of Controlled Release 12 ( 1990) 213). L'intérêt des polymères acryliques est qu'ils peuvent procurer un masquage du goût du principe actif ou qu'ils permettent une libération contrôlée de celui ci.
La technique des microsphères trouve son origine dans la recherche de formes pharmaceutiques à
libération programmée en réalisant des formes qui ne sont pas attaquées ou délitées en milieu stomacal. Une des premières tentatives a donc consisté dans la réalisation de coquilles globulaires vides ayant une densité moindre que celle du suc gastrique ou intestinal de façon à permettre à la coquille de flotter à la surface du suc et à permettre un temps de résidence plus grand dans l'estomac. Un tel type de formulation a été décrit initialement avec des polymères inertes comme 15 le polystyrène puis avec des mélanges d'hydrocolloides qui au contact avec les sucs gastrique et intestinal gonflent et forment une masse gélatineuse lisse à la surface (Y.
Kawashima, Int. J of Pharmaceutics 75 ( 1991 ) 25). Ce genre de particules possède une densité
moindre et flotte à la surface du suc gastrique ou intestinal.
2o Par la suite, on a davantage préconisé l'utilisation de microsphères formées de polymères inertes chimiquement mais biodégradables comme le polylactide (Wakiyama, Chem Pharm Bull. 30 ( 1982) 2621) ou l'acide polyglycolique (T. Sato Pharm. Research 5 ( 1988) 21 ) ou des mélanges polylactide/polyglycolide (Sanders J. Pharm. Sci. 73 ( 1984) 1294).
25 En fait, la technique des microsphères a pris toute son importance avec les travaux effectués par Y. Kawashitna J. Pharm. Sci 73 ( 1984) 1535 en mettant au point la technique dite de cristallisation sphérique pendant la cristallisation, en utilisant un mélange binaire ou ternaire de solvants les uns hydrophiles (éthanol) les autres lipophiles (chloroforme ou dichlorométhane).
3o Cette technique s'est développée par l'utilisation des polyacrylates comme polymères matriciels à
la surface de la gouttelette d'émulsion, de façon à réduire la vitesse de dissolution et à présenter une surface uniforme couverte par le polymère. Des n>icropores de faibles dimensions (diamètre <
IOE~m) apparaissent à la surface des microsphères, surtout quand celles-ci sont préparées avec des concentrations faibles en polymères.

3 Pour réaliser des microsphères présentant une surface continue, ayant une porosité déterminée, une résistance mécanique appropriée et un temps de libération du principe actif contrôlée, un grand nombre de facteurs doivent être pris en considération.
Un des éléments importants est la vitesse de diffusion du solvant de la gouttelette d'émulsion °/w s vers la phase aqueuse à l'étape initiale. Selon les travaux de Y. Kawashima (J.Micro Encapsulation 10 (1993) 329), ce facteur est déterminant. Si Ia vitesse de diffusion du solvant est trop rapide, les gouttelettes d'émulsion °/w ne peuvent pas se former.
Au contraire la diffusion trop Lente du solvant conduit à l'agglomération de microsphères pendant le traitement. C'est ainsi que la littérature indique que des microsphères contenant du Kétoprofène n'ont pas pu être réalisées par micro encapsulation par la méthode de diffusion du solvant en émulsion (en employant féthanol comme solvant) en raison du fait que ia lente diffusion du solvant entraînait une forte agglomération.
C'est la raison pour laquelle les expérimentateurs antérieurs ont incorporé en général au solvant 15 un agent tensioactif du type sucrose-ester pour faciliter la diffusion du solvant et éviter l'agglomération des micro particules.
Les Demandeurs ont trouvé que l'utilisation aux fins de formation des microsphères, d'un solvant organique volatil non miscible à l'eau, comme un solvant halogéné et en particulier le chloroforme 20 ou le chlorure de méthylène, n'était pas indispensable et qu'il était encore possible de réaliser au choix des microsphères pleines ou creuses d'une granulométrie déterminée, en utilisant les paramètres suivants - le ratio et le type de polymère matriciel / principe actif pharmaceutique, produit alimentaire ou chimique, 25 - la durée. la position et le mode d'incorporation de la phase organique, - la nature et la quantité d'agent tensioactif - la nature et ia quantité de solvant utilisé, - la vitesse. le temps et le type d'agitation, - le mode de filtration des particules, 30 - la température et le type de sécliage, - la température de manipulation des deux phases, - (ajustement de la valeur du pH en fonction de la nature chimique du principe actif à incorporer, - l'adaptation d'une viscosité appropriée de la phase aqueuse (alginate. PVP).

4 PCT/FR98/02251 Les deux types de particules, et plus particulièrement les particules pleines, conviennent pour réaliser des formulations substantiellement insipides contenant un principe actif à saveur désagréable, où il sera substantiellement dissimulé. Ainsi, l'intérêt de ces deux formes est de pouvoir être comprimées, et ainsi de conduire à diverses formes galéniques permettant la libération contrôlée, immédiate ou prolongée, d'un principe actif pharmaceutique, d'un produit alimentaire ou chimique. Ces particules pleines trouvent une utilisation particulière dans les comprimés à délitement rapide dans la bouche du type Flashtab ~ comme décrit dans le brevet français 2.679.451.
to On a constaté en particulier que ce procédé était tributaire de deux paramètres plus particulièrement importants, la quantité de matière sèche apportée par le polymère matriciel et le volume de solvant requis pour disperser le polymère. L'augmentation du rapport masse de matière sèche / volume de solvant conduit à une augmentation de la porosité
des particules.
En outre, l'augmentation de la quantité de polymère matriciel, notamment de dérivés de la cellulose, amène la formation de cavités dans les particules.
De plus, en partant d'un système permettant d'obtenir des particules creuses, on peut, en augmentant la température de la phase aqueuse, obtenir des particules pleines et inversement.
2o Ainsi, on peut à volonté fabriquer des microsphères pleines ou creuses.
Par ailleurs. on a constaté que le type d'agent tensioactif joue un rôle important dans l'aspect des particules.
Egalement, la vitesse, la position et le type d'agitation, ainsi que Ie mode et la vitesse d'incorporation, jouent un très grand rôle dans la granulométrie des particules. Il est aussi possible, en incorporant uu agent diluant inerte dans la phase organique de réaliser des parois de microsplières plus compactes qui assurent un meilleur masquage du goût du principe actif dans les microsphères ou une plus grande résistance mécanique des microsphères.
On constate ainsi l'intérêt et le caractère extensif du procédé de réalisation de microsphères selon l'invention. On peut également envisager l'utilisation de produits réticulants comme agent durcissant (tanin, formol}.

Le choix d'un polymère matriciel déterminé, la nature de l'agent tensioactifs la vitesse d'agitation et la quantité de polymère matriciel, le rapport M/v (masse de matière sèche I
volume d'alkanol), le pourcentage de polymère ainsi que la température et le volume de solvant organique permettent de choisir entre la réalisation de microsphères pleines, de microsphères creuses, et de particules de

5 porosité variable, ou de réaliser des microsphères pleines à partir de microsphères creuses, ou inversement en agissant sur la température d'expérience. Le procédé montre donc qu'il existe un tronc commun de production qui peut conduire directement ou indirectement à
plusieurs types de réalisation dont les utilités sont distinctes.
io Le procédé tel que décrit possède en outre l'avantage qu'il est possible d'incorporer dans les microsphères pleines ou creuses tout type de médicament, de parfum, d'arôme, de produit chimique. dont la libération pourra être déterminée à l'avance soit pour réaliser une libération immédiate, soit une libération prolongée lorsqu'on cherche à contrôler dans le temps la libération de l'agent ou des agents actifs.
En outre, le procédé selon l'invention permet de réaliser l'enrobage des microsphères par des agents inertes conduisant ainsi à des produits moins poreux et qui seront traversés par des liquides aqueux d'une manière beaucoup plus prolongée.
2o L'invention ainsi présentée permet donc l'incorporation dans des microsphères de produits solides, liquides ou huileux comme défini dans les exemples, de manière à
réaliser des formes solides pharmaceutiques plus aisément manipulables de produits liquides ou huileux. de protéger des produits fragiles, de stabiliser et/ou de conserver des parfums ou des produits aromatiques et d'assurer la conservation de produits chimiques ou alimentaires fragiles à la lumière et/ou à
2s l'oxygène de l'air.
L'invention concerne encore l'utilisation des microsphères selon l'invention en tant que forme à
libération contrôlée de principes actifs.
Les microsphères creuses chargées en principe actif notamment pharmaceutique peuvent être 3o conçues pour être plus légères que le suc gastrique et flotter à sa surface. De cette façon, l'attaque par le suc gastrique est prolongée.
Enfin. eu déposant un agent diluant inerte ou un agent filmogène sur les microsphères liumides, ou forme un enrobage fonctionnel après séchage, et on obtient ainsi un retard plus ou moins 3s important dans la libération du principe actif. On peut pour cela utiliser un enrobage en lit d'air WO 99/20254 PCT/E'R98/02251

6 fluidifié ou par coacervation. On entend comme agent diluant inerte un principe minéral ou organique n'intervenant pas dans la réaction, comme la silice colloïdale, le talc, les stéarates insolubles, les polyéthylèneglycol et les stéarates de polyéthylènegiycol.
Les microsphères selon (invention peuvent aussi trouver une utilisation comme vecteurs pour des médicaments ou des principes actifs peu solubles dans Ia phase aqueuse mais solubles dans le solvant organique. On pourra citer à cet égard des hormones stéroïdiennes comme festradiol ou la progestérone, des dérivés d'acide phénylacétique ou phénylpropionique comme le kétoprofène, l'acide tiaprofénique ou findométacine, des dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, des agents anti-histaminiques comme le tranilast, fibudilast ou le tazanolast, des agents de contraste iodés, de l'aspirine, des antibiotiques, des produits anticoccidiens nitrés, des agents exerçant un effet sur Ia coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans Ie traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les z 5 mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les agents hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste.
Les microsphères selon l'invention peuvent aussi incorporer des principes actifs médicamenteux ayant une solubilité dans l'eau parmi les sédatifs gastro-intestinaux, les antiacides, les antalgiques, 20 les anti-inflammatoires, les vasodilateurs coronariens, les vasodilateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les 25 antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de (hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments anti-coagulants, les agents anti-thyroïdiens, les diurétiques, les anti-diurétiques, les médicaments anorexigènes, les médicaments asti-asthmatiques, les agents expectorants, les agents anti-tussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants nasaux, les médicaments hypnotiques, les 3o médicaments anti-nauséeux, les modificateurs de la motricité gastrique etlou intestinale, les médicaments anti-anémiques, les agents uricosuriques, et/ou les agents de contraste.
L'épaisseur de la paroi des microsphères ou Ie diamètre de la matrice régulé
par une concentration efficace en polymère matriciel ainsi que le type de polymère constituent le paramètre important 35 pour la détermination de la vitesse de libëration du principe actif.

7 Dans le procédé selon l'invention, la teneur en principe actif incorporé dans les microsphères pourra s'échelonner de 1 à 99 % sur le produit sec avec une préférençe pour des teneurs allant de 4 à 95 %, et plus particulièrement de 50 à 95 %.
s L'alkanol utilisé pour solubiliser le principe actif et le polymère matriciel est un alkanol inférieur de préférence miscible à l'eau, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le butanol ou le terbutanol. La concentration en alkanol peut s'échelonner entre 0,5 et 20 %, de préférence de 0,5 à 15 %.
Le polymère matriciel peut être également un polymère cellulosique comme par exemple les to éthers ou les esters de cellulose, les méthacrylates, les polyméthacrylamides, les copolymères EVA (éthylène / acétate de vinyle), des glucides modifiés comme par exemple des amidons réticulés par l'épichlorhydrine, des polyvinylpyrrolidones, des polyvinylpolypyrrolidones ou des polyvinylpyrrolidones réticulées. A titre d'exemple, on citera fhydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, fhydroxypropylméthylcellulose, le polylactide, l'acide polyglycolique ts ou les mélanges polylactide/polyglycolide.
La teneur en polymère matriciel incorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 % et de préférence de 5 à 80 % sur le produit sec.
2o L'agent tensioactif incorporé à la phase aqueuse est un agent tensioactif non ionique comme par exemple un Tween, un Span ou un Brij ou un agent tensioactif anionique comme par exemple le laurylsulfate de sodium, le dodecyl sulfate de sodium ou le docusate de sodium. ou un agent tensioactif cationique comme les sels d'ammonium quaternaires tels que le chlorure de cétalhonium, le bromure de cétrimonium, le stéarate de cétrimonium ou le chlorure de 2s benzalhonium. La teneur en Iliaque agent tensioactif s'échelonne de 0 à 20 % sur le produit sec et de préférence de 0,1 à 11 % en pliase aqueuse, mais atteint des valeurs plus élevées en phase organique. On utilise de préférence un agent tensioactif non ionique comme les poloxamères ou les poloxalènes (copolymères en blocs du type oxyde d'éthylène / oxyde de propylène).
3o La vitesse d'incorporation sera comprise selon le système entre l seconde et 30 minutes, et de préférence entre 1 seconde et 4 minutes.
L'agitation de l'émulsion est un facteur important et s'effectue pendant une période s'éclielonnant de 1 à 120 minutes avec une vitesse d'agitation s'éclielonnant de 100 à 10.000 t/min, et de 35 préférence pendant 2 à 45 minutes.

8 Par exemple, on peut moduler la taille, la consistance des microsphères et le temps de libération du principe actif qui y est contenu. C'est ainsi que pour une même formule (pourcentage de solution, pourcentage en volume, ...) l'Eudragit RS 100 fournit des petites microsphères très poreuses alors que l'Eudragit RL 100 fournit dans les mêmes conditions des grosses microsphères très fermes et peu poreuses. L'association de deux acrylates (RL 100 / RS 100 = 4/3) amène la formation de particules pleines, petites et fermes libérant in vitro au moins 85 % du principe actif en 45 minutes.
La filtration des microsphères s'effectue par aspiration par exemple sur une plaque de verre fritté
to ou sur un entonnoir filtrant ou par centrifugation en utilisant par exemple une centrifugeuse Guinard ou Rousselet et d'une manière générale en utilisant des dispositifs de filtration usuels en industrie.
Le séchage s'effectue en général à une température variant de 25 à 100°
C et de préférence entre 40 et 70° C. Le temps de séchage varie selon la température, l'appareillage utilisés, ainsi que selon le type de séchoir employé. La durée de séchage des microsphères entre 1 à 48 heures contribue notamment aux propriétés physiques de la matrice. Il pourra donc être effectué
sur un séchoir du type rotatif sous vide de type Klein, ou à lit d'air fluidifié du type Glatt, ou encore tout dispositif industriel usuel.
En conclusion, il apparaît que l'invention ainsi définie permettant la réalisation de microsphères pleines et/ou creuses comporte l'avantage d'une mise en oeuvre facile, de l'obtention de microsphères creuses sans solvant chloré pour les deux types de microsphères.
d'un aspect satisfaisant. d'une bonne reproductibilité, d'une granulométrie adaptée soit pour le masquage du goût de certaines molécules soit pour (incorporation des principes actifs sous une forme soluble et en outre pour pouvoir contrôler le temps de dissolution des microsplières des deux types ou compléter la régulation de cette libération à l'aide d'un enrobage spécifique.
Les études supplémentaires ont mis également en évidence la flexibilité du procédé et la possibilité
3o d'incorporer une très grande variété de principes actifs.
Dans le cas de microsplières creuses, le solvant miscible à la phase aqueuse subit une contre-diffusion vers la phase aqueuse. De cette façon, il ne reste plus qu'une seule plisse à l'intérieur des cavités de la particule. de telle sorte que le lavage et le séchage amènent l'évaporation complète

9 de la phase aqueuse contenue dans la microsphère, et laissent une cavité
intérieure plus ou moins remplie d'air.
Une autre caractéristique de (invention réside dans le fait que les microsphères pleines ou creuses sont destinées à recevoir un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques, alimentaires ou chimiques. Le procédé selon l'invention permet que ces principes actifs, dissouts ou dispersés dans le solvant organique soluble dans la phase aqueuse, soient incorporés dans les gouttelettes d'émulsion puis au fur et à mestue de la diffusion du solvant constituent un des éléments constitutifs du coprécipité avec le polymère matriciel. Le principe actif est alors, après séchage, inclus dans la paroi ou la- matrice de la microsphère oü il est dissimulé aux agents physiques ou chimiques.
La modification de la matrice peut s'effectuer par variation de pH, dans le cas où le polymère est sensible au pH, ou simplement par contact en milieu aqueux, dans le cas où le polymère n'est pas ~5 sensible aux variations de pH, ou en variant les concentrations en polymère matriciel.
Ce procédé permet d'obtenir des vitesses de libération déterminées pour les principes actifs, d'obtenir des tailles de particules homogènes préalablement déterminées, et en choisissant le milieu de solubilisation, d'obtenir une quantité de principe actif libéré
contrôlée.
L'invention concerne l'utilisation des microsphères obtenues selon le procédé
de l'invention pour l'incorporation de principes actifs de saveur amère ou désagréable.
L'invention concerne en particulier (utilisation des microsphères pleines pour l'incorporation de principes actifs médicamenteux à saveur désagréable ou amère, pour l'obtention de formes galéniques insipides.
Parmi les produits actifs présentant une saveur désagréable, amère ou brûlante, on pourra citer par exemple la quinine et ses sels, le Chloramphénicol, le Thiamphénicol, l'Ibuprofène, la N-acétylcystéine, les sels de zinc, les glutamates de métal alcalin ou le paracétamol.
L'invention concerne aussi l'utilisation des tnicrosphères obtenues selon l'invention pour l'incorporation de matières colorantes ou de produits édulcorants de manière à
réaliser une forme d'utilisation industrielle ou alimentaire pulvérulente, donc plus commode.
L'invention concerne encore l'utilisation des microsphères selon l'invention en tant que forme à
libération contrôlée de principes actifs.

L'invention comporte l'avantage de ne pas nécessiter l'utilisation de solvant chloré ou aromatique comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ce qui supprime les risques toxicologiques et écologiques liés à l'emploi et à l'élimination d'un tel solvant.
L'invention comporte encore l'avantage de permettre la récupération et la réutilisation de la phase 5 hydroalkanolique contenant une partie ou la totalité de (agent tensioactif, de telle sorte qu'on peut utiliser un volume moindre de solvant et qu'on rejette ainsi une quantité
plus faible d'eaux usées contenant des produits organiques.
Dans le cadre de la présente demande, le terme « disperser » concerne l'opération de mise en lo solution ou de mise en suspension en fonction du degré de solubilité du produit actif.
EXEMPLE I
Réalisation de microsphères creuses contenant de l'I6unrofène en tant aue substance active Oa choisit dans ce procédé comme polymère constitutif des particules insolubles à pH acide, l'Eudragit S 100 commercialisé par la société Rtihm Phalma. En tant qu'agent tensioactif, on utilise le Span 60 qui est un tensioactifnon ionique.
La composition centésimale de la formule utilisée pour la réalisation des microsphères creuses est la suivante (en produit sec) Eudragit S 100 14,01 % en masse lbuprofène 82,26 % en masse Span 60 3,73 % en masse La concentration en matières sèches est d'environ 1,7 % en masse dans un mélange de solvant constitué d'environ 2,9 % d'éthanol et de 97, 1 % d'eau.
L'Eudragit S 100 et l'Ibuprofène sont solubilisés à température ambiante durant t 5 minutes sous agitation magnétique dans l'éthanol.
3o L'agent tensioactif est solubilisé sous agitation magnétique à 80° C
durant 20 minutes dans une fraction de l'eau puis rajouté au reste de la phase aqueuse dans le récipient de manipulation.
Après dissolution de chacun des composants, la solution éthanoüque est ajoutée progressivement à la solution aqueuse, sous agitation à 1 700 t/min. à l'aide d'un mélangeur Ystral à température ambiante. Après achèvement de l'addition. la vitesse d'agitation est réduite à
300 t/min. et poursui~~ie pendant 30 minutes.

Au bout de ce temps, les particules sont récupérées par filtration sous vide et les microsphères obtenues sont lavées 3 fois à l'eau puis séchées à 50° C pendant 24 heures dans une étuve à
plateaux ventilée.
s EXEMPLE II
Réalisation de microsnhères~leines contenant de l'Ibuprofène en tant aue substance active Comme polymère constitutif de la matrice, on a choisi un mélange de deux polymères acryliques estérifiés indépendants du pH, portant un groupe ammonium quaternaire. D
s'agit d'un mélange d'Eudragit RL 100 et d'Eudragit RS 100 tous deux commercialisés par la société
Rtilim Pharma.
L'agent tensioactif utilisé est un sorbitane polyoxyéthylénique non ionique commercialisé sous la dénomination Span 60.
1s La composition centésimale en produit sec de la formulation destinée à la réalisation de microsphères pleines est la suivante Eudragit RS 100 10,95 % en masse Eudragit RL 100 14,60 % en masse 20 Ibuprofène 68,61 % en masse Span 60 5,84 % en masse La concentration en matières sèches est d'environ 1,8 % en masse dans un mélange de solvant constitué d'environ 1.9 % d'éthanol et 98,1 % d'eau.
L'Ibuproiene et les Eudragit RS 100 et RL 100 sont mis en solution saus agitation magnétique à
température ambiante dans de féthanol.
L'agent tensioactif est solubilisé sous agitation magnétique à 80° C
durant 20 min dans une fraction d'eau puis ajouté au reste de la pliase aqueuse dans le récipient de manipulation.
Après complète dissolution de tous les ingrédients, la solution organique est ajoutée progressivement à la solution aqueuse sous agitation puissante (3 000 t/min) à
l'aide d'un mélanseur Ystral.
Une fois l'addition terminée. on réduit la vitesse d'agitation à 1 200 t/min et on poursuit l'agitation pendant 30 min.

Au bout de cette période, les particules sont récupérées par filtration sous vide. Les microsphères pleines sont lavées 3 fois à Peau puis séchées à 50° C pendant 24 heures dans une étuve à
plateaux, ventilée.
EXEMPLE III
Extension d'échelle Le procédé de l'exemple I et de (exemple II peut être utilisé pour réaliser des microsphères à une lo échelle 8 fois supérieure à celle utilisée pour des essais de laboratoire.
Les résultats obtenus en augmentant les quantités d'ingrédients et de solvants dans des proportions correspondantes permettent de présumer d'une industrialisation possible du procédé à une échelle encore plus grande.
t5 C'est ainsi qu'une transposition du procédé de réalisation des microsplières creuses a été
effectuée à une échelle 40 fois supérieure à celle des essais en laboratoire.
EXEMPLE IV
2o Recyclage de la phase aqueuse Le procédé selon l'invention permet à féclielle industrielle de récupérer une phase aqueuse lors de la filtration ou lors des lavages, qui contient en outre au moins une partie de l'agent tensioactif soluble dans l'eau. D est donc possible de réaliser une économie importante d'eau et d'éviter de 2s rejeter dans les réseaux d'évacuation des quantités importantes d'eaux usées.
EXEMPLE V
Réalisation de microsphères d'Ibuprofène avec de l'Eudragit S 100 3o On opère selon la technologie décrite dans la demande de brevet français 97 13155. L'objectif recherché est d'étudier les effets de l'abaissement de la granulométrie obtenu en travaillant à haute vitesse. On peut opérer indifféremment en solution dans l'alcool à 96°
(BG) ou dans l'alcool absolu. Il est possible d'utiliser le Tween 80 ou le SPAN 60.

WO 99/20254 PC'f/FR98102251 a) Utilisation de sinéthicone On obtient ainsi une émulsion présentant une granulométrie fine sans que les particules non totalement solidifiées se déforment et se cassent. Le temps de dissolution des microsphères obtenues est d'environ 3 heures à pH = 6,8.
Par contre, les temps de lavage des particules sont allongés et Ia récupération est difficile.
b) Augmentation des paramètres d'agitation d'incorporation et de température Parmi tous les essais réalisés dont les résultats sont très satisfaisants, on constate que la température est un facteur important et joue un rôle sur la taille de Ia cavité interne.
io c) Transposition d'échelle sur 750 ml. 4 L 401 et 2701 de phase aqueuse Le procédé est donc complètement opérationnel, quelle que soit l'échelle.
La durée d'introduction de la phase organique est de 1 min 30, l'agitation est de 1 200 tpm. La ~5 durée d'expérience est de 5 min. Si on opère à 25°C, on obtient des particules très creuses. Si on opère à 40°C (température de la phase aqueuse), on obtient des particules « quasi pleines ». Ces particules peuvent être utilisées avantagement après compression pour la réalisation des comprimés à délitement instantané dénommés Flashtab ~, selon la technique décrite dans le brevet français 2.679.451.
La figure 1 décrit le profil de dissolution à 25° et à 40°C des microsphères. On a figuré également le profil de dissolution des microsphères après compression de celles obtenues à 25°C.
La figure 2 fournit le profil de dissolution des particules les plus fines obtenues sur une unité
opératoire de 401 de phase aqueuse.
La figure 3 figure un exemple de réutilisation de la phase aqueuse sur ce système.
On a de plus nus en évidence le fait que l'on pouvait modifier la répartition granulométrique en agissant sur les paramètres physiques, et ce d'une manière reproductible (figures -1, 5, 6 et 7 -Repro 1 et 2, mêmes paramètres ; Repro 3 et 4, mêmes paramètres).
EXEMPLE VI
Réalisation de microsphères d'Ibuprofène avec de l'Eudra~it RS 100 et de l'Eudra~it RL

Etude de l'influence du solvant On a cherché à étudier le plus large domaine possible de solvants essentiellement pour vérifier si l'on pouvait obtenir des granulométries très fines (95 % < 315 pm) et si l'on constatait des changements dans les temps de dissolution. Ces essais ont montré qu'avec l'éthanol absolu, l'alcool 96° BG et avec l'isopropanol, on obtenait des tailles de particules quasi similaires. Ces s particules ont pu être incorporées dans des comprimés du type Flashtab ~
(figure 19).
EXEMPLE VII
Réalisation de microst~ùères de kétourofène avec de l'Eudragit S I00 lo L'objectif est de produire des microparticules creuses de kétoprofène en étudiant l'influence du pH ainsi que le rendement et la stabilité de l'émulsion.
On constate que l'addition de 0,28 g (2,65 %) d'Aérosil 8972 en phase organique, réduit notablement la proportion des agrégats. Le pH exerce une influence sur le rendement et sur le nombre de cristaux désordonnés.
15 La vitesse et la profondeur d'incorporation ainsi que la continuité de l'agitation sont des paramètres essentiels pour optimiser la stabilité de l'émulsion.
On a également étudié l'optimisation du système d'agents tensioactifs. On peut ainsi utiliser un sucroester tel le produit CRODESTA F-70 à la dose de 3,56 g/1, le Tween 81 à
la dose de 14,23 g/1 dans la phase organique et le SPAN à la dose de 1,2 g/1 en phase aqueuse.
2o Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 8,9 par de la soude O,O1N.
L'incorporation de la phase organique dans la phase aqueuse s'effectue en 1 à 2 minutes. L'agitation est d'environ 500 t/min.
La durée de l'expérience est de 40 minutes.
Le pourcentage en masse de matière sèche (hors surfactant) en Eudragit S 100 est de 14,16 % et celle de Kétoprofène est de 83,19 % avec des phases liquides constituées d'eau et entre 3,6 et 25 7,2 % en éthanol. On obtient ainsi des particules creuses avec un rendement supérieur à 81 %.
EXEMPLE VIII
Réalisation de microsuhères de kétonrofène avec de I'Eudras=it RS 100 et de t'Eudra~it RL

L'objectif est l'obtention de particules pleines. On obtient des particules ayant une forme régulière avec un bon rendement. Par contre, le masquage du goût n'est pas parfait.
Le volume d'eau utilisé est de 750 ml ; le volume d'éthanol est de 20 ml ; la masse d'Eudragit RL
100 est de 2 g ; la masse d'Eudragit RS 100 est de 1,5 g ; la masse de Kétoprofène incorporé est 35 de 12,5 a. On ajoute à la phase aqueuse 0,9 g de SPAN 60 et à la phase organique 0,7 g de CRODESTA F-70. On incorpore en surface en 4 minutes en agitant à 1 500 t/min.
La durée de l'expérience est de 45 minutes.
L'unité opératoire a été portée à 61 de phase aqueuse sans rencontrer le moindre problème.
La figure 8 fournit le profil de dissolution correspondant.

EXEMPLE IX

Ralisation de microsnhres d'Aspirine avec de l'Eudragit Dans un premier essai, on a procd en sursaturant la phase organique (28,1 ml d'thanol) en Aspirine. On obtient ainsi des microsphres creuses.

- Volume d'eau : 750 mI

- Volume d'thanol : 28,1 ml - CRODESTA F-70 en phase organique : 0,1 g - SPAN 60 en phase aqueuse : 0,9 g i5 - Masse d'Eudragit S 100 : 1,5 g - Masse d'ASA : 16,31 g - pH = 10,3 - Incorporation en surface en 1 minute - Agitation : 1 100 tpm - Dure d'exprience : 20 min - Temprature de la solution organique : > 60C

Dans un deuxième essai, on a adjoint un agent épaississant pour pailler la sursaturation de la pliase organique. On ajoute de l'Explotab (4 % p/p) ou de l'alginate de sodium Le problème est d'étudier la facilité de récupération des microsphères et l'observation de la taille des cavités. Un autre essai a été effectué avec d'autres Eudragits (Eudragits RS 100, RL 100).
On obtient ainsi des particules pleines, d'Aspirine.
- Masse RL 100 : 2 g - Masse RS 100 : 1.5 g - Masse de SPAN 60 en phase aqueuse : 0,9 g - Masse d'ASA : 16.31 g - Incorporation en surface en 20 secondes - Agitation à 500 tpm pendant l'introduction puis 1 000 tpm Durée d'expérience : 20 min - Température de la solution organique : > 60°C

EXEMPLE
Réalisation de microsnhères d'Ibunrofène avec de l'éthylcetlulose On utilise de l'éthylcellulose N7NF, ou N22NF ou N50NF.
L'objectif est de réaliser des particules ayant la cavité la plus régulière possible.
M = masse de polymère + masse de principe actif %P = pourcentage de polymère v = volume d' éthanol 1) Particules les ulus creuses possibles lo - Volume d'eau : 750 ml 571 mg/ml -%p= 25%
-M= 12g ~ 24g ~ 36g - Tensioactif (Span 60) : 0,9 g ( 1,8 g ~ 2,7 g - pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N
- Agitation : 2 000 tpm - Incorporation en solution en 30 secondes - Position d'agitation dite BASSE
~ Figure 9 : le pelliculage d'Aérosil ralentit le profil de dissolution des particules creuses.
~ Figures 10 et 11 : utilisation de différentes qualités d'éthylcelluiose à
deux pH de dissolution.
2) Particules pleines sélectionnées - Volume d'eau : 750 ml 328 mg/ml - %p = 4.3 = 9.2g ~ 18,4g - Tensioactif (SPAN 60) : 0,9 g ~ 1.8 g pH de la pliase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0.01 N
- Agitation : 1 500 tpm - Incorporation en solution eu 1 minute - Position d'agitation dite INTERMÉDIAIRE

- Possibilité d'incorporation après compression dans des comprimés Flashtab ~ Figure 12 : profils de dissolution des microsphères avant et après incorporation dans des comprimés Flashtab s ~ Figures 13 et 14 : profils de dissolution sur les lots obtenus à l'aide de 750 ml et 2701 de phase aqueuse Granulométrie : n° 4 P86 Les figures 15 et 16 concernent d'autres polymères.
to EXEMPLE XI
Enrobage de microsuhères On a réalisé cette manipulation sur des microparticules pleines, obtenues sur les bases de t5 l'exemple VI, et sur des microparticu.les creuses obtenues sur les bases de l'exemple I.
Cet enrobage est réalisé sur un appareil à lit d'air ffuidisé.
La taille des microsphères est comprise entre 250 et 500 itm.
La suspension d'enrobage est composée d'un mélange d'Eudragit L30D et d'Eudragit NE 30D, plastifié par de l'Eudrafiex et complété par l'ajout d'un agent inerte du type Talc.

A la suite d'une pulvérisation par le bas (bottom spray), l'enrobage à 25 % en matière sèche réalisé sur les particules pleines est gastro-résistant. Ces particules pleines, une fois comprimées, conservent leurs caractéristiques gastro-résistantes.
EXEMPLE XII
Incorporation d'une huile On choisit dans ce procédé comme polymère matriciel l'Eudragit S 100. En tant qu'agent tensioactif on utilise le CRODESTA F-70 qui est un sucroester.
3o Composition centésimale de la formule en produit sec - Eudragit S 100 13,91 % eu masse :

- Ibuprofene : 81,74 % en masse - CRODESTA F-70 4,35 % en masse La concentration est d'environ 0,6 % en masse dans un mélange de solvant constitué d'environ 1,31 % de Mygliol 810 N, 0,26 % d'éthanol et 98,43 % d'eau.
L'incorporation est lente et en surface, et elle s'effectue sous une agitation de 1 000 tpm qui sera abaissée au bout de l'incorporation.
Au bout de 10 minutes, de l'Aérosil 8972 est ajouté en surface de la phase aqueuse et les particules sont recueillies au bout de 60 secondes.
La figure 17 fournit le profil de dissolution obtenu à pH = 7,2.
to Les exemples V à 1X permettent de confirmer la validité du modèle développé
selon l'exemple X
dans lequel - une augmentation de la proportion d'éthanol dans la formulation, quel que soit le rapport M/v, réduit le degré de porosité des particules pleines ;
- une augmentation de la proportion de polymèrés à M/v constant contribue à
créer la cavité
t5 interne des particules creuses ;
- il existe un rapport M/v égal à environ 0,57 mg/ml qui permet d'obtenir des microsphères creuses de manière optimale. Si on s 'écarte de ce rapport, on diminue la proportion de particules creuses obtenues ;
- la vitesse d'agitation n'exerce d'influence que sur la granulométrie finale.
2o La figure 18 montre finffuence du rapport M/v (matière sèche / volume d'éthanol), du pourcentage de polymère (% d'éthylcellulose) et de la vitesse d'agitation (w) sur la nature des particules obtenues.
Les essais de dissolution ont montré que les microsphères ainsi préparées se dissolvaient 25 complètement en 3 heures à pH 7,2. Les microsphères obtenues sont plus ou moins creuses.
Des essais supplémentaires ont conduit à préparer des microparticules pleines eu abaissant la porosité. Les particules se dissolvent à 80 % en 25 minutes.
3o Les exemples V à IX ont permis d'établir notamment que le rapport entre la masse de matière sèche et le volume d'éthanol varie dans le même sens que la porosité des particules, que l'augmentation du pourcentage d'éthylcellulose dans Ia formule conduit à une augmentation du volume de la cavité, que la vitesse d'agitation exerce une influence sur la granulométrie des particules et que l'enrobage avec un matériau inerte comme l'Aérosil 972 modifie d'une manière 35 très importante le profil de dissolution.

La valeur du pH joue un rôle certain sur la vitesse de dissolution des microsphères contenant un produit ionique.
L'échelle opératoire a été progressivement montée depuis 750 ml, 41, 401 et 2701.
Le procédé est parfaitement industrialisable.
TABLEAU I
Résumé des s~rstèmes étudiés permettant d'obtenir des particules creuses d'Ibuproiene lo EthylcelluloseEudragit HydroaypropylKollidon 5100 ceulose (HPC)VA64 chantillon 1 2 3 4 Titre thorique 750 855 855 855 (mg/g) Titre calcul (mg/g)700 850 888 941 Temps de procd 10 4 ou 15 5 5 (min) Rendement (%) > 90 % _ > 90 % > 80 % > 90 Taille de lot 9 9 ; 500 8 9 (g) et 7 000 TABLEAU II
Résumé des systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines d'Ibuproiene EthylcelluloseEudragitsActate Alcool Kollidon RS, RL de polyinyliqueCL
polyvinyle(PVA) (PVAc 40) chantillon 5 6 7 8 9 Titre thorique 953 720 855 855 855 (mg/g) Titre calcul 975 730 827 898 770 (mg/g~

Temps de procd 8 30 S 5 5 (min) Rendement (%) > 90 % > 90 > 90 > 90 % > 80 % %

Masquage du got Bon Moyen CorrectLloy~ Correct Taille de lot 9,3 ; 500 9 9 9 8 (g) et TABLEAU III
Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des varticules creuses Ktoprofene / Eudragit Aspirine / Eudragit chantillon 10 11 Titre thorique 832 915,9 (mglg) Temps de procd 40 20 (min) ..

Rendement (%) > 85 8 % - > 80 Taille de lot 9 8 (g) TABLEAU IV
Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines Ktoprofene / EndragitsAspirine / Euragits RS, itL RS, RL

chantillon 12 13 Titre thorique 781 823 (mg/g) Temps de procd 35 20 (min) R~dem~t (%) > 90 % > 80 Taille de lot 9 8 (g)

Claims (31)

REVENDICATIONS

1. Procédé d'obtention de microsphères renfermant un principe actif pharmaceutique, alimentaire ou chimique, qui consiste en ce qu'on disperse un ou plusieurs agents matriciels dans une solution hydroalkanolique contenant le ou les principes actifs en présence d'un agent tensioactif de manière à former une émulsion o/w dudit agent matriciel, en ce qu'on laisse diffuser l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue sous agitation pour former dans les gouttelettes un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif en ce qu'on les sépare de la phase continue, éventuellement en ce qu'on les lave avec un solvant approprié
et en ce qu'on les sèche pour recueillir des microsphères.

2. Procédé d'obtention de microsphères pleines selon la revendication 1, dans lequel on disperse un ou plusieurs agents matriciels et un principe actif dans un solvant alkanolique, en présence d'un ou plusieurs agents tensioactifs, pour former avec la phase aqueuse une émulsion o/w répartie en une phase aqueuse continue, on laisse l'alkanol diffuser vers la phase aqueuse pour assurer la solidification de la paroi de la gouttelette, puis on effectue la séparation des microsphères, le lavage et le séchage et on recueille des microsphères pleines.

3. Procédé selon la revendication 1 et la revendication 2, dans lequel l'agent matriciel permettant d'obtenir des sphères pleines est choisi parmi les éthylcelluloses, les polymères d'acide acrylique, l'acétate de polyvinyle, l'alcool polyvinylique et les polyvinylpyrrolidones.

4. Procédé selon les revendications 1 et 2, dans lequel l'agent matriciel du type acrylique est un polymère d'ester acrylique portant un groupe ammonium quaternaire de formule

5. Procédé selon les revendications 1 à 4, dans lequel l'agent matriciel du type acrylique est un de ceux commercialisés sous les dénominations Eudtagit RS 100, Eudragit RL, Eudragit S
100, Eudragit L 100-55 et Eudragit RS-PM.

6. Procédé d'obtention de microsphères creuses selon la revendication 1, dans lequel on disperse un ou plusieurs agents matriciels et un principe actif dans un solvant alkanolique, en présence d'un ou plusieurs agents tensioactifs, pour former avec la phase aqueuse une émulsion °/W répartie en une phase aqueuse continue, on laisse l'alkanol diffuser vers la phase aqueuse pour assurer la solidification de la paroi de la gouttelette, puis on effectue la séparation des microsphères, le lavage et le séchage et on recueille des microsphères creuses.

7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'agent matriciel est un polymère d'ester acrylique ionique ou non, un polymère du type cellulosique, un polyoxyéthylène ou polyoxypropylène, un copolymère du type EVA ou un polymère de vinylpyrrolidone.

8. Procédé selon l'une des revendications 2 et 6 dans lequel l'agent matriciel du type acrylique est un de ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit RS, Eudragit S, Eudragit RL, Eudragit L et Eudragit E et Eudragit NE.

9. Procédé selon fane des revendications 2 et 6, dans lequel l'agent matriciel du type cellulosique est choisi parmi l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose.

10. Procédé d'obtention des microsphères selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel on règle l'agitation du milieu, la température des phases aqueuse et alkanolique, le temps d'incorporation de la phase alkanolique dans la phase aqueuse et la position de l'agitation dans le milieu réactionnel, de façon à former essentiellement des microsphères pleines ou des microsphères creuses.

11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel on associe deux agents matriciels au moins pour obtenir des microsphères pleines, petites et fermes.

12. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on soumet les microsphères à
un enrobage par un agent diluant inerte ou par un agent filmogène.

13. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on ajoute à la phase aqueuse un agent diluant inerte dispersible pour modifier la texture de la paroi externe.

14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, dans lequel l'agent diluant inerte est une silice colloïdale comme l'Aérosil ou une silicone comme la siméthicone.

15. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'alkanol est l'éthanol.

16. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel on augmente la proportion d'alkanol dans le milieu réactionnel pour diminuer la porosité des microsphères pleines.

17. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le rapport entre la quantité
de polymère matriciel (M) et le volume d'alkanol (v) détermine ou exerce un rôle important sur la formation d'une cavité interne dans les microsphères.

18. Procédé selon les revendications 6 et 9, dans lequel le rapport M/v est de l'ordre de 0,57 mg/ml pour obtenir d'une façon optimale des microsphères creuses, dans le cas de l'éthylcellulose.

19. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en agent tensioactif s'échelonne de 0 à 20 % en poids du produit sec en phase aqueuse.

20. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en agent tensioactif s'échelonne de 0 à 40 % en poids dans le solvant organique.

21. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en principe actif incorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 % du produit sec.

22. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en polymère matriciel incorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 % du produit sec.

23. Procédé selon la revendication 8, dans lequel les microsphères présentent une granulométrie déterminée par la vitesse d'agitation, qui s'échelonne de 10 à 1 000 µm.

24. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les microsphères peuvent, après compression, être incorporées dans des comprimés oro-dispersibles à
libération immédiate.

25. Les microsphères pleines obtenues selon le procédé de l'une des revendications 1 à 23.

26. Les microsphères creuses obtenues selon le procédé de l'une des revendications 1 à 23.

27. Utilisation des microsphères pleines ou creuses obtenues selon le procédé
de l'une des revendications 1 à 9, pour l'incorporation et le masquage du goût de substances à saveur amère ou désagréable.

28. Utilisation des microsphères pleines ou creuses obtenues selon le procédé
de l'une des revendications 1 à 9, pour la réalisation de compositions pharmaceutiques à
libération contrôlée du principe actif.

29. Utilisation des microsphères pleines ou creuses obtenues selon le procédé
de l'une des revendications 1 à 9, pour la réalisation de compositions alimentaires incorporant un produit édulcorant ou un produit colorant.

30. Utilisation des microsphères pleines ou creuses obtenues selon le procédé
de l'une des revendications précédentes pour la réalisation de compositions pharmaceutiques à
biodisponibilité améliorée.

31. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la phase hydroalkanolique est recyclée.