FR2769854A1 - Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises - Google Patents
Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises Download PDFInfo
- Publication number
- FR2769854A1 FR2769854A1 FR9813150A FR9813150A FR2769854A1 FR 2769854 A1 FR2769854 A1 FR 2769854A1 FR 9813150 A FR9813150 A FR 9813150A FR 9813150 A FR9813150 A FR 9813150A FR 2769854 A1 FR2769854 A1 FR 2769854A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- microspheres
- sep
- aqueous phase
- matrix
- eudragit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000011149 active material Substances 0.000 title abstract 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 title 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 50
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 36
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 18
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- -1 acrylic ester Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 10
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 abstract 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 6
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 6
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N (trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002579 antinauseant Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000007440 spherical crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique ou alimentaire et en particulier à la réalisation de nouvelles formes galéniques. L'invention a plus particulièrement pour objet l'obtention de microsphères renfermant un principe actif chimique, alimentaire ou pharmaceutique, qui consiste en ce qu'on disperse un ou plusieurs agents matriciels dans une solution hydroalkanolique contenant le (ou les) principes actifs en présence d'un agent tensioactif, de manière à former une émulsion O/W dudit agent matriciel, en ce qu'on laisse diffuser l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue sous agitation, pour former dans les gouttelettes un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, en ce qu'on lave lesdites gouttelettes, en ce qu'on les sépare et en ce qu'on les sèche. Utilisation dans le domaine pharmaceutique, alimentaire, chimique ou pesticide.
Description
NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE MICROSPHERES
ET LES PRODUITS AINSI REALISES
La présente invention s'adresse au domaine de la chimie thérapeutique ou alimentaire et plus spécialement à la réalisation de nouvelles formes galéniques.
ET LES PRODUITS AINSI REALISES
La présente invention s'adresse au domaine de la chimie thérapeutique ou alimentaire et plus spécialement à la réalisation de nouvelles formes galéniques.
L'invention a plus particulièrement pour objet la réalisation de microsphéres destinées à recevoir des principes actifs pharmaceutiques, des produits alimentaires ou des produits chimiques logés dans la matrice des microsphères ou dans les parois de celles-ci
Dans la demande de brevet français 97 13155 déposée le 21 octobre 1997, on a déjà décrit une invention qui a pour objet un procédé d'obtention de microsphères de distribution granulométrique déterminée contenant un principe actif, qui consiste à utiliser un agent matriciel en solution hydroalkanolique en présence d'un agent tensioactif, à former une émulsion /w de cet agent matriciel, à laisser diffuser l'aLlcanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue de manière à former dans la gouttelette un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, de séparer les microsphères, de les laver et de les sécher pour recueillir des microsphères pleines.
Dans la demande de brevet français 97 13155 déposée le 21 octobre 1997, on a déjà décrit une invention qui a pour objet un procédé d'obtention de microsphères de distribution granulométrique déterminée contenant un principe actif, qui consiste à utiliser un agent matriciel en solution hydroalkanolique en présence d'un agent tensioactif, à former une émulsion /w de cet agent matriciel, à laisser diffuser l'aLlcanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue de manière à former dans la gouttelette un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, de séparer les microsphères, de les laver et de les sécher pour recueillir des microsphères pleines.
Ce procédé permet l'obtention de microsphères pleines ou creuses en fonction de l'objectif à atteindre.
L'invention concernait également un procédé d'obtention de microsphères creuses qui consiste à disperser un agent matriciel insoluble dans l'eau et un principe actif dans un alkanol, puis à mélanger ceux-ci avec une phase aqueuse pour former une émulsion /w répartie en gouttelettes dans une phase aqueuse continue, à laisser l'aikanol diffuser vers la phase aqueuse pour assurer la solidification de la paroi de la gouttelette puis à effectuer la séparation, le lavage et le séchage des microsphères de manière à recueillir des microsphères creuses.
Dans ce procédé antérieur, le polymère matriciel insoluble est défini notamment comme un polymère d'ester d'acide acrylique, neutre ou chargé, ionique ou non, commercialisé notamment par la firme Rôhm Pharma GmbH sous les dénominations Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit S,
Eudragit L, Eudragit E, Eudragit NE.
Eudragit L, Eudragit E, Eudragit NE.
Ces polymères avaient déjà été largement utilisés dans la littérature en tant que matériau d'enrobage polymérique pour le développement de microcapsules et de microsphères (S. Benita J of Controlled Release 12 (1990) 213). L'intérêt des polymères acryliques est qu'ils peuvent procurer un masquage du goût du principe actif ou qu'ils permettent une libération contrôlée de celui-ci.
L'invention objet de la présente demande de brevet s'écarte notablement du contenu de la demande antérieure. Les recherches conduites plus récemment ont montré qu'il était possible, au départ d'un couple polymère(s) / principe actif, de préparer à la demande des particules pleines ou des particules creuses.
Les deux types de particules, et plus particulièrement les particules pleines, conviennent pour réaliser des formulations substantiellement insipides contenant un principe actif à saveur désagréable, où il sera pleinement dissimulé. Ainsi, l'intérêt de ces deux formes, et plus particulièrement des particules pleines, est de pouvoir être comprimées, et ainsi de conduire à diverses formes galéniques permettant la libération contrôlée d'un principe actif pharmaceutique, pesticide ou aromatique. Ces particules pleines trouvent une utilisation particulière dans les comprimés à délitement rapide dans la bouche du type Flashtab (g) comme décrit dans le brevet français 2.679.451.
On a constaté en particulier que ce procédé était tributaire de deux paramètres plus particulièrement importants, la quantité de matière sèche apportée par le polymère matriciel et le volume de solvant requis pour disperser le polymère. L'augmentation du rapport masse de matière sèche / volume de solvant conduit à une augmentation de la porosité des particules.
En outre, l'augmentation de la quantité de polymère matriciel, notamment de dérivés de la cellulose, amène la formation de cavités dans les particules.
De plus, en partant d'un système permettant d'obtenir des particules creuses, on peut, en augmentant la température de la phase aqueuse, obtenir des particules pleines et inversement.
Ainsi on peut à volonté préparer des microsphères pleines ou creuses.
Par ailleurs, on a constaté que le type d'agent tensioactifjoue un rôle important dans l'aspect des particules.
Egalement, la vitesse, la position et le type d'agitation, ainsi que le mode et la vitesse d'incorporation, jouent un très grand rôle dans la granulométrie des particules. I1 est aussi possible, en incorporant un agent diluant inerte dans la phase organique de réaliser des parois de microsphères plus compactes qui assurent un meilleur masquage du goût du principe actif dans les microsphères ou une plus grande résistance mécanique des microsphères.
Enfin, en déposant un agent diluant inerte ou un agent filmogène sur les microsphères humides, on forme un enrobage fonctionnel après séchage, et on obtient ainsi un retard plus ou moins important dans la libération du principe actif On peut pour cela utiliser un enrobage en lit d'air fluidisé sur les particules ou par coacervation. On entend comme agent diluant inerte un principe minéral ou organique n'intervenant pas dans la réaction, comme la silice colloïdale, le talc, les stéarates insolubles, les polyéthylèneglycol et les stéarates de polyéthylèneglycol.
On constate ainsi l'intérêt et le caractère extensif du procédé de réalisation de microsphères selon l'invention. On peut également envisager l'utilisation de produits réticulants comme agent durcissant (tanin, formol).
Le choix d'un polymère matriciel déterminé, la nature de l'agent tensioactif, la vitesse d'agitation et la quantité de polymère matriciel, le rapport M/v (Masse de matière sèche / Volume d'alkanol), le pourcentage de polymère ainsi que la température et le volume de solvant organique permettent de choisir entre la réalisation de microsphères pleines, de microsphères creuses, et de particules de porosité variable, ou de réaliser des microsphères pleines à partir de microsphères creuses, ou inversement en agissant sur la température d'expérience. Le procédé montre donc qu'il existe un tronc commun de production qui peut conduire directement ou indirectement à plusieurs types de réalisation dont les utilités sont distinctes.
Le procédé tel que décrit possède en outre l'avantage qu'il est possible d'incorporer dans les microsphères pleines ou creuses tout type de médicament, de parfiim, d'arome, de produit chimique, de pesticide ou d'engrais dont la libération pourra être déterminée à l'avance soit pour réaliser une libération immédiate, soit une libération prolongée lorsqu'on cherche à étaler dans le temps le mise en liberté de l'agent ou des agents actifs.
En outre, le procédé selon l'invention permet de réaliser l'enrobage des microsphères par des agents inertes conduisant ainsi à des produits moins poreux et qui seront traversés par des liquides aqueux d'une manière beaucoup plus prolongée.
L'invention ainsi présentée permet donc l'incorporation dans des microsphères de produits solides, liquides ou huileux, de manière à réaliser des formes solides plus aisément manipulables de produits liquides ou huileux comme définies à l'exemple 1, de protéger des produits fragiles, de stabiliser et/ou de conserver des parfums ou des produits aromatiques et d'assurer la conservation de produits chimiques ou alimentaires fragiles à la lumière et/ou à l'oxygène de l'air.
La technique des microsphères trouve son origine dans la recherche de formes pharmaceutiques à libération programmée, en réalisant des compositions qui ne sont pas attaquées ou délitées en milieu stomacal Une des premières tentatives a donc consisté dans la réalisation de coquilles globulaires vides ayant une densité moindre que celle du suc gastrique ou intestinal, de façon à permettre à la coquille de flotter à la surface du suc et à permettre une persistance plus grande dans l'estomac. Un tel type de formulation a été décrit initialement avec des polymères inertes comme le polystyrène puis avec des mélanges d'hydrocolloïdes qui au contact avec les sucs gastrique et intestinal gonflent et forment une masse gélatineuse lisse à la surface (Y. Kawashima, Lnt. J of Pharmaceutics 75 (1991) 25). Ce type de particules possède une densité moindre que celle de l'eau ou de liquides aqueux, et flotte à la surface du suc gastrique ou intestinal.
Par la suite, on a davantage préconisé l'utilisation de microsphères formées de polymères inertes chimiquement mais biodégradables comme le polylactide (Wakiyama, Chem Pharm Bull. 30 (1982) 2621) ou l'acide polyglycolique (T. Sato Pharm. Research 5 (1988) 21) ou des mélanges polylactide/polyglycolide (Sanders J. Phare Sci 73 (1984) 1294).
En fait, la technique des microsphères a pris toute son importance avec les travaux effectués par
Y. Kawashima, J. Pharm. Sci 73 (1984) 1535 qui a mis au point la technique dite de cristallisation sphérique pendant la cristallisation, en utilisant un mélange binaire ou ternaire de solvants les uns hydrophiles (éthanol) les autres lipophiles (chloroforme ou dichlorométhane).
Y. Kawashima, J. Pharm. Sci 73 (1984) 1535 qui a mis au point la technique dite de cristallisation sphérique pendant la cristallisation, en utilisant un mélange binaire ou ternaire de solvants les uns hydrophiles (éthanol) les autres lipophiles (chloroforme ou dichlorométhane).
Cette technique s'est développée par l'utilisation des polyacrylates comme polymères matriciels à la surface de la gouttelette d'émulsion, de façon à réduire la vitesse de dissolution et à présenter une surface uniforme couverte par le polymère. Des micropores de faibles dimensions (diamètre < 1OClm) apparaissent à la surface des microsphères, surtout quand celles-ci sont préparées avec des concentrations filibles en polymères.
Pour réaliser des microsphères présentant une surface continue, ayant une porosité déterminée, une résistance mécanique appropriée et un temps de libération du principe actif contrôlée, un grand nombre de facteurs doivent être pris en considération.
Un des éléments importants est la vitesse de diffusion du solvant de la gouttelette d'émulsion /w vers la phase aqueuse à l'étape initiale. Selon les travaux de.Y. Kawashima (J. Micro
Encapsulation 10 (1993) 329), ce facteur est déterminant. Si la vitesse de diffusion du solvant est trop rapide les gouttelettes d'émulsion /w ne peuvent pas se former. Au contraire la diffusion trop lente du solvant conduit à l'agglomération de microsphères pendant le traitement. C'est ainsi que la littérature indique que des microsphères contenant du Kétoprofène n'ont pas pu etre réalisées par micro encapsulation par la méthode de diffusion du solvant en émulsion (en employant l'éthanol comme solvant) en raison du fait que la lente diffusion du solvant entraînait une forte agglomération.
Encapsulation 10 (1993) 329), ce facteur est déterminant. Si la vitesse de diffusion du solvant est trop rapide les gouttelettes d'émulsion /w ne peuvent pas se former. Au contraire la diffusion trop lente du solvant conduit à l'agglomération de microsphères pendant le traitement. C'est ainsi que la littérature indique que des microsphères contenant du Kétoprofène n'ont pas pu etre réalisées par micro encapsulation par la méthode de diffusion du solvant en émulsion (en employant l'éthanol comme solvant) en raison du fait que la lente diffusion du solvant entraînait une forte agglomération.
C'est la raison pour laquelle les expérimentateurs antérieurs ont incorporé en général au solvant un agent tensioactif du type sucrose-ester pour faciliter la diffusion du solvant et éviter l'agglomération des micro particules.
Les Demandeurs ont trouvé que l'utilisation aux fins de formation des microsphères, d'un solvant organique volatil non miscible à l'eau, comme un solvant halogéné et en particulier le chloroforme ou le chlorure de méthylène, n'était pas indispensable et qu'il était encore possible de réaliser au choix des microsphères pleines ou creuses d'une granulométrie déterminée, en utilisant les paramètres suivants: - le ratio et le type de polymère matriciel / principe actif pharmaceutique, produit alimentaire ou
chimique, - la durée, la position et le mode d'incorporation de la phase organique, - la nature et la quantité d'agent tensioactif, - la nature et la quantité de solvant utilisé, - la vitesse, le temps et le type d'agitation, - le mode de filtration des particules, - la température et le type de séchage, - la température de manipulation des deux phases, - I'ajustement de la valeur du pH en fonction de la nature chimique du principe actif à incorporer, - l'adaptation d'une viscosité appropriée de la phase aqueuse (alginate, PVP).
chimique, - la durée, la position et le mode d'incorporation de la phase organique, - la nature et la quantité d'agent tensioactif, - la nature et la quantité de solvant utilisé, - la vitesse, le temps et le type d'agitation, - le mode de filtration des particules, - la température et le type de séchage, - la température de manipulation des deux phases, - I'ajustement de la valeur du pH en fonction de la nature chimique du principe actif à incorporer, - l'adaptation d'une viscosité appropriée de la phase aqueuse (alginate, PVP).
Les études supplémentaires ont mis également en évidence la flexibilité du procédé et la possibilité d'incorporer une très grande variété de principes actifs dans les microsphères pleines ou creuses.
Dans le cas de microsphères creuses, le solvant miscible à la phase aqueuse subit une contrediffusion vers la phase aqueuse. De cette façon, il ne reste plus qu'une seule phase à l'intérieur des cavités de la particule, de telle sorte que le lavage et le séchage amènent l'évaporation complète de la phase aqueuse contenue dans la micro sphère, et laissent une cavité intérieure plus ou moins remplie d'air.
Une autre caractéristique de l'invention réside dans le fait que les microsphères pleines ou creuses sont destinées à recevoir un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques, alimentaires ou chimiques. Le procédé selon l'invention permet que ces principes actifs, dissouts ou dispersés dans le solvant organique soluble dans la phase aqueuse, soient incorporés dans les gouttelettes d'émulsion puis au fur et à mesure de la diffusion du solvant constituent un des éléments constitutifs du coprécipité avec le polymère matriciel. Le principe actif est alors, après séchage, inclus dans la paroi ou la matrice de la micro sphère où il est dissimulé aux agents physiques ou chimiques.
La modification de la matrice peut s'effectuer par variation de pH, dans le cas où le polymère est sensible au pH, ou simplement par contact en milieu aqueux, dans le cas où le polymère n'est pas sensible aux variations de pH, ou en variant les concentrations en polymère matriciel.
Ce procédé permet d'obtenir des vitesses de libération déterminées pour les principes actifs, d'obtenir des tailles de particules homogènes préalablement déterminées, et en choisissant le milieu de solubilisation, d'obtenir une quantité de principe actif libéré contrôlée.
L'invention concerne l'utilisation des microsphères obtenues selon le procédé de l'invention pour l'incorporation de principes actifs de saveur amère ou désagréable. L'invention concerne en particulier l'utilisation des microsphères pleines pour l'incorporation de principes actifs médicamenteux à saveur désagréable ou amère, pour l'obtention de formes galéniques insipides.
Parmi les produits actifs présentant une saveur désagréable, amère ou brûlante, on pourra citer par exemple, et de façon non limitative, la quinine et ses sels, le Chloramphénicol, le Thiamphénicol, l'lbuprofène, le paracétamol, la N-acétylcystéine, les sels de zinc, les glutamates de métal alcalin.
L'invention concerne aussi l'utilisation des microsphères obtenues selon l'invention pour l'incorporation de matières colorantes ou de produits édulcorants de manière à réaliser une forme d'utilisation industrielle ou alimentaire pulvérulente, donc plus commode.
L'invention concerne encore l'utilisation des microsphères selon l'invention en tant que forme à libération contrôlée de principes actifs.
Les microsphères creuses chargées en principe actif notamment pharmaceutique peuvent être conçues pour être plus légères que le suc gastrique et flotter à sa surface. De cette façon l'attaque par le suc gastrique et le passage du principe actif devant la fenêtre d'absorption sont lents et prolongés. L'adjonction d'une substance inerte comme matériau d'enrobage joue un grand rôle et diminue considérablement la porosité des microsphères.
Les microsphères selon l'invention peuvent aussi trouver une utilisation comme vecteurs solubles dans l'eau pour des médicaments ou des principes actifs peu solubles dans la phase aqueuse mais solubles dans le solvant organique. On pourra citer à cet égard des hormones stéroïdiennes comme l'estradiol ou la progestérone, des dérivés d'acide phénylacétique ou phénylpropionique comme le kétoprofène, l'acide tiaprofénique ou l'indométacine, des dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, des agents anti-histaminiques comme le tranilast, l'ibudilast ou le tazanolast, des agents de contraste iodés, de l'aspirine, des antibiotiques, des produits anticoccidiens nitrés, des agents exerçant un effet sur la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctionnements thyroïdiens, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les agents hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits végétaux, les agents de contraste, les agents antibiotiques.
Les microsphères selon l'invention peuvent aussi incorporer des principes actifs médicamenteux ayant une solubilité minimale dans l'eau choisis parmi les sédatifs gastro-intestmaux, les antiacides, les antalgiques, les anti-inflammatoires, les vasodilateurs coronariens, les vasodilateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments anti-coagulants, les agents anti-thyroïdiens, les diurétiques, les anti-diurétiques, les médicaments anorexigènes, les médicaments anti-asthmatiques, les agents expectorants, les agents anti-tussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants nasaux, les médicaments hypnotiques, les médicaments anti-nauséeux, les modificateurs de la motricité gastrique et/ou intestinale, les médicaments anti-anémiques, les agents uricosuriques, et/ou les agents de contraste.
L'épaisseur de la paroi des microsphères ou le diamètre de la matrice régulé par une concentration efficace en polymère matriciel ainsi que par le type de polymère, constitue le paramètre important pour la programmation de la vitesse de libération du principe actif.
Dans le procédé selon l'invention, la teneur en principe actif incorporé dans les microsphères pourra s'échelonner de 1 à 99 % sur le produit sec, avec une préférence pour des teneurs allant de 50 à 95 %. On peut aussi réaliser des microsphères ne contenant pas de principe actif et qui serviront de forme d'inclusion ou d'excipients en mélange avec d'autres microsphères chargées en principe actif.
La teneur en polymère matriciel incorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 %, et de préférence de 5 à 80 % sur le produit sec.
L'alkanol utilisé pour solubiliser le principe actif et le polymère matriciel est un alkanol inférieur de préférence miscible à l'eau, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le butanol ou le terbutanol. La concentration en alkanol dans l'eau peut s'échelonner entre 0,5 et 20 %, de préférence de 0,5 à 15 %.
Le polymère matriciel peut être également un polymère cellulosique comme par exemple les éthers ou les esters de cellulose, les méthacrylates, les polyméthacrylamides, les copolymères
EVA (éthylène / acétate de vinyle), des glucides modifiés comme par exemple des amidons réticulés par l'épichlorhydrine, des polyvinylpyrrolidones, des poiyvinylpolypyrrolidones ou des polyvinylpyrrolidones réticulées. A titre d'exemple, on citera l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulo se, le polylactide, L'acide polyglycolique ou les copolymères ou mélanges polylactide/polyglycolide.
EVA (éthylène / acétate de vinyle), des glucides modifiés comme par exemple des amidons réticulés par l'épichlorhydrine, des polyvinylpyrrolidones, des poiyvinylpolypyrrolidones ou des polyvinylpyrrolidones réticulées. A titre d'exemple, on citera l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulo se, le polylactide, L'acide polyglycolique ou les copolymères ou mélanges polylactide/polyglycolide.
L'agent tensioactif incorporé à la phase aqueuse est un agent tensioactif non ionique comme par exemple un Tween, un Span ou un Brij ou un ester d'acide gras de sucre (sucro-ester), un agent tensioactif anionique comme par exemple le laurylsulfate de sodium, le dodecyl sulfate de sodium ou le docusate de sodium, ou un agent tensioactif cationique comme les sels d'ammoniurn quaternaires tels que le chlorure de cétalkonium, le bromure de cétrimonium, le stéarate de cétrimoniurn ou le chlorure de benzaLkoniurrL La teneur en chaque agent tensioactif s'échelonne de 0 à 20 % sur le produit sec et de préférence de 0,1 à 11 % en phase aqueuse, sachant qu'on atteint des valeurs plus élevées en phase organique. On utilise de préférence un agent tensioactif non ionique comme les poloxamères ou les poloxalènes (copolymères en blocs du type oxyde d'éthylène / oxyde de propylène).
La vitesse d'incorporation, déterminée empiriquement, sera comprise selon le système entre 1 seconde et 30 minutes, et de préférence entre 1 seconde et 4 minutes.
La filtration des microsphères s'effectue par aspiration par exemple sur une plaque de verre fritté ou sur un entonnoir filtrant ou par centrifugation en utilisant par exemple une centrifugeuse
Guinard ou Rousselet et, d'une manière générale, en utilisant des dispositifs de filtration usuels en industrie.
Guinard ou Rousselet et, d'une manière générale, en utilisant des dispositifs de filtration usuels en industrie.
Le séchage s'effectue en général à une température variant de 25 à 100" C et de préférence entre 40 et 700 C. Le temps de séchage varie selon la température, l'appareillage utilisés, ainsi que selon le type de séchoir employé. La durée de séchage des microsphères se situe entre 1 à 48 heures et contribue notamment aux propriétés physiques de la matrice. ll pourra être effectué sur un séchoir rotatif sous vide du type Klein, ou à lit d'air fluidisé du type Glatt, ou en utilisant des dispositifs de séchage usuels en industrie.
L'agitation de l'émulsion est un facteur important et s'effectue pendant une période s'échelonnant de 1 à 120 minutes, et de préférence de 2 à 45 minutes, avec une vitesse d'agitation s'échelonnant de 100 à 10 000 t/min.
Par exemple, on peut moduler la taille, la consistance des microsphères et le temps de libération du principe actif qui y est contenu. C'est ainsi que, pour une même formule (pourcentage de solution, pourcentage en volume, ...), 1'Eudragit RS 100 fournit des petites microsphères très poreuses alors que l'Eudragit RL 100 fournit dans les mêmes conditions des grosses microsphères très fermes et peu poreuses. L'association de deux acrylates (RL 100 / RS 100 = 4/3) amène la formation de particules pleines, petites et fermes libérant in vitro au moins 85 % du principe actif en 45 minutes.
En conclusion, il apparaît que l'invention ainsi définie permettant la réalisation de micro sphères pleines ou creuses comporte l'avantage d'une mise en oeuvre facile, de l'obtention de microsphères creuses sans solvant chloré, d'un aspect satisfaisant, d'une bonne reproductibilité, d'une granulométrie adaptée soit pour le masquage du goût de certaines molécules soit pour l'incorporation des principes actifs sous une forme soluble et en outre pour pouvoir contrôler intrinsèquement le temps de dissolution des microsphères creuses ou compléter la régulation de cette libération à l'aide d'un enrobage spécifique.
L'invention comporte l'avantage de ne pas nécessiter l'utilisation de solvant chloré ou aromatique comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ce qui supprime les risques toxicologiques et écologiques liés à l'emploi et à l'élimination d'un tel solvant.
L'invention comporte encore l'avantage de permettre la récupération et la réutilisation de la phase hydroallcanolique contenant une partie ou la totalité de l'agent tensioactif, de telle sorte qu'on peut utiliser un volume moindre de solvant et qu'on rejette ainsi une quantité plus faible d'eaux usées contenant des produits organiques.
Dans le cadre de la présente demande, le terme disperser concerne l'opération de mise en solution ou de mise en suspension en fonction du degré de solubilité du produit actif.
EXEMPLE I
Réalisation de microsshères d'lbuprofène avec de 1'Eudragit S 100.
Réalisation de microsshères d'lbuprofène avec de 1'Eudragit S 100.
On opère selon la technologie décrite dans la demande de brevet français 97 13155. L'objectif recherché est d'étudier les effets de l'abaissement de la granulométrie obtenu en travaillant à haute vitesse. On peut opérer indifféremment en solution dans l'alcool à 96" (BG) ou dans l'alcool absolu. n est possible d'utiliser le Tween 80 ou le Span 60. a) Utilisation de sinéthicone
On obtient ainsi une émulsion présentant une granulométrie fine sans que les particules non totalement solidifiées se déforment et se cassent. Le temps de dissolution des microsphères obtenues est d'environ 3 heures à pH = 6,8.
On obtient ainsi une émulsion présentant une granulométrie fine sans que les particules non totalement solidifiées se déforment et se cassent. Le temps de dissolution des microsphères obtenues est d'environ 3 heures à pH = 6,8.
Par contre, les temps de lavage des particules sont allongés et la récupération est difficile. b) Augmentation des paramètres d'agitation d'incorporation et de température
Parmi tous les essais réalisés dont les résultats sont très satisfaisants, on constate que la température est un facteur important et joue un role sur la taille de la cavité interne. c) Transposition d'échelle sur 750 mL 4 1 40 1 et 270 1 de phase aqueuse
Le procédé est donc complètement opérationnel, quelle que soit l'échelle.
Parmi tous les essais réalisés dont les résultats sont très satisfaisants, on constate que la température est un facteur important et joue un role sur la taille de la cavité interne. c) Transposition d'échelle sur 750 mL 4 1 40 1 et 270 1 de phase aqueuse
Le procédé est donc complètement opérationnel, quelle que soit l'échelle.
La durée d'introduction de la phase organique est de 1 min 30, I'agitation est de 1 200 tpm. La durée d'expérience est de 5 min. Si on opère à 25"C, on obtient des particules très creuses. Si on opère à 40"C (température de la phase aqueuse), on obtient des particules quasi pleines . Ces particules pleines peuvent être avantageusement utilisées après compression pour la réalisation des comprimés à délitement instantané dénommés Flashtab ), selon la technique décrite dans le brevet français 2.679.451.
La courbe 1 décrit le profil de dissolution à 25O et à 400C des microsphères. On a figuré également le profil de dissolution des microsphères après compression de celles obtenues à 25"C.
La courbe 2 fournit le profil de dissolution des particules les plus fines obtenues sur une unité opératoire de 40 1 de phase aqueuse.
La courbe 3 figure un exemple de réutilisation de la phase aqueuse sur ce système.
On a de plus déterminé que l'on peut modifier la répartition granulométrique en agissant sur les paramètres physiques, et ce de manière reproductible.
On a obtenu deux types de granulométrie, figurés dans les graphiques 4, 5, 6 et 7.
EXEMPLE 11
Réalisation de microsphères d'Ibuprofène avec de l'Eudragit RS 100 et de l'Eudragit RL 100
Etude de l'influence du solvant
On a cherché à étudier le plus large domaine possible de solvants essentiellement pour vérifier si l'on pouvait obtenir des granulométries très fines (95 % < 315 pm) et si l'on constatait des changements dans les temps de dissolution. Ces essais ont montré qu'avec l'éthanol absolu, l'alcool 96" BG et avec l'isopropanol, on obtenait des tailles de particules quasi similaires. Ces particules ont pu être intégrées dans des comprimés du type Flashtab (g) (courbe 19).
Réalisation de microsphères d'Ibuprofène avec de l'Eudragit RS 100 et de l'Eudragit RL 100
Etude de l'influence du solvant
On a cherché à étudier le plus large domaine possible de solvants essentiellement pour vérifier si l'on pouvait obtenir des granulométries très fines (95 % < 315 pm) et si l'on constatait des changements dans les temps de dissolution. Ces essais ont montré qu'avec l'éthanol absolu, l'alcool 96" BG et avec l'isopropanol, on obtenait des tailles de particules quasi similaires. Ces particules ont pu être intégrées dans des comprimés du type Flashtab (g) (courbe 19).
EXEMPLE m
Réalisation de microsohères de kétoProfène avec de l'Eudragit S 100
L'objectif est de produire des microparticules creuses de kétoprofène en étudiant l'influence du pH ainsi que le rendement et la stabilité de l'émulsion.
Réalisation de microsohères de kétoProfène avec de l'Eudragit S 100
L'objectif est de produire des microparticules creuses de kétoprofène en étudiant l'influence du pH ainsi que le rendement et la stabilité de l'émulsion.
On constate que l'addition de 2,65 % d'Aérosil R972 en phase organique, réduit notablement la proportion des agrégats. Le pH exerce une influence sur le rendement et sur le nombre de cristaux désordonnés.
La vitesse, la profondeur d'incorporation ainsi que la continuité de l'agitation sont des paramètres essentiels pour optimiser la stabilité de l'émulsion.
On a également étudié l'optimisation du système d'agents tensioactifs. On peut ainsi utiliser le produit CRODESTA F-70 à la dose de 3,56 gll le Tween 81 à la dose de 14,23 gîl dans la phase organique et le Span à la dose de 1,2 g en phase aqueuse. Le CRODESTA F-70 est un promoteur de diffusion évitant la floculation. Le Tween 81 augmente par son association avec le Span 60 le rendemen
- Volume d'eau: 750 ml
- Volume d'éthanol: 28,1 ml
- CRODESTA F-70 en phase organique: 0,1 g
- Span 60 en phase aqueuse: 0,9 g
- Masse d'Eudragit S 100: 1,5 g
- Masse d'ASA: 16,31 g
-pH 10,3
- Incorporation en surface en 1 minute
- Agitation: 1 100 tpm
- Durée d'expérience: 20 min
- Température de la solution organique: > 60"C
Dans un deuxième essai on a adjoint un agent épaississant pour pallier la sursaturation de la phase organique. On ajoute de l'Explotab (4 % p/p) ou de l'alginate de sodium. Le problème est d'étudier la facilité de récupération des microsphères et l'observation de la taille des cavités. Un autre essai a été effectué avec d'autres Eudragits (Eudragits RS 100, RL 100). On obtient ainsi des particules pleines, d'Aspirine.
- Volume d'éthanol: 28,1 ml
- CRODESTA F-70 en phase organique: 0,1 g
- Span 60 en phase aqueuse: 0,9 g
- Masse d'Eudragit S 100: 1,5 g
- Masse d'ASA: 16,31 g
-pH 10,3
- Incorporation en surface en 1 minute
- Agitation: 1 100 tpm
- Durée d'expérience: 20 min
- Température de la solution organique: > 60"C
Dans un deuxième essai on a adjoint un agent épaississant pour pallier la sursaturation de la phase organique. On ajoute de l'Explotab (4 % p/p) ou de l'alginate de sodium. Le problème est d'étudier la facilité de récupération des microsphères et l'observation de la taille des cavités. Un autre essai a été effectué avec d'autres Eudragits (Eudragits RS 100, RL 100). On obtient ainsi des particules pleines, d'Aspirine.
- Masse RL 100: 2g
- Masse RS 100: 1,5 g
Masse de Span 60 en phase aqueuse: 0,9 g
- Masse d'ASA: 16,31 g
- Incorporation en surface en 20 secondes
- Agitation à 500 tpm pendant l'introduction puis 1 000 tpm
- Durée d'expérience: 20 min
- Température de la solution organique: > 60"C
EXEMPLE Vl
Réalisation de microsphères d'lbuprofène avec de l'éthvlcellulose
On utilise de l'éthylcelluiose N7NF, ou N22NF ou N50NF.
- Masse RS 100: 1,5 g
Masse de Span 60 en phase aqueuse: 0,9 g
- Masse d'ASA: 16,31 g
- Incorporation en surface en 20 secondes
- Agitation à 500 tpm pendant l'introduction puis 1 000 tpm
- Durée d'expérience: 20 min
- Température de la solution organique: > 60"C
EXEMPLE Vl
Réalisation de microsphères d'lbuprofène avec de l'éthvlcellulose
On utilise de l'éthylcelluiose N7NF, ou N22NF ou N50NF.
L'objectif est de réaliser des particules ayant la cavité la plus régulière possible.
M = masse de polymère + masse de principe actif %P = pourcentage de polymère v = volume d'éthanol 1) Particules les plus creuses possibles
- Volume d'eau: 750 ml
-M/v= 571 mg/ml
-%P = 25 %
-M = 12 g 24 g 36 g - Tensioactif(Span 60): 0,9 g 1,8g 2,7g
- pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N
-Agitation: 2 000 tpm
- Incorporation en solution en 30 secondes
- Position d'agitation dite BASSE Courbe 9 : le pelliculage d'Aérosil ralentit le profil de dissolution des particules creuses.
- Volume d'eau: 750 ml
-M/v= 571 mg/ml
-%P = 25 %
-M = 12 g 24 g 36 g - Tensioactif(Span 60): 0,9 g 1,8g 2,7g
- pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N
-Agitation: 2 000 tpm
- Incorporation en solution en 30 secondes
- Position d'agitation dite BASSE Courbe 9 : le pelliculage d'Aérosil ralentit le profil de dissolution des particules creuses.
Courbes 10 et 11: utilisation de différentes qualités d'éthylcellulose à deux pH de dissolution.
2) Particules pleines sélectionnées
- Volume d'eau: 750 ml
- M/v = 328 mg/ml - %P= 4,3 %
-M 9,2g I 18,4g
- Tensioactif(Span 60): 0,9 g I 1,8 g
- pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N
- Agitation: 1 500 tpm
- Incorporation en solution en 1 minute
- Position d'agitation dite INTERMEDIAIRE
- Possibilité d'incorporation après compression dans des comprimés Flashtab # e Courbe 12 : profils de dissolution des microsphères avant et après incorporation dans des
comprimés Flashtab # # Courbes 13 et 14 : profils de dissolution sur les lots obtenus à l'aide de 750 ml et 270 1 de
phase aqueuse Granulométrie: n 4 P86
Les courbes 15, 16 et 17 concernent d'autres polymères ainsi que le système d'incorporation de produits huileux.
- Volume d'eau: 750 ml
- M/v = 328 mg/ml - %P= 4,3 %
-M 9,2g I 18,4g
- Tensioactif(Span 60): 0,9 g I 1,8 g
- pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N
- Agitation: 1 500 tpm
- Incorporation en solution en 1 minute
- Position d'agitation dite INTERMEDIAIRE
- Possibilité d'incorporation après compression dans des comprimés Flashtab # e Courbe 12 : profils de dissolution des microsphères avant et après incorporation dans des
comprimés Flashtab # # Courbes 13 et 14 : profils de dissolution sur les lots obtenus à l'aide de 750 ml et 270 1 de
phase aqueuse Granulométrie: n 4 P86
Les courbes 15, 16 et 17 concernent d'autres polymères ainsi que le système d'incorporation de produits huileux.
Les exemples I à V permettent de confirmer la validité du modèle développé selon l'exemple VI dans lequel: - une augmentation de la proportion d'éthanol dans la formulation, quel que soit le rapport M/v, réduit le degré de porosité des particules pleines; - une augmentation de la proportion de polymères à M/v constant contribue à créer la cavité interne des particules creuses; - il existe un rapport M/v égal à environ 0,57 mg/ml qui permet d'obtenir des microsphères creuses de manière optimale. Si on s 'écarte de ce rapport, on diminue la proportion de particules creuses obtenues; - la vitesse d'agitation n'exerce d'influence que sur la granulométrie finale.
La graphique 18 montre l'influence du rapport M/v (matière sèche / volume d'éthanol), du pourcentage de polymère (% d'éthylcellulose) et de la vitesse d'agitation (w) sur la nature des particules obtenues.
Les essais de dissolution ont montré que les microsphères ainsi préparées se dissolvaient complètement en 3 heures à pH 7,2.
Des essais supplémentaires ont conduit à préparer des microparticules pleines en abaissant la porosité. Les particules se dissolvent à 80 % en 25 minutes.
Les exemples là V ont permis d'établir notamment que le rapport entre la masse de matière sèche et le volume d'éthanol varie dans le même sens que la porosité des particules, que l'augmentation du pourcentage d'éthylcellulose dans la formule conduit à une augmentation du volume de la cavité, que la vitesse d'agitation exerce une influence sur la granulométrie des particules et que l'enrobage avec un matériau inerte comme l'Aérosil 972 modifie d'une manière très importante le profil de dissolution.
La valeur du pH joue un rôle certain sur la vitesse de dissolution des microsphères contenant un produit ionique.
L'échelle opératoire a été progressivement montée depuis 750 ml 4 1, 40 1 et 270 1.
Le procédé est parfaitement industrialisable.
EXEMPLE VII
Enrobage de microsohères
On a réalisé cette manipulation sur des microparticules pleines, obtenues sur les bases de l'exemple VI, et sur des microparticules creuses obtenues sur les bases de l'exemple I.
Enrobage de microsohères
On a réalisé cette manipulation sur des microparticules pleines, obtenues sur les bases de l'exemple VI, et sur des microparticules creuses obtenues sur les bases de l'exemple I.
Cet enrobage est réalisé sur un appareil à lit d'air fluidisé.
La taille des microsphères est comprise entre 250 et 500 Fm.
La suspension d'enrobage est composée d'un mélange d'Eudragit L30D et d'Eudragit NE 30D, plastifié par de l'Eudraflex et complété par l'ajout d'un agent inerte du type Talc.
A la suite d'une pulvérisation par le bas (bottom spray), l'enrobage à 25 % réalisé sur les particules pleines est gastro-résistant avant et après compression.
<tb> <SEP> Ethylcellulose <SEP> Eudragit <SEP> S1OO <SEP> <SEP> Elydroxypropyl <SEP> <SEP> Kollidon <SEP> VA64
<tb> <SEP> cellulose <SEP> (RPC) <SEP>
<tb> Echantillon <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Titre <SEP> théonque <SEP> (mg/g) <SEP> 750 <SEP> 855 <SEP> 855 <SEP> 855
<tb> Titre <SEP> calculé <SEP> (mg/g) <SEP> 700 <SEP> 850 <SEP> 888 <SEP> 941
<tb> Temps <SEP> de <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 10 <SEP> ou <SEP> 15 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 80 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> %
<tb> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9 <SEP> 9,500;7000 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb>
TABLEAU H
Résumé des systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines d'Ibuprofène
<tb> <SEP> cellulose <SEP> (RPC) <SEP>
<tb> Echantillon <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Titre <SEP> théonque <SEP> (mg/g) <SEP> 750 <SEP> 855 <SEP> 855 <SEP> 855
<tb> Titre <SEP> calculé <SEP> (mg/g) <SEP> 700 <SEP> 850 <SEP> 888 <SEP> 941
<tb> Temps <SEP> de <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 10 <SEP> ou <SEP> 15 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 80 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> %
<tb> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9 <SEP> 9,500;7000 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb>
TABLEAU H
Résumé des systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines d'Ibuprofène
<tb> <SEP> Ethylcellulose <SEP> Eudragits <SEP> Acétate <SEP> de <SEP> Alcool <SEP> Kollidon <SEP> CL
<tb> <SEP> RS, <SEP> RL <SEP> polyvinyle <SEP> polyvinylique
<tb> <SEP> (PVAc <SEP> 40) <SEP> (PVA)
<tb> Echantillon <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> Titre <SEP> théorique <SEP> (mg/g) <SEP> 953 <SEP> 720 <SEP> 855 <SEP> 855 <SEP> 855
<tb> Titre <SEP> calculé <SEP> (mg/g) <SEP> 975 <SEP> 730 <SEP> 827 <SEP> 898 <SEP> 770
<tb> Temps <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 80 <SEP> % <SEP>
<tb> Masquage <SEP> du <SEP> goût <SEP> Bon <SEP> Moyen <SEP> Correct <SEP> Moyen <SEP> Correct
<tb> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9,3 <SEP> , <SEP> 500 <SEP> et <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 8
<tb> <SEP> 3 <SEP> 500
<tb>
TABLEAU m
Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules creuses
<tb> <SEP> RS, <SEP> RL <SEP> polyvinyle <SEP> polyvinylique
<tb> <SEP> (PVAc <SEP> 40) <SEP> (PVA)
<tb> Echantillon <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> Titre <SEP> théorique <SEP> (mg/g) <SEP> 953 <SEP> 720 <SEP> 855 <SEP> 855 <SEP> 855
<tb> Titre <SEP> calculé <SEP> (mg/g) <SEP> 975 <SEP> 730 <SEP> 827 <SEP> 898 <SEP> 770
<tb> Temps <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 8 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 80 <SEP> % <SEP>
<tb> Masquage <SEP> du <SEP> goût <SEP> Bon <SEP> Moyen <SEP> Correct <SEP> Moyen <SEP> Correct
<tb> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9,3 <SEP> , <SEP> 500 <SEP> et <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 8
<tb> <SEP> 3 <SEP> 500
<tb>
TABLEAU m
Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules creuses
<tb> <SEP> Kétoprofène <SEP> / <SEP> Eudragit <SEP> S100 <SEP> Aspirine/Eudragit <SEP> S100
<tb> Echantillon <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> <SEP> Titre <SEP> théorique <SEP> (mg/g) <SEP> 832 <SEP> 915,9
<tb> Temps <SEP> de <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > <SEP> 85,8 <SEP> % <SEP> > <SEP> 80 <SEP> %
<tb> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9 <SEP> 8
<tb>
TABLEAU IV
Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines
<tb> Echantillon <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> <SEP> Titre <SEP> théorique <SEP> (mg/g) <SEP> 832 <SEP> 915,9
<tb> Temps <SEP> de <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > <SEP> 85,8 <SEP> % <SEP> > <SEP> 80 <SEP> %
<tb> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9 <SEP> 8
<tb>
TABLEAU IV
Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines
<tb> <SEP> Kétoprofène/Eudragits <SEP> RS,RL <SEP> Aspirine/Eudragits <SEP> RS,RL <SEP>
<tb> <SEP> Echantillon <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> <SEP> Titre <SEP> théorique <SEP> (mg/g) <SEP> 781 <SEP> 823
<tb> <SEP> Temps <SEP> de <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 35 <SEP> 20
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > 90% <SEP> > <SEP> 80 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9 <SEP> <SEP> 8 <SEP>
<tb>
<tb> <SEP> Echantillon <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> <SEP> Titre <SEP> théorique <SEP> (mg/g) <SEP> 781 <SEP> 823
<tb> <SEP> Temps <SEP> de <SEP> procédé <SEP> (min) <SEP> 35 <SEP> 20
<tb> Rendement <SEP> (%) <SEP> > 90% <SEP> > <SEP> 80 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> Taille <SEP> de <SEP> lot <SEP> (g) <SEP> 9 <SEP> <SEP> 8 <SEP>
<tb>
Claims (33)
- microsphères.lave lesdites gouttelettes et en ce qu'on les sépare et en ce qu'on les sèche pour recueillir desformer dans les gouttelettes un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, en ce qu'ondiffuseur l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue sous agitation pourtensioactif de manière à former une émulsion /w dudit agent matriciel, en ce qu'on laissesolution hydroalkanolique contenant le ou les principes actifs en présence d'un agentpharmaceutique, qui consiste en ce qu'on disperse un ou plusieurs agents matriciels dans uneREVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de microsphères renfermant un principe actif chimique, alimentaire ou
- 2. Procédé d'obtention de microsphères pleines selon la revendication 1, dans lequel on disperseun ou plusieurs agents matriciels et un principe actif dans une solution hydroalkanolique enprésence d'un agent tensioactif, pour former une émulsion O/w d'agent matriciel, on laissediffuser l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase aqueuse continue, on sépare lesmicrosphères, on les lave, on les sèche et on les recueille.
- 3. Procédé selon la revendication 1 et la revendication 2, dans lequel l'agent matricielpermettant d'obtenir des microsphères pleines est choisi parmi les éthylcelluloses, lesEudragit, l'acétate de polyvinyle, l'alcool polyvinylique et les polyvinylpyrrolidones.
- 4. Procédé d'obtention de microsphères creuses selon la revendication 1, dans lequel ondisperse un agent matriciel et un principe actif dispersé dans un solvant aikanolique, enprésence d'agent tensioactif, pour former avec la phase aqueuse une émulsion /w répartie enune phase aqueuse continue, on laisse l'alkanol diffuser vers la phase aqueuse pour assurer lasolidification de la paroi de la gouttelette puis on effectue la séparation des microsphères, lelavage et le séchage et on recueille des microsphères creuses.
- 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l'agent matriciel qui permet d'obtenir desmicrosphères creuses est un polymère d'ester acrylique ionique ou non, un polymère du typecellulosique, un polyoxyéthylène ou polyoxypropylène, un copolymère du type EVA ou unpolymère de vinylpyrrolidone.
- 6. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 5 dans lequel l'agent matriciel du type acryliqueest un de ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit RS, Eudragit S, Eudragit RL,Eudragit L et Eudragit E et Eudragit NE.
- 7. Procédé selon l'une des revendications 2 et 4, dans lequel le polymère du type cellulosiqueest choisi parmi l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulo se.
- 8. Procédé d'obtention des microsphères selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel onrègle l'agitation du milieu, la température de la phase aqueuse et celle de la phasealkanolique, le temps d'incorporation de la phase alkanolique dans la phase aqueuse et laposition de l'agitation dans le milieu réactionnel, de façon à former essentiellement desmicrosphères pleines ou des microsphères creuses.
- 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la vitesse d'agitation est réglée entre 100 et10 000 t/min.
- 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la température de la phase aqueuse et celle de laphase alkanolique sont réglées entre 0 et 700C.
- 11. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le temps d'incorporation de la phasealkanolique est comprise entre 1 seconde et 30 minutes.
- 12. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le temps d'agitation est compris entre 1 et 120minutes.
- 13. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de filtrationdes microsphères.
- 14. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue L étape supplémentaire de séchage àune température variant de 25 à 1000C.
- 15. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on associe deux agents matriciels au moins pourobtenir des microsphères de fonctionnalité intermédiaire.
- 16. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on ajuste le pH de la phase aqueuse à unevaleur comprise entre 4 et 10, et de préférence entre 6,0 et 8,0
- 17. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on soumet les microsphères à un enrobage àl'état humide ou sec par un agent diluant inerte ou par un agent filmogène.
- 18. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on ajoute à la phase aqueuse un agent diluantinerte dispersible pour modifier la texture de la paroi externe.
- 19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel l'agent diluant inerte est une silice colloïdalecomme l'Aérosil ou une silicone comme la siméthicone.
- 20. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'alkanol est l'éthanoL
- 21. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel on augmente la proportiond'alkanol dans le milieu réactionnel pour diminuer la porosité des microsphères pleines.
- 22. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le rapport entre la quantitéde polymère matriciel (M) et le volume d'alkanol (v) détermine ou exerce un rôle importantsur la formation d'une cavité interne dans les microsphères.
- 23. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le rapport M/v est de l'ordre de 0,57 mg/mlpour obtenir d'une façon optimale des microsphères creuses.
- 24. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en agent tensioactifs'échelonne de 0 à 20 % en poids du produit sec en phase aqueuse.
- 25. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en agent tensioactifs'échelonne de 0 à 40 % en poids dans le solvant organique.
- 26. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en principe actifincorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 % du produit sec.
- 27. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en polymèrematriciel incorporé dans les microsphères s'échelonne de là 99 % du produit sec.
- 28. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on opère dans la phase aqueuse à températureambiante pour obtenir des microsphères creuses.
- 29. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on opère à une température de la phaseorganique comprise entre 25 et 700C pour obtenir des microsphères pleines.
- 30. Procédé selon la revendication 8, dans lequel les microsphères présentent une granulométriedéterminée par la vitesse d'agitation qui s'échelonne de 10 à 1 000 Kun
- 31. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les microsphères peuvent,après compression, être incorporées dans des comprimés à libération immédiate.
- 32. Les microsphères pleines obtenues selon le procédé de l'une des revendications 1 à 20.
- 33. Les microsphères creuses obtenues selon le procédé de l'une des revendications 1 à 20.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9813150A FR2769854B1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-20 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
EP98951535A EP0966270A1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
CA002287485A CA2287485A1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
AU97512/98A AU9751298A (en) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Novel method for obtaining microspheres and resulting products |
US09/331,465 US20020076444A1 (en) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Novel method for obtaining microspheres and resulting products |
PCT/FR1998/002251 WO1999020254A1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
JP52338399A JP2001507044A (ja) | 1997-10-21 | 1998-10-21 | 微粒子の新規製造方法と、それによって得られた製品 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9713155A FR2769853B1 (fr) | 1997-10-21 | 1997-10-21 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
FR9813150A FR2769854B1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-20 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2769854A1 true FR2769854A1 (fr) | 1999-04-23 |
FR2769854B1 FR2769854B1 (fr) | 2000-03-31 |
Family
ID=26233884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR9813150A Expired - Fee Related FR2769854B1 (fr) | 1997-10-21 | 1998-10-20 | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020076444A1 (fr) |
EP (1) | EP0966270A1 (fr) |
JP (1) | JP2001507044A (fr) |
AU (1) | AU9751298A (fr) |
CA (1) | CA2287485A1 (fr) |
FR (1) | FR2769854B1 (fr) |
WO (1) | WO1999020254A1 (fr) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005514326A (ja) * | 2001-07-10 | 2005-05-19 | コリクサ コーポレイション | ミクロスフェア中に封入されたタンパク質およびアジュバントを送達するための組成物および方法 |
GB0311664D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Univ Manchester | Polymeric hollow nanospheres |
WO2005055986A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-23 | Council Of Scientific & Industrial Research | Composition pharmaceutique au gout masque comportant un polymere sensible au ph |
ATE493116T1 (de) | 2004-01-21 | 2011-01-15 | Univ London Pharmacy | Verfahren zur herstellung von mikroteilchen |
FR2902324B1 (fr) * | 2006-06-20 | 2009-04-03 | Oreal | Utilisation d'acide ellagique pour le traitement de la canitie |
US20080119927A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Stent Coating Including Therapeutic Biodegradable Glass, and Method of Making |
TW201008569A (en) * | 2008-08-08 | 2010-03-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Progestin-containing drug delivery system |
FR2945945B1 (fr) | 2009-05-29 | 2011-07-29 | Flamel Tech Sa | Procede de preparation de particules creuses et leurs applications |
PT2833880T (pt) * | 2012-04-02 | 2017-12-06 | Pharma Seeds Create Llc | Composição de dosagem oral sólida de ibuprofeno compreendendo um copolímero de ácido metacrílico |
KR102464882B1 (ko) * | 2015-10-12 | 2022-11-17 | 주식회사 파마리서치 | 중공형 다공성 미립구의 제조방법 |
CN105919948A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-09-07 | 山东理工大学 | 一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法 |
FR3081864B1 (fr) | 2018-05-30 | 2022-03-18 | Arianegroup Sas | Obtention de cristaux de dinitroamidure d'ammmonium (adn) ; cristaux d'adn et les composites energetiques en contenant |
CN110699958A (zh) * | 2018-07-10 | 2020-01-17 | 武汉纺织大学 | 一种具有反应活性羊毛角蛋白微球抗折皱整理剂的制备方法 |
CN112494456B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-05-03 | 西南石油大学 | 一种乙基纤维素中空微囊 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4726966A (en) * | 1985-11-27 | 1988-02-23 | Showa Shinyaku Co., Ltd. | Preparation of coated granular ibuprofen microsphere |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
-
1998
- 1998-10-20 FR FR9813150A patent/FR2769854B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-21 CA CA002287485A patent/CA2287485A1/fr not_active Abandoned
- 1998-10-21 US US09/331,465 patent/US20020076444A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-21 EP EP98951535A patent/EP0966270A1/fr not_active Ceased
- 1998-10-21 AU AU97512/98A patent/AU9751298A/en not_active Abandoned
- 1998-10-21 WO PCT/FR1998/002251 patent/WO1999020254A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-10-21 JP JP52338399A patent/JP2001507044A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4726966A (en) * | 1985-11-27 | 1988-02-23 | Showa Shinyaku Co., Ltd. | Preparation of coated granular ibuprofen microsphere |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
M.E. PALOMO ET AL.: "solvent and plasticizer influences on ethylcellulose-microcapsules", JOURNAL OF MICROENCAPSULATION, vol. 13, no. 3, 1 May 1996 (1996-05-01), London (GB), pages 307 - 318, XP000583514 * |
Y. KAWASHIMA ET AL.: "control of prolonged drug release and compression properties of ibuprofen microsponges with acrylic polymer, eudragit rs, by changing their intraparticle porosity", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 40, no. 1, January 1992 (1992-01-01), TOKYO (JP), pages 196 - 201, XP000246012 * |
Y. KAWASHIMA ET AL.: "preparation of controlled-release microspheres of ibuprofen with acrylic polymers by a novel quasi-emulsion solvent diffusion method", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 78, no. 1, January 1989 (1989-01-01), WASHINGTON (US), pages 68 - 72, XP000002933 * |
Y. KAWASHIMA ET AL.: "preparation of multiple unit hollow microspheres (microballoons) with acrylic resin containing tranilast and their drug release characteristics (in vitro) and floating behavior (in vivo)", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 16, no. 3, August 1991 (1991-08-01), AMSTERDAM (NL), pages 279 - 289, XP000223715 * |
Y. KAWASHIMA ET AL.: "role of solvent-diffusion-rate modifier in a new emulsion solvent diffusion method for preparation of ketoprofen microsperes", JOURNAL OF MICROENCAPSULATION, vol. 10, no. 3, July 1993 (1993-07-01), LONDON (GB), pages 329 - 340, XP000338908 * |
Y. KAWASHIMA ET AL.: "Size control of ibuprofen microspheres with an acrylic polymer by changing the pH in an aqueous dispersion medium and its mechanism", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 41, no. 1, January 1993 (1993-01-01), Tokyo (jp), pages 191 - 195, XP000348879 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20020076444A1 (en) | 2002-06-20 |
FR2769854B1 (fr) | 2000-03-31 |
AU9751298A (en) | 1999-05-10 |
WO1999020254A1 (fr) | 1999-04-29 |
CA2287485A1 (fr) | 1999-04-29 |
EP0966270A1 (fr) | 1999-12-29 |
JP2001507044A (ja) | 2001-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0930936B2 (fr) | Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede | |
EP1273294B1 (fr) | Composition pharmaceutique de fénofibrate présentant une biodisponibilité élévée et son procédé de préparation | |
CA2138149C (fr) | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-proteges et leur procede d'obtention | |
CA1340576C (fr) | Forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules ainsi que sa preparation | |
WO1997004749A1 (fr) | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees | |
FR2769854A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises | |
CA2187898C (fr) | Microspheres biodegradables a liberation controlee et leur procede de preparation | |
EP1333812B1 (fr) | Microgranules a base de principe actif et leur procede de fabrication | |
EP0300897A2 (fr) | Dispositif à libération contrôlée qui fournit une délivrance continue d'un principe actif de manière contrôlée et compositions à particules multiples contenant de tels dispostifs | |
EP2435042B1 (fr) | Procede de preparation de particules creuses et leurs applications | |
FR2511245A1 (fr) | Preparation pharmaceutique granulaire mixte a longue duree d'action contenant des granules spheriques | |
Fartyal et al. | Formulation and evaluation of floating microspheres of boswellic acid | |
FR2540727A1 (fr) | Nouvelle preparation retard contenant de la n''-cyano-n-4-pyridyl-n'-1,2,2-trimethylpropylguanidine, utile notamment dans le traitement de l'hypertension | |
FR2769853A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises | |
EP0036345B1 (fr) | Nouveau procédé d'enrobage d'au moins un principe actif médicamenteux, les nouveaux médicaments ainsi obtenus, et les compositions les renfermant | |
EP1855668A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention d'une poudre d'imidapril a dissolution rapide | |
OA13056A (fr) | Sphéroides à base d'absorbats d'extraits végétaux et procédé de préparation. | |
MXPA99005836A (en) | Novel method for obtaining microspheres and resulting products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20060630 |