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pharmaceutiques.
La présente invention concerne un excipient utilisable dans la fabrication des comprimés, gélules, poudres, microgranules et granules.
Plus précisément,l'utilisation de l'excipient selon l'invention dans la fabrication de comprimés, permet une compression directe à grande vitesse et fournit des comprimés dans lesquels les variations de poids ou de la teneur en ingrédient principal sont remarquablement réduites,et qui présentent une vitesse de désintégration accrue et une plus grande vitesse de dissolution de l'ingrédient principal.
Lorsqu'on utilise l'excipient selon l'invention dans la fabrication de gélules,ce dernier exerce un effet d'amélioration de l'homogénéité dans un mélange pulvérulent à enrober une augmentation de la vitesse de mélange des ingrédients,une réduction des variations de poids de la poudre enrobée dans les gélules finales et une augmentation des quantités de mélange pulvérulent enrobé,un raccourcissement du temps de désintégration des gélules produites et il empêche, une prolongation du temps de désintégration des gélules produites, cette prolongation étant due
à un manque de temps.
Lorsqu'on utilise l'excipient selon l'invention dans
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dres dans lesquelles la distribution hétérogène de l'ingrédient principal est considérablement réduite et le mélange pulvérulent peut s'écouler beaucoup plus facilement,lesdites poudres s'ada,;-
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l'invention permet également d'obtenir des compositions pharmac�utiques faciles à ingérer.
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fabrication de microgranules et de granules,permet une diminution de la quantité nécessaire de liant au moment de la granulation par voie humide et une amélioration de la résistance des particules ou granules obtenus,même avec la quantité de liant réduite,tout en empêchant de faç�n efficace la réduction en pou-
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tenir des particules et granules ayant d'excellentes caractéristiques de désintégration avec des rendements élevés.
L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique pour comprimés,gélules,poudres,microgranules ou granules,qui comprend un excipient ayant des caractéristiques d'une <EMI ID=6.1>
nouvelle poudre,en tant que liant ou agent de désintégration,
et un ingrédient pharmaceutique principal avec d'autres additifs pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques solides classiques comprennent généralement (i) un ingrédient principal (ingrédient pharmaceutiquement actif), (ii) un excipient, (iii)un liant,
(iv) un agent de désintégration et (v) d'autres additifs.
Comme excipient,on a déjà utilisé différentes substances telles que le lactose,les amidons,le phosphate de calcium, et le glucose. La méthylcellulose(MC) l'hydroxypropyl cellulose
(HPC),la polyvinyl pyrrolidone (PVP),la cellulose microcristalline et d'autres sont utilisées comme liant. L'agent de désintégration est choisi parmi les amidons,la ca�boxyméthylcellulose de calcium (CMC-Ca), les résines échangeuses d'ions et similaires. Ces substances ont des propriétés propres avantageuses et désavantageuses, et en conséquence aucune d'elles ne peut être utilisée comme additif universel pouvant servir d'excipient,de liant et d'agent de désintégration à la fois.
Par exemple,le lactose,un exemple typique d'excipient approprié à la compression directe, a une densité apparente élevée, voisine de celle d'un ingrédient principal et s'écoule librement s'il est cristallisé. Mais le lactose est difficile à mouler et à comprimer et les comprimés obtenus en utilisant du lactose comme excipient ne sont pas applicables dans la pratique.
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qu'il est utilisé seul. Chacune des MC, HPC et PVP qui ont été utilisées comme liant,montre un effet suffisant comme excipient dans la compression directe lorsqu'elle est utilisée en grande quantité et a une moulabilité ou une compressibilité suffisantes. Mais chacun de ces liants s'écoule difficilement et gonfle énormément par absorption d'eau,de telle sorte que la stabilité des
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temps. Si la moulabilité est améliorée de façon à augmenter la résistance des comprimés,le temps de désintégration est inévitablement prolongé. Un agent de désintégration classique tel que la CMC-Ca ou une résine échangeuse d'ions est peu moulable et peu compressible. De façon générale,une résine échangeuse d'ions en soi s'écoule facilement,mais ses caractéristiques d'écoulement ou fluidité sont insuffisantes pour améliorer la fluidité d'une composition pharmaceutique comprenant une grande quantité d'un <EMI ID=9.1>
ingrédient principal et d'autres additifs. La silice finement divisée améliore la fluidité,mais si cet agent de modification
de la fluidité est incorporé en une grande quantité, des phénomènes indésirables tels que le blocage et l'adhérence sont observés au stade de la formation des comprimés et le volume d'un mélange pulvérulent est malheureusement augmenté. Un excipient minéral tel que le phosphate de calcium a une bonne fluidité et une densité apparente élevée,mais il provoque facilement un blocage lorsque l'opération de compression directe est conduite à grande vitesse. De plus,comme l'excipient est constitué d'une substance minérale, les parties principales d'une machine à fabriquer les comprimés, telles qu'une filière et un poinçon,sont facilement endommagées.En conséquence, l'utilisation d'un tel excipient inorganique n'est
pas préférée pour des raisons pratiques.
On a récemment mis au point une machine à compression directe à grande vitesse pour augmenter la productivité,mais les excellentes capacités de cette machine à compression directe à grande vitesse récemment développée ne peuvent pas être suffisamment exploitées en raison des défauts des excipients classiques
qui sont : (i) une fluidité insuffisante, (ii)un grand volume, (iii). une résistance insuffisante si la compression est de courte durée, et (iv) une production de grandes quantités de poussières.
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l'efficacité et la fiabilité des médicaments,et des efforts sont faits de façon intense pour (i) réduire les inégalités de poids dans les comprimés et (ii) éliminer les variations de la teneur
en ingrédient principal dans les comprimés. Ces objectifs ne peuvent être atteints que si on trouve un excipient possédant une densité apparente élevée et une excellente fluidité et si on incorpore un tel excipient dans un ingrédient pharmaceutiquement efficace (souvent appelé "ingrédient principal"). Cependant,un excipient supportant une compression directe et satisfaisant à ces exigences n'a pas été développé dans la technique.
Etant donné cet état de choses, on a ardemment souhaité dans la technique développer un nouvel excipient ayant une bonne moulabilité ou compressibilité.un faible volume (densité apparente élevée),une bonne fluidité et capable d'augmenter la vitesse de désintégration et d'accélérer la dissolution de l'ingrédient principal,qui soit applicable aussi bien au procédé par voie humide qu'au procédé par voie sèche dans la préparation de compositions <EMI ID=11.1>
pharmaceutiques,et qui ait des propriétés générales bien équilibrées .
L'invention concerne un excipient consistant essentiellement en une cellulose microcristalline ayant un degré de polymérisation moyen de 60 à 375 et obtenue par hydrolyse acide ou dégradation oxydante alcaline d'une substance cellulosique choisie parmi les bourres de coton,les pâtes et les fibres régénérées, la cellulose microcristalline étant une poudre cellulosique blanche d'un volume spécifique apparent de 1,6 à. 3,1 cm<3>,g,un angle de repos de 35 à 42[deg.],un résidu de 2 à 80% en poids sur tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et un volume spécifique apparent au tassement de 1,4 cm <3> /g.
Cette poudre cellulosique blanche est préparée,par exemple,selon le procédé suivant.
On hydrolyse des bourres de coton raffinées à 125[deg.]C
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que à 0,7%, puis on neutralise,on lave et on filtre le résidu d'hydrolyse afin d'obtenir un gateau de filtration humide. On pulvérise le gateau dans un pétrin,et au gateau pulvérisé on ajoute
un volume d'éthanol supérieur au volume du gâteau pulvérisé. On comprime et on filtre le mélange et on sèche le résidu à l'air.On pulvérise finement la masse de poudre cellulosique obtenue,dans un broyeur à marteau et on la fait passer sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 mm afin d'obtenir une poudre cellulosique
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parent de 2,0 cm<3>/g,un angle de repos de 40[deg.],un résidu de 12%
en poids au tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm et un volume spécifique apparent au tassement de 1,6 cm<3>/g.
Il faut naturellement souligner que le procédé de préparation de la poudre cellulosique microcristalline selon l'invention n'est pas limité au procédé mentionné ci-dessus et que la
poudre cellulosique microcristalline selon l'invention n'est pas limitée aux produits obtenus selon le procédé décrit ci-dessus.
Afin que l'excipient possède une moulabilité suffisante pour former des comprimés selon le procédé de compression directs,
il est important que l'excipient ait un degré de polymérisation
moyen (appelé ci-après "DP") de l'ordre de 60 à 375. Si le DP est inférieur à 60,la moulabilité est insuffisante et fournit un mélange pulvérulent qui a tendance à se bloquer facilement dans la compression directe. En conséquence,l'utilisation d'un excipient <EMI ID=14.1> ayant une faible valeur de DP n'est pas préféréed'un point de vue pratique. Si le.DP est supérieur à 375,l'excipient montre des caractéristiques fibreuses et les conditions exigées pour la fluidité et la densité apparente (volume spécifique apparent) décrites en détail ci-après ne sont pas satisfaites.
L'excipient doit avoir un volume spécifique apparent de 1,6 à 3,1 cm <3> /g ,déterminé selon le procédé décrit ci-après. Si le volume spécifique apparent est supérieur à 3,1 cm<3>/g,le volume du mélange pulvérulent en résultant est grand et il ne convient pas à une compression directe à grande vitesse. Si le
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spécifique est proche de celui de l'ingrédient principal,mais
le mélange pulvérulent obtenu est trop compact et la quantité de déformation plastique lors de l'opération de moulage par compression est trop faible. De plus,dans ce cas,les enchevêtrements de granules sont réduits et le mélange pulvérulent en résultant devient peu moulable,avec une tendance accrue au blocage.
L'excipient doit donc avoir un angle de repos de 35
à 42[deg.],mesuré selon le procédé de dépôt conique. L'angle de repos est l'un des facteurs déterminant les caractéristiques de fluidité ou coulabilité d'une poudre. Dans le cas d'une cellulose microcristalline ayant un angle de repos inférieur à 35[deg.],la fluidité du mélange pulvérulent obtenu est en fait remarquablement amélio- rée et le mélange pulvérulent s'écoule doucement d'une trémie, mais la fluidité trop élevée de la cellulose microcristalline provoque une séparation et/ou une ségrégation des ingrédients dans la trémie et il n'est pas possible d'obtenir une diminution substantielle de l'inégalité des teneurs en ingrédient principal.
Lorsque l'angle de repos dépasse 42[deg.],la fluidité devient insuffisante et on observe une formation de ponts dans le mélange pulvérulent dans la trémie,et en conséquence, l'écoulement du mélange pulvérulent hors de la trémie est empêché , les variations de poids dans les comprimés deviennent apparentes et une compression directe à grande vitesse est impossible.
La dimension des particules ou granulométrie de la cellulose microcristalline doit être telle que la teneur en résidu sur un tamis ayant une ouvarture de maille de 0,074 mm,soit de 2 à 80% en poids,déterminée selon la méthode d'analyse sur tamis. Lorsqu'on utilise comme excipient une cellulose microcristalline ayant un résidu de moins de 2% en poids sur un tamis ayant une
v.
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obtenu est faible et l'exigence d'avoir un angle de repos d'au
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ne. De plus,la formation de poudres est manifeste dans l'opération de formation des comprimés. Si le résidu sur tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm dépasse 80% en poids,les particules sont grosses et la fluidité est augmentée,mais la poudre est moins appropriée au moulage par compression.
Si le volume spécifique apparent au tassement est inférieur à 1,40 cm<3>/g,la moulabilité du mélange pulvérulent obtenu
est insuffisante. La limite supérieure de la densité apparente au tassement est naturellement définie par la limite supérieure du volume spécifique apparent de 3,1 cm3/g. Si la densité apparente
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me, ni inconvénient particulier.
Une gélule est l'une des préparations pharmaceutiques typiques au même titre qu'un comprimé. Dans le domaine de la fabrication des gélules,on a également développé une machine d'enrobage à grande vitesse,pour améliorer la productivité.Mais, comme il n'existe pas d'additif d'enrobage approprié à la capacité de la machine,la capacité de la machine est insuffisamment exploitée. Ceci est dû surtout à la fluidité insuffisante d'un mélange pulvérulent à enrober.
De grandes gélules donnent une sensation déplaisante lorsqu'elles sont administrées oralement et des gélules plus petites sont préférables,et la réduction de la dimension des gélules
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car une diminution de la dimension des gélules provoque une amélioration de la productivité,une rationalisation du prix de l'emballage et une réduction du prix du transport. Cependant,dans la réalité,une diminution de la dimension des gélules implique diverses difficultés qui proviennent des propriétés des mélanges pulvérulents à enrober telles que (i) le volume (volume spécifique apparent), (ii) la fluidité, (iii)la dimension des particules, (iv)
les caractéristiques de surface et (v) la compressibilité.
Dans le cas d'une machine d'enrobage comme dans les autres machines de fabrication des médicaments traitant des poudres, la quantité de poudre à enrober est exprimée en volume plutôt qu'en poids. En conséquence,comme en général le volume de poudre est' faible,on augmente le poids unitaire de poudre à enrober <EMI ID=20.1>
et on peut diminuer le nombre de gélules. Les machines d'enrobage peuvent être de différents types,par exemple du type à mèche, du type à disque ou du type à compression. La fluidité ou coulabilité de la poudre est très importante,quel que soit le type de la machine d'enrobage. Par exemple,dans le cas d'une machine de type à mèche,la poudre doit être remplie de façon homogène dans les gélules,grâce au mouvement d'une mèche,et dans le cas d'une machine de type à disque,la poudre doit être remplie dans les gélules par un écoulement sans contrainte dû à son propre poids. En outre,dans le cas d'une machine de type à compression, la poudre doit être introduite de façon homogène et totale dans les alvéoles formés par le poinçonnage avec des ajutages.
Comme on le voit d'après cette démontrastion,la fluidité de la poudre est très importante dans un procédé d'enrobage. La dimension
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te. Dans le cas d'une machine de type à mèche,une poudre trop fine frotte sur une vis et la fluidité en est altérée. En outre, dans le cas d'une machine de type à. compression,une poudre trop fine est entraînée dans un espace entre un ajutage et un axe
et adhère sur eux,il y a donc formation d'une chaleur de friction par le mouvement vertical de l'axe et il est impossible de poursuivre l'opération pendant très longtemps. Des particules trop grosses tombent d'un ajutage pendant l'opération de remplissage dans une machine de type à compression,d'où une inégalité
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particulièrement importante dans le cas d'une machine de type à compression,et si la compressibilité est insuffisante,le poids introduit dans les gélules est inégal.
En plus des problèmes précédents inhérents aux équipements de fabrication ,un autre problème important se pose du point de vue pharmaceutique. Plus précisément,lorsqu'on prépare un mélange pulvérulent à enrober,il est nécessaire de mélanger
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Même lorsqu'un poids identique du mélange pulvérulent est rempli dans les gélules respectives,si la teneur en ingrédient pharmaceutiquement actif (ingrédient principal) n'est pas uniforme dans le mélange pulvérulent,l'uniformité du poids rempli devient non significative. En conséquence,il est très important d'augmenter la vitesse de malaxage et d'atteindre une homogénéité dans le mé- lange pulvérulent obtenu.
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Les gélules ainsi préparées sont désintégrées en
peu de temps et sont d'un emploi facile. Cependant,si elles
sont conservées trop longtemps,l'humidité pénètre dans les gélules à travers la paroi de gélatine et la poudre absorbe l'eau
ou forme un gateau ou se solidifie,et le temps de désintégration s'en trouve ainsi prolongé. Cette différence de temps de désintégration entre les gélules qui viennent d'être préparées et les gélules conservées pendant longtemps résulte en la différence de disponibilité des gélules comme produits de médicaments,et doit donc être éliminée.
On décrira maintenant les influences sur les gélules des caractéristiques de poudre de la cellulose microcristalline utilisée à titre d'excipient.
Lorsque le volume spécifique apparent de la poudre est supérieur à 3,1 cm3/g,la fluidité ou aptitude à l'écoulement �ibre est altérée et le volume est augmenté,et il est impossible d'augmenter le poids unitaire à enrober. Si le volume spécifique apparent est inférieur à 1,6 cm3/g,il est possible d'augmenter
le poids de remplissage et d'améliorer la fluidité,mais la compressibilité est pratiquement perdue dans le mélange oulvérulent obtenu. En conséquence,pour obtenir une bonne fluidité et une compressibilité élevée et augmenter le poids de remplissage, il est nécessaire que le volume spécifique apparent de la poudre soit compris entre 1,6 et 3,1 cm3/g.
Si l'angle de repos de la poudre est supérieur à 42[deg.], la'fluidité du mélange pulvérulent à enrober est altérée et l'inégalité du poids de remplissage devient évidente. De plus,le mélange pulvérulent est moins facile à introduire et il est impossible d augmenter le poids unitaire à enrober.
La granulométrie de la poudre doit être telle que le résidu sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm soit compris entre 2 et 80% en poids. Lorsque le résidu sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074mm dépasse 80% en poids,dans le cas d'une machine d'enrobage de type à compression, on n'observe aucune compressibilité satisfaisante,et on constate une perte de poudre à partir d'un ajutage, d'où une augmentation de l'inégalité du poids introduit. Dans le cas d'une machine d'enrobage de type à disque,le secouage du mélange pulvérulent par un appareil à vibrations provoque la séparation de l'excipient en poudre d'avec l'ingrédient principal. Lorsque le résidu sur un <EMI ID=25.1>
tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm est inférieur à 2% en poids,la dimension particulaire trop fine provoque des ennuis. Par exemple,dans le cas d'une machine d'enrobage de type à disque,de la poudre est introduite dans un espace entre une gélule et un disque,rendant l'éjection uniforme des gélules impossible. Dans le cas d'une machine d'enrobage de type à compression,de la poudre est remplie dans un espace entre un axe et un ajutage,rendant impossible tout mouvement vertical uniforme
de l'axe,et l'inégalité du poids introduit devient évidente.
Une bonne compressibilité nécessaire à l'enrobage selon une machine de type à compression ne peut être obtenue lorsque le volume spécifique apparent au tassement est inférieur à 1,4 cm3/g,et dans ce cas il est nécessaire d'augmenter la pression de compression,et le temps de désintégration des gélules résultantes devient trop long. Du point de vue de la facilité de remplissage,il n'y a pas de limite pour le volume spécifique apparent au tassement,et si d'autres caractéristiques de poudres sont choisies dans des gammes optimales,la limite supérieure
du volume spécifique apparent au tassement sera naturellement déterminée. De façon générale,la limite supérieure du volume spécifique apparent au tassement est d'environ 2,6 cm3/g.
Lorsque l'excipient selon l'invention est appliqué à des poudres,l'opération d'emballage peut être facilitée,car l'excipient confèreune bonne fluidité et un volume satisfaisant au mélange pulvérulent. De plus,au stade de préparation de la poudre, l'excipient selon l'invention montre une bonne compatibilité avec l'ingrédient pharmaceutiquement actif (ingrédient principal)
et d'autres excipients et additifs,et l'ingrédient principal peut être uniformément distribué dans le mélange pulvérulent par un malaxage très court. De plus,même si le mélange pulvérulent est
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agglomération,ni formation de gateau,mais un état sec et non-cohésif est maintenu dans le mélange pulvérulent.Ces avantages obtenus en appliquant l'excipient selon l'invention à des poudres sont paticulièrement évidents lorsqu'on utilise comme excipient une cellulose microcristalline ayant un volume spécifique apparent
de 1,6 à 3,1 cm3/g,un angle de repos de 35 à 42[deg.],de préférence
de 38 à 41 [deg.] 'et un résidu de 2 à 80%,de préférence de 5 à 40% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm.
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Une autre caractéristique importante de l'excipient selon l'invention réside dans le fait que,lorsque l'excipient selon l'invention est appliqué au procédé de granulation par
voie humide (c'est-à-dire lorsque les produits finals sont des comprimés obtenus selon le procédé de compression avec granulation par voie humide,des microgranules,des granules et des gélules remplies de granules),la granulation est possible avec une quantité réduite de liant,la résistance des granules est améliorée et le poudrage réduit,et le défaut inhérent aux excipients cellulosiques classiques,c'est-à-dire de mauvaises propriétés
de désintégration,peut être vaincu,et les propriétés de désintégration des comprimés et granules peuvent être considérablement améliorées. Ces effets apparaissent spécialement lorsque le
degré de polymérisation moyen des aggrégats de cellulose microcris talline est de 60 à 375,en particulier de 70 à 180 et le
résidu sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074mm est
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spécifique apparent exerce une influence sur la quantité de liant nécessaire pour la granulation.Comme le volume spécifique apparent de la cellulose microcristalline est faible,la granulation
est possible avec une faible quantité de liant,mais pour obtenir
des granules ayant de bonnes propriétés de résistance et de désintégration,il est préférable que le volume spécifique apparent
de la cellulose microcristalline soit compris entre 1,6 et 3,lcm3/g
de préférence entre 1,9 et 2,8 cm3/g.
Lorsqu'on prépare des comprimés selon le procédé de compression directe,une composition pharmaceutique à comprimer comprend un ingrédient prinripal,un excipient,un liant et un
agent de désintégration,et on ne doit pas négliger les relations mutuelles entre ces ingrédients. Par exemple,lorsque la fluidité
de l'ingrédient principal est extrêmement faible,si la concentration de l'ingrédient principal dépasse un certain taux,la fluidité
du mélange pulvérulent est considérablement réduite,et la
compression directe devient difficile ou bien le poids ou la
teneur en ingrédient principal devient très inégal dans les
comprimés résultants.Lorsque l'angle de repos,qui est un facteur utilisable pour évaluer la fluidité d'une poudre,est supérieur à
50[deg.] pour l'ingrédient principal utilisé,si la teneur en ingré - dient principal dépasse 65% en poids de la composition pharma-
ceutique, - - .
<EMI ID=29.1> l'angle de repos de la composition pharmaceutique 'dépasse 47[deg.], même en utilisant une cellulose microcristalline-(excipient)
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en poids de la composition,et il est impossible d'alimenter uniformément le mélange pulvérulent en utilisant un four,une chute d'alimentation ou similaire, d'où une augmentation de l'inégalité du poids des comprimés ou de la teneur en ingrédient principal.
Lorsque la teneur en ingrédient principal ci-dessus est inférieure à 65% en poids de la composition,on peut obtenir de bons résultats en incorporant une cellulose microcristalline selon l'invention en une quantité de 15% en poids ou moins par rapport à la composition. Cependant,dans ce cas, si la teneur en cellulose microcristalline selon l'invention est inférieure à 10% en poids de la composition,la résistance pratique des comprimés obtenus n'est pas augmentée et le temps de désintégration des comprimés
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cellulose microcristalline selon l'invention en une quantité d'au moins 10% en poids de la composition. D'autre part,lorsqu'on utilise un ingrédient principal ayant un angle de repos inférieur
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principal dépasse 80% en poids de la composition,une bonne fluidité peut naturellement être maintenue dans le mélange pulvérulent dans une trémie. Dans ce cas également,il est cependant nécessaire d'incorporer la cellulose microcristalline selon l'invention en
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Dans la fabrication de gélules et de poudres dans laquelle la poudre est directement soumise à une opération de moulage comme dans le cas du procédé de compression directe, des points de vue de la fluidité dans une trémie et de l'uniformité du poids rempli ou du poids emballé,les conditions décrites
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un ingrédient principal ayant un angle de repos supérieur à 50[deg.], en une quantité supérieure à 65% en poids de la composition,
afin d'obtenir une bonne fluidité dans le mélange pulvérulent,il est nécessaire que la cellulose microcristalline selon l'invention soit incorporée en une quantité d'au moins 15% en poids de la
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rieure à 65% en poids de la composition et lorsque l'angle de
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cellulose microcristalline selon l'invention est incorporée en une quantité de 10% en poids de la composition,on peut maintenir une bonne fluidité,de bonnes propriétés de remplissage et une moulabilité satisfaisante par compression.
Les comprimés et gélules obtenus en utilisant la composition pharmaceutique selon l'invention sont caractérisés par un temps de désintégration court,une bonne stabilité au sto- ckage et une grande vitesse de dissolution de l'ingrédient principal.
Les effets obtenus lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention est appliquée à la fabrication de granules, de fines particules et de comprimés par le procédé de granulation par voie humide,sont décrits ci-après.
En premier lieu,on peut mentionner un avantage résultant de la désintégration très rapide des granules ou comprimés obtenus. En outre,l'adaptabilité à la granulation par extrusion peut être considérablement améliorée et la résistance des granules et comprimés obtenus est accrue en même temps que le dégagement de poussière est réduit. Dans les procédés classiques appliqués
à la fabrication de granules ou de microgranules,afin de réduire le dégagement de poussière et d'obtenir des produits ayant une excellente résistance, il est nécessaire d'augmenter la quantité de liant incorporée mais ceci a pour conséquence inéluctable
un temps de désintégration plus long. Etant donné de ce fait,il est facile de comprendre que la présente invention représente
un grand progrès sur les techniques classiques.
Les effets ci-dessus,atteints par la composition pharmaceutique selon l'invention pour la fabrication de granules, de microgranules et de comprimés selon le procédé par voie humide, sont avantageusement obtenus lorsque la cellulose microcristalli-
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en poids,de préférence de 2 à 40% en poids de la composition.
La composition pharmaceutique selon-l'invention peut être mise sous la forme de produits médicamenteux selon;l'un quelconque des procédés de fabrication de médicaments solides. Plus précisément-,on incorpore la cellulose microcristalline selon
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additifs sont ajoutés selon besoin,et la composition en résultant
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<EMI ID=42.1> lorsqu'on prépare des comprimés par compression*avec'granulation par voie humide,la cellulose microcristalline peut être incorporée ultérieurement. De plus,on peut préparer des gélules et des poudres à partir de la composition pharmaceutique selon l'invention selon des procédés connus.
On peut également préparer des comprimés recouverts d'un film ou enrobés de sucre en recouvrant les comprimés de la composition pharmaceutique selon l'invention par un film ou avec du sucre. Il est également possible de pulvériser les comprimés une fois préparés selon l'invention,de mélanger la poudre ainsi obtenue avec un autre ingrédient principal,un excipient,un agent de désintégration,un colorant,un lubrifiant et d'autres additifs, et de mouler de nouveau le mélange en comprimés. Il est également possible de préparer un sirop en dispersant ou endettant
en suspension la composition pharmaceutique selon l'invention dans un milieu de dispersion approprié.
Les caractéristiques de poudre mentionnées dans la présente description sont celles déterminées selon les procédés suivants .
Tamisage:
On tamise un échantillon de 50g et on en effectue l'analyse granulométrique pendant 20 minutes en utilisant un tamis normalisé JIS (Japanese Industrial Standard) relié.à une machine de tamisage et de secouage du type à faible tassement, fabriquée par Yanagimoto Seisakusho,Japon,et selon ce procédé
on détermine la distribution granulométrique des particules et la dimension particulaire ou granulométrie moyenne de l'échantillon. Volume spécifique apparent:
On détermine cette valeur au moyen d'un appareil d'essai des poudres, modèle PT-D,fabriqué par Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho,Japon.
Volume spécifique apparent au tassement;
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de poudre de 50g dans un densitomètre à tassement KYT-1000 fabriqué par Seishin Kigyo K.K. et on tasse la poudre chargée
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Degré de polymérisation:
Cette valeur est déterminée selon le procédé de mesure de la viscosité d'une solution dans le cuprammonium,spécifiée
<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
On détermine cette valeur selon le procédé de dépôt conique en utilisant un appareil d'essai des poudres',modèle PT-D,fabriqué par Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1-
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg d'une pâte dissolvante du commerce dans une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique à 105[deg.]C pendant 20 minutes. On a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,lavé, séché et pulvérisé au moyen d'un broyeur à marteau classique. On a fait passer le produit pulvérisé sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,297 mm pour éliminer les particules grossières et on a obtenu
600g d'une cellulose microcristalline (A) ayant une granulométrie
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volume spécifique apparent de 2,78 cm3/ g,un volume spécifique apparent par tassement de 1,90 cm3/g , un résidu de 22% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 _,et un angle de repos de 41[deg.].
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg d'une pâte
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ré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on a lavé,séché
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particules grossières en faisant passer le produit pulvérisé
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d'obtenir 700 g d'une cellulose microcristalline (B),un échantillon
<EMI ID=52.1>
un degré de blancheur de 90, un DP de 390, un volume spécifique apparent de 3,33 cm3/g,un volume spécifique apparent au tassement de 2,41 cm3/g,un résidu de 25% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm,et un angle de repos de 47[deg.].
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg d'une pâte kraft du commerce dans une solution aqueuse à 1% d'acide chlorhydrique à 120[deg.]C sous pression pendant 30 minutes,et on a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on a lavé,séché à l'air et pulvérisé dans un broyeur à marteau. On a éliminé les particules grossières en faisant passer le produit pulvérisé
<EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
obtenu 650 g de cellulose microcristalline (C) ayant une dimen-
<EMI ID=55.1>
un DP de 130, un volume spécifique apparent de 1,96 cm3/g ,un volume spécifique apparent au tassement de 1,58 cm3/g ,un résidu de 17% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm�et un angle de repos de 35[deg.].
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg de résidu de filaments de rayonne dans une solution aqueuse d'acide sulfuri-
<EMI ID=56.1>
selon le procédé décrit ci-dessus pour le produit (C). Le rendement était de 52%. Le produit (D),un échantillon de comparaison, était une cellulose microcristalline ayant une dimension particu-
<EMI ID=57.1>
un volume spécifique apparent de 1,40 cm3/g, un volume spécifique apparent au tassement de 1,32 cm3/g ,un résidu de 5% en poids
sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm et un angle
<EMI ID=58.1>
Dans un malaxeur en V d'une capacité de 5 litres ,on a mélangé 800 g d'acide ascorbique cristallin du commerce, correspondant aux données de la pharmacopée (ayant un angle de repos de 39[deg.]), 95g de lactose DMV du commerce, 100g de cellulose microcristalline (A),(B), (C), ou (D) et 5g de stéarate de magnésium,puis on a comprimé et moulé le mélange en comprimés en utilisant une machine à compression directe à grande vitesse
(modèle RT-S22-T35 fabriqué par Kikusui Seisakusho) comprenant 12 poinçons R de 8 mm de diamètre. La vitesse de rotation d'une table tournante était de 30 tours/minute. Les propriétés des comprimés obtenus (ayant chacun un poids de 220 mg) sont rapportées dans le tableau 1.
TABLEAU 1
<EMI ID=59.1>
L'échantillon B ayant un grand volume spécifique apparent et un grand angle de repos était défectueux car l'inéga-
<EMI ID=60.1>
des comprimés atteignait 3%. Dans l'échantillon D ayant un faible DP et un volume spécifique apparent trop faible,la compressibilité
<EMI ID=61.1>
échantillons A et C, le temps de désintégration était très court. EXEMPLE 2-
<EMI ID=62.1>
l'exemple l,si ce n'est que la vitesse de rotation de la table tournante était modifiée comme indiqué dans le tableau 2. La composition du mélange pulvérulent était la même que dans l'exemple 1. A titre de comparaison,on a examiné de la même façon un excipient commercial (cellulose microcristalline commercialisée sous la marque "Avicel PH-101" et fabriquée par FMC Corporation) On a testé les comprimés en déterminant la dispersion des poids
(poids moyen = 220 mg, n= 20). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2.
TABLEAU 2
<EMI ID=63.1>
Notes:
<EMI ID=64.1>
essai.
(2)Dans le cas de chacun des échantillons A. B et C,la dureté des comprimés atteignait 3 à 4 kg dans chaque essai.
Lorsque l'échantillon B,ayant u� volume spécifique
<EMI ID=65.1>
profondeur du poinçon inférieur afin d'obtenir le même poids rempli,était soumis à une compression directe ' grande vitesse, l'inégalité de poids devenait évidente et on n'obtenait pas de bons résultats. Dans le cas de l'excipient commercial (Avicel PH-101),on n'a obtenu aucun résultat satisfaisant en raison d'un volume spécifique apparent trop grand (3,3 cm3/g).
EXEMPLE 3-
On a préparé des mélanges pulvérulents dont la composition est rapportée dans le tableau 3,en utilisant le même acide ascorbique que celui indiqué dans l'exemple 1 et les échantillons (A) et (D) de cellulose microcristalline obtenus dans !;exemple 1.
TABLEAU 3
<EMI ID=66.1>
On a effectué une compression directe continue selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Dans le cas de l'échantillon n[deg.]2, lorsque la pression de moulage était élevée,on a constaté
un blocage. En conséquence,dans chaque essai , on n'a pas appliqué de pression importante,mais on a seulement comprimé l'échantillon très légèrement. On a prélevé des échantillons à intervalles prédéterminés parmi les comprimés (ayant une dureté d'environ 2 kg) déchargés par un orifice d'évacuation. On a pesé avec précision les comprimés cassants prélevés dans un Erlenmeyer de 500ml et on y a ajouté 300 ml d'eau pure. On a scellé l'Erlenmeyer et on a agité la charge pendant 120 minutes en utilisant un
appareil à secousses. On a filtré le contenu à travers un filtre
à membrane ayant un diamètre de pores de 0,2[im. On a dilué le filtrat de façon appropries, et on a mesuré l'abso bance du filtrat dilué à une longueur d'onde de 245 nm en utilisant un spectropho-
<EMI ID=67.1>
déterminé la teneur en ingrédient principal selon la méthode de calibrage. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 4. Les expériences préliminaires ont confirmé une récupération atteignant pratiquement 100%.
TABLEAU 4
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Comme il ressort des données ci-dessus,dans le cas d'une cellulose microcristalline ayant une trop grande fluidité, il y avait séparation des ingrédients pendant l'écoulement du mélange pulvérulent dans une trémie et, initialement,la teneur en ingrédient principal était proche de la valeur théorique,mais,avec le temps,la teneur en ingrédient principal augmentait et l'inégalité des teneurs en ingrédient principal devenait évidente;dans le stade final,la teneur en ingrédient principal était inférieure à la valeur théorique. C'est ainsi qu'était confirmé que dans le cas d'une cellulose microcristalline ayant une fluidité trop grande,on observait des variations de la teneur en ingrédient principal dans les comprimés obtenus.
EXEMPLE 4-
On a suffisamment démêlé 1 kg de bourres de coton raffinées et on a hydrolyse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,8% à 120[deg.]C sous pression pendant 45 minutes,puis on a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on
a lavé,séché à l'air et pulvérisé à raison de 1,3 kg/h en utilisant un pulvérisateur libre de type Nara (modèle M-2). On a éliminé les particules grossières en faisant passer le produit pulvérisé sur un tamis ayant une largeur de maille de 0,297 mm afin d'obtenir une poudre blanche s'écoulant librement (E)
<EMI ID=70.1>
un volume spécifique apparent de 2,3 cm3/g, un volume spécifique apparent au tassement de 1,71 cm3/g,un angle de repos de 39,5[deg.] et un résidu de 13% en poids sur un tamis ayant une largeur de maille de 0,074 mm.
On a pulvérisé sur un broyeur pulvérisateur à microjet, modèle FSS,fabriqué par Seishin Kigyo K.K. Japon,un produit séché à l'air de bourres de coton hydrolysées obtenues dans les mêmes conditions que ci-dessus,en réglant le débit d'air et la vitesse d'alimentation de la poudre,afin d'obtenir les échantillons (F),
(G) et (H) ayant les propriétés indiquées dans le tableau 5.
TABLEAU 5
<EMI ID=71.1>
On a finement divisé une pâte kraft commerciale et on l'a hydrolysée dans une solution aqueuse d'acide sulfurique à
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indiqué dans le tableau 6,et on a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on a lavé,séché pendant 10 heures à l'air chaud à 60[deg.]C et pulvérisé dans un broyeur à marteau. On a éliminé les grosses particules en faisant passer le produit pulvérisé sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,297mm. De cette façon,on a obtenu les échantillons (I), (J), (K) et (L) mentionnés dans le tableau 6. Le degré de pulvérisation a été modifié dans les échantillons en changeant la vitesse du broyeur à marteau et l'ouverture de maille du tamis d'évacuation à l'étage de pulvérisation.
TABLEAU 6
<EMI ID=73.1>
On a finement divisé des résidus de filés de rayonne
(1 kg) et on a hydrolysé dans une solution aqueuse d'acide chlo-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
hydrolysé à l'eau chaude et récupéré par filtration ou décantation. Lorsqu'on a utilisé une solution aqueuse acide à 0,6 ou 1,2%,on a
<EMI ID=76.1>
libres par 2,5 mm). On a alors soumis le produit hydrolysé à une filtration sous vide,on a séché à l'air et pulvérisé avec le même broyeur à jet que ci-dessus. On a ainsi obtenu les échantillons
(M), (N), (0), (P) et (Q)ayant les propriétés rapportées dans le tableau 7.
TABLEAU 7
<EMI ID=77.1>
On a préparé les mélanges pulvérulents décrits dans le tableau 8 en utilisant les échantillons de cellulose microcristalline (E) à (Q) comme excipient et un acide ascorbique pulvérulent commercial prescrit dans la pharmacopée (angle de repos:
58 à 60[deg.]) à titre d'ingrédient principal.
TABLEAU 8
<EMI ID=78.1>
On a chargé dans une trémie chacun des mélanges pulvérulents ainsi préparés et on a ouvert une porte d'évacuation préalablement fermée afin d'examiner l'état d'écoulement du mélange pulvérulent.
<EMI ID=79.1>
(N), (0), (P) et (Q),toute la poudre chargée s'écoulait sensiblement par son propre poids. Dans le cas des excipients (F), (H)
et (L) ,la poudre s'écoulait sous un effet de vibration modéré,mais
<EMI ID=80.1>
ponts dans la trémie et l'absence d'écoulement libre. EXEMPLE 5-
On a exécuté l'essai de remplissage en utilisant une
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à enrober,on a utilisé un échantillon d'excipient seul et un
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
te de magnésium. Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux 9 et 10. Plus précisément,les résultats obtenus en uniformisant les poids introduits sont rapportés dans le tableau 9, et les résultats correspondant à des poids introduits non spécialement uniformisés et aux poudres s'écoulant librement sont rapportés dans le tableau 10.
TABLEAU 9
<EMI ID=84.1>
TABLEAU 10
<EMI ID=85.1>
Dans le cas des excipients (J), (K) et (P)pour
lesquels la dispersion du poids introduit était faible,tel qu'indiqué dans le tableau 9 ,même si la vitesse de remplissage était élevée (de 700 à 10 000 gélules par heure),la dispersion du poids introduit pouvait être maintenue à un taux suffisamment faible. Dans le cas des excipients (L) et (Q) où l'axe craquait
en raison de la présence de grandes quantités de fines particules,si la vitesse de remplissage était élevée,le craquement devenait évident et la dispersion du poids introduit augmentait.
On a conservé des petites gélules décrites dans le tableau 9 à une température de 40[deg.]C et une humidité relative de
72% pendant 2 semaines,et on a déterminé l'absorption d'humidité après cet essai accéléré et le temps de désintégration avant et après l'essai accéléré,on a obtenu les résultats rapportés dans
le tableau.11. Pour mesurer le temps de désintégration,on a utilisé de l'eau maintenue à 37[deg.]C. Fortuitement,les données rapportées dans le tableau 11 sont celles obtenues avec des gélules remplies du mélange pulvérulent.
TABLEAU 11
<EMI ID=86.1>
x
On a exclu la quantité d'humidité absorbée dans la capsule en soi. EXEMPLE 6-
On a pulvérisé dans un broyeur concasseur un acide ascorbique cristallin du commerce,répondant aux exigences de la pharmacopée, et on a obtenu une poudre fine ayant une dimension
<EMI ID=87.1>
était collante et cohésive et s'écoulait mal.
On a préparé des compositions pharmaceutiques dont les formules sont indiquées dans le tableau 12,en utilisant cet acide ascorbique pulvérisé à titre d'ingrédient principal et une cellulose microcristalline décrite dans le tableau 13 et on a comprimé directement le mélange selon le procédé décrit dans l'exemple l;les résultats sont rapportés dans le tableau 14
<EMI ID=88.1>
TABLEAU 12
<EMI ID=89.1>
TABLEAU 13
<EMI ID=90.1>
TABLEAU 14
<EMI ID=91.1>
Notes: (1) Le nombre de tours de la table tournante était de
30/minutes
(2) la dureté du comprimé était la dureté maximale.
x Exemple de comparaison.
Comme on peut le voir d'après les résultats du tableau 14,
<EMI ID=92.1>
satisfaisants. En fait, on n'a obtenu des comprimés satisfaisants qu'en utilisant une cellulose microcristalline répondant aux conditions spécifiées dans l'invention. A partir des résultats du tableau 14,il est évident que�dans le cas d'un ingrédient principal ayant un angle de repos supérieur à 50[deg.] et s'écoulant mal ,lorsque la quantité de cellulose microcristalline selon l'invention est d'au moins 10% en poids,si la teneur en ingrédient principal
est inférieure à 65%en poids ou lorsque la quantité de cellulose microcristalline selon l'invention est d'au moins 15% en poids,si la teneur en ingrédient principal est de 65% en poids ou plus,on peut avantageusement avoir recours à une compression directe
avec une moindre inégalité du poids des comprimés.
EXEMPLE 7-
Pendant 30 minutes dans un malaxeur en V de 5 litres de capacité,on a mélangé séparément 4 compositions pharmaceutiques dont la recette ou composition est indiquée dans le tableau 15. Puis on a transféré chaque composition dans un pétrin de 10 1 de capacité et on y a ajouté une quantité prédéterminée d'une solution de liant. On a chargé la suspension ainsi obtenue dans une extrudeuse de type latéral et on a extrudé par un tamis ayant une dimension de maille de 1 mm et on a obtenu de? granules humides. On a séché les granules à l'air chaud à 60[deg.]C pendant 10 heures afin de réduire la teneur en eau des granules jusqu'à 2% environ,puis on a fait passer les granules à travers un tarais ayant une ouvertu-
<EMI ID=93.1>
4 types de granules.
En soumettant les granules secs à l'essai de désintégration (n = 6) selon la méthode décrite dans la Sème révision de la Pharmacopée Japonaise JP,on a trouvé des temps de dispersion
de 3,1; 10,6; 2,5 et 2,2 minutes respectivement. On a en outre scellé 10g de granules secs dans un appareil d'essai d'abrasion
de comprimés de type Kayagaki et on a fait tourner l'appareil pendant 20 minutes,après quoi on a fait passer les granules à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,25 mm et on a déterminé la quantité de poussière formée. On a trouvé respectivement des quantités de 2,1, 1,8, 2,0 et 4,3%.
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
d'un ingrédient principal soluble dans l'eau.
<EMI ID=97.1>
Dans le cas de la recette n[deg.]2,lorsque la suspension était extrudée latéralement,on a observé un léger craquement et les granules se fendaient légèrement. Dans le cas de la recette n[deg.]4, on a constaté une légère séparation d'eau. Dans le cas des recettes n[deg.] 1 et 3, l'aptitude à l'extrusion était excellente. EXEMPLE 8-
<EMI ID=98.1>
poids de stéarate de magnésium,basé sur le poids total des granules et du stéarate de magnésium et on a préparé des comprimés à partir du mélange en appliquait les conditions décrites dans l'exemple 1. Les propriétés des granules obtenus sont rapportées dans le tableau 16.
TABLEAU 16
<EMI ID=99.1>
EXEMPLE 9-
On a pulvérisé une phénacétine commerciale répondant aux conditions de la pharmacopée,pendant 20 minutes dans un broyeur afin d'obtenir un ingrédient principal passant à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,25 mm (angle de repos=
49[deg.]).
<EMI ID=100.1>
On a préparé 7 mélanges pulvérulents en mélangeant 600g
de cet ingrédient principal avec 5 g de stéarate de magnésium et
395 g d'amidon de maïs, de lactose passant à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,149 mm, de phosphate de calcium,
<EMI ID=101.1>
propyl cellulose peu substituée (1 - HPC) ou de cellulose microcristalline( R) décrite dans le tableau 13 comme excipient et/ou comme liant.
A partir de ces mélanges pulvérulents,on a préparé des comprimés selon le procédé de compression directe décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau
17.
TABLEAU 17
<EMI ID=102.1>
D'après les résultats du tableau 17,il est évident que les comprimés préparés à partir d'une composition pharmaceutique contenant une cellulose microcristalline selon l'invention ont une bonne dureté et un temps de désintégration plus court,avec une inégalité de poids considérablement réduite,et possèdent donc les excellentes propriétés requises pour des comprimés.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples spécifiques mentionnés et des variantes pourront y être apportées sans sortir de son cadre.
REVENDICATIONS.
1. Excipient, caractérisé en ce qu'il consiste en une cellulose microcristalline ayant un degré de polymérisation moyen, de 60 à 375, obtenue par hydrolyse acide ou dégradation oxydante alcaline d'une substance cellulosique choisie parmi les bourres de coton, les pâtes et les fibres régénérées, ladite cellulose microcristalline étant une poudre cellulosique blanche ayant un volume spécifique apparent de 1,6 à 3,1 cm<3>/g, un angle de repos
<EMI ID=103.1>
ouverture de maille de 0,074 mm et un volume spécifique apparent
<EMI ID=104.1>