CS182787A2 - Method of ibuprophen granules preparation - Google Patents

Description

PV 1823--81- -X- Předložený vynález se týká terapeu-tických činidel a zejména farmaceutických směsí obsa- Λ hujících analgeticky a protizánětlivě učinnou slouče-ninu, ibuprofen. Směsi se proto jiodí pro léčení boles-tí a zánětů, včetně revmatické arthritidy a osteoarthri-tidy.

Ibuprofen je. (+)2-(4-isobutylfenyl)- propionová kyselina. Je velmi uČinnou a dobře snášitel- n nou periferně působící analgetickou a protizájíětlivousloučeninou. Předložený vynález se týká farmaceutickýchsměsí obsahujících ibuprofen.

Ibuprofen se normálně podává v krys-talické formě. .Avšak forma krystalického ibuprofenunormálně získaná z chemických zdrojů má nepříliš žá-doucí roztékavost, zejména po skladování po delší ob- dobí . Při přípravěpo tom cientovi [pakl mohou formulací vhodných pro podávání pa-nastat problémy s roztékavostí při přemistování ibuprofenu z jednoho místa na druhé, ze-jména během tabletovacího procesu. V běžné praxi.seibuprofen kombinuje s farmaceuticky )( vhodnými ředidlyza vzniku granulí obsahujících přibližně 50 až 90 λibuprofenu. Tyto granule mají lepší roztékavost nežsamotný krystalický ibuprofen. Je však žádoucí připra- vovat ibuprofen jako takový ve formě s nejlepší roz- těkavostí za vzniku krystalického ibuprofenu, který se normálně aplikuje.

Evropská přihláška vynálezu č. 172 014 se týká farmaceutické směsi obsahující ibupro-fen. Směs je v granuláj^ní formě a uvádí se, že prodosažení účinné desintegrace kompaktních granulí vdávkové formě, ve které je ibuprofen zabudován, musígranule obsahovat určité množství žřé/idla. Jako ředid-lo je použita sodná sůl croscarmellosy. Granule uvede-né v evropské patentové přihlášce č. 172 014 tak obsa-hují 85 X 99 > hmotnostních-} ibuprofenu a 15 % 1 > hmot><f-noctftí^ sodné soli croscarmellosy.

Japonská patentová přihláška č.také' 120 616 (1981) se fro-vněa} týká granulovaného farmaceu-tického přípravku obsahujícího ibuprofen. Granule semohou připravit roztavením práškovaného ibuprofenu za tepla, a }paj^ ochlazením až do úplného ztuhnutí na pev-potom nou látku. Pevná tavenina se musí rozdrtit na gra- nule. Rozumí se, že tento proces vyžaduje značný čas,zejména {«&amp;{ve stadiu chladnutí. Granule připravené tím-to způsobem jsou pevnými bloky krystalického ibupro-fenu. kyní bylo nalezeno, že je možné -připravit pevný farmaceutický prostředek, obsahující

granule ibuprofenu, který má výhodnou, volnou, tekutost,stXačitelnost a formulovatelnost· Předmětem předloženého, vynálezu je způsob přípravy granulí ibuprofenu sestávajících z agregátů .. krystalů ibuprofenu zahrnující xn ť aZ sli s ovává^&amp;frfl krystal i ekého- ibuprofenu mechanic-kým stlačováním, protlačováním omezeným: prostorem ne-be protlačováním mezi rotujícími válci, čímž se krys-taly seskupí do formy agregovaného materiálu | bZ.sbí raní ..agregovaného áln j ; cZ sušení. a rozmělňování agregovaného materiálu jdZ vybírání granulí o střední velikosti částic v roz- mezí 90 “ až 2^00 y um, o sypné hmotnost i v' rozmezí 0γ3až 0,9 g/cnr a o porositě v rozmezí 4 až 40 kterýse vyznačuje tím, že se slisovává krystalický ibuprofenostřední velikosti částic od 50 do 100 ^um a obsa-hující 9 až 20 % hmotjioe-tníGhi kapalného uhlovodíku» — ......Bylo nalezeno, že granule jsou v podstatě - i nedrobivé» Granule- se mohou použít při přípravě far-maceutických přípravků a překvapením mají zachoványvýhodné kompresní, desintergrační a rozpouštějí cha-rakteristiky»

Prostředky mají význam při přípravě pevnýchdávkových terapeutických přípravků· Získání takovéformy ibuprofenu, která je volně tekoucí a která * nepotřebuje žádné přísady, je výhodné tehdy, je-li třeba formulovat ibuprofen do přípravku vhodných pro,terapeutické aplikace, protože umožňuje získat menr-sí . tablety pro danou hmotnost, ibuprofenu.

Další výhoda vynalezu spočívá v tom^ žepevné dávkovači preparáty se mohou připravovat míše-ním směsi podle vynálezu s příslušnými formulačnímipřísadami a lisováním na tablety. Tento způsob ne-potřebuje předgranulační stadium |S£SSEřl před míšením - což až dosuď, bylo nutné pro přípravu volné tekoucích <% Í*7 preparátů ibuprofenu s vhodnými kompresními charakte-ristikami.

Prostředek zahrnuje granule sestá-vající v podstatě 2 agregátů krystalů ibuprofenu. Pro-středek se připravuje lisováním krystalického ibupro-fenu tak, aby došlo k agregaci krystalů ibuprofenu. S výhodou střední velikost částic krystalů krystalic-kého ibuprofenu tvořícího agregáty je v rozmezí 5 až 1ΠΠ ,ητη . .......- -....................................————-—.........................................................................

Tekutost granulární .směsi je uvádě-na procenty stlačitelnosti, která se vypočítává ze vzorce stlačitelnost = (sklepaná hmotnost-sypná hmotnost)sklepaná hmotnost

xlOO

Sypná hmotnost se vypočte dělenímhmotnosti preparátu objemem, který zaujme po volnémumístění do zásobníku. Sklepaná hmotnest se změří zezmenšené objemu preparátu po usazení. Měří se tím, žese zásobník s nasypaným preparátem několikrát, napří-klad 20cjkrát, nechá spadnout z malé výsky a změří seobjem pro stanovení hustoty (hmotnost preparátu zůstávástejná).

Pro dosažení dobré tekutosti pre- parátu podle vynálezu stlacitelnost granulí ibuprofe-nu má být menší než 28 s výhodou 5 &amp; 20 ‘μ. Na roz-díl nezpracované krystaly ibuprofenu mají stlacitelnost36 ýc nebo více, což indikuje špatnou tekutost.

Sypná hmotnost výhodných granulí z ,3 „ , r „ se pohybuje v rozmezí 0,3 £ 0,9 g/cm , s vynodou 0,n £0,7 g/cm'*. Nejvýhodnější granule mají sypnoti hmotnost v rozmezí 0,3 # 0,6 g/cm''. Vhodné rozmezí hodnot pro Z ¢(2/ 3 z sklepanou hmotnost granulí^,, je 0,35 9* 1,0 g/cm , s vý- gl' ,3 z at . 3 hodou 0,4 0,8 g/cm a nejlepe 0,5 # 0,7 g/cm . z

Dalším údajem pro charakteristiky z z tekutosti je sypný uhel granulárních směsí. Sypný uhelse stanoví z uhlu vnějšího povrchu hromádky granulí,jaký se vytvoří po nasypání na horizontální povrch a

Z jaký svírá s tímto povrchem. Výhodným sypným uhlemsměsi podle vynálezu je.uhel menší než 55°, který Xukazuje, že granule mají cenné charakteristiky teku-tosti. Výhodné granule mají sypné uhly v rozmezí' 20°

ν /4 C O az 45 ·

Vhodná velikost granulí je taková,při které při úpravě na pevnou dávkovou formu docházík malé nebo vůbec žádné seg^regaci-od přísad. Výhodné <Á2 granule mají průměrnou velikost v rozmezí 50

Oyum,

Ct2 s výhodou 200 800 yum, například 250 # 650 yiim.

Granule ibuprofenu mají výhodněvelkou pevnost, tj. snadno se během dalšího zpracová-ní nerozbíjejí na menší částečky. Jednou z metod prostanovení pevnosti granulí je měření jejich drobivosti.Drohivost se měří mletím granulí v kulovém mlýnu asi10 minut se skleněnými kuličkami a oddělením granulíod jemného podílu. Procenta drobivosti jsou rovna pro-^eentům—hmotnosTtn-í-ho^-uhy-tk-u-.—Vhod-né—guianul-e—maýí—dnoh.i=_vost menší než 10 Jb, zejména menší než 5 výhodnégranule mají drobivost menší než 2 Jo.

Stupen zfoutnování krystalickéhoibuprofenu na agregáty se může měřit jako porositagranulí. Porosita granulí jsou procenta objemu plynné fáze uvnitř každé granule. S výhodou je porosita většínež 4 Ji. nebo více, například v rozmezí 4 £ 40 >. Poro-sita v tomto rozmezí prppůjčuje výhodné desintegračnía rozpouštěcí vlastnosti přípravkům, které tyto granu-le obsahují. Výhodnější porosita je v rozmezí 5 20

Zejména výhodné granule mají porositu v rozmezí 6 12 Jo. v

Zde uváděná měření porosity byla prováděna rtutovouporosimetrií za tlaku 0,1 MPa.

Granule prostředku podle vynálezu z mají vhodný plošný povrch větší než 0,3 ra /g, s výhodo u až. 2 v rozmezí 0,4 # 1,0 m /g. Větší plošný povrch vede kvýhodnějším rozpouštěcím charakteristikám.

Směsi podle vynálezu se mohou for- mulovat s vhodnými přísadami pro přípravu pevných dáv-kových formulací ibuprofenu vhodných pDO therapeutickéaplikace. Zejména se směsi mohou míchat s mazadly, po-vrchově aktivními látkami, desintegrátory, pojidly aředidly a lisovat na pevné dávkové formy. Pevná dávko-vá forma může být tvořena jakoukoliv požadovanou formou,například jsou to kapsle, tablety, pastilky, čípky neboimplantáty. S výhodou se pevné dávkové formy vyrábějíve formě tablet. Jako mazadla lze použít kyselinu stea-rovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý nebo ostatnístearáty kovů a talelú^ako povrchově aktivní látky lzepoužít laurylsulfát sodný a polysorbát 20. Jako desin-tegrátory tablet mohou sloužit kukuřičný škrob, škrobo- vý glykolát sodný a sodná sůl corscarmellosy. Jako po-jidla lze použít polyvinylpyrrolidon, želatinu, škroby^·nebo mikrokrystalickou celulosu. Jako ředidla lze po-užít laktosu, chlorid sodný, dextriny, fosforečnan vá-penatý, síran vápenatý a sacharosu. I když tyto formu-lační přísady mohou tvořit značnou část přípravku, na- příklad až do 50né dávkově formy, >í, avšakobsahuj í ve snaze snížit velikost pev-přípravky vhodně méně než 40 fr přísad, například 15 až 35 fy přísad. Přípravky mohou být popřípadě po-vlečeny obvyklými povrchy, například povrchovým filmemnebo cukerným povrchem.

Popřípadě mohou směsi podle vynále-zu obsahovat běžné přísady, které způsobují prodlou- v žené uvolňování přípravku, s výhodou $ ve formě povle- čení látkou způsobující prodloužení uvolňování látky z"gra-nuPe-r—Po-vke č e-n-é—gr-anule^Lz-e_5tlačit do formy table- ty nebo jiné pevné dávkové formy. Jako příklady vhodných v uvolňování lze uvéstá deriváty modifikované látek způsobujících prodlouženépřírodní gumy, systetické gumycelulosy.

Spi Přípravek může obsahovat 50 až 95hraotfcoatníe-hl směsi podle vynálezu, s výhodou 60 až 90a nejvýhodněji 65 až 85 /« nm o t |i-q o tni ch {

Každá jednotková dávka směsi vhodněobsahuje od 50 do 1J2OO mg ibuprofenu, s výhodou od 200do 800 mg. Přípravky lze připravit smísením směsi podle

V vynálezu s farmaceuticky vhodným nosičem, jako již bylouvedeno výše. S výhodou se plní do kapslí nebo se směsstlačí do formy^tablet. 10 - .....,. . Předložený__vynález se,_ dále _ týká způsobu přípravy pevné farmaceutické směsi^obsahujícígranule^ sestávající v podstatě z agregátů krystalůibuprofenu, který se vyznačuje tím, že se slisovávákrystalický ibuprofen za vzniku agregátů krystalůibuprofenu a vzniklá agregovaná látka se rozmělní avyberuu se částice požadované velikosti. Výhodný způsob spočívá v lisování krystalického ibuprofenu majícího krystaly se střední velikostí částic od 5 do 100yum za vzniku agregovaných krystalů a tato agregovaná látka se rozmělní a vyberou se granule mající průměrnou velikost částic v rozmezív 50 až ^OOOyum a sypnou hmotnost v rozmezí 0,3 až0,9 g/cm>. Výhodné granule se připraví roz-tříděním nebo rozmělněním agregované látky, například

I proséváníja, sekáním, mletím, drcením nebo rozřezáním v na určitou velikost. Popřípadě lze fázi rozmělňování agregované látky a vybírání granulí provádět současně,h například prosíváním agregované látky přes síto.

Krystalický ibuprofen používanýpři přípravě granulí může být suchý. Například lzepoužít suchý ibuprofen získaný po sušení při výrobě

11 ibuprofenu a ten umístit do násypky, která přivádísurovinu do vhodného granulovacího zařízení. Alterna-tivně lze ale také použít krystalický ibuprofen, kte-rý obsahuje určitou část vlhkosti. Krystalický ibupro-fen s obsahem vlhkosti se zde označuje jako vlhký ibu-profen.

Pro přípravu vlhkého ibuprofenu lzepoužít jakoukoliv kapalinu, která smáčí ibuprofen, kt ivní 1átkou. n-apivtiutaG.—vodu,—s-výhodou—s^—povucnojvě-^al· Výhodně však lze použít i nevdďné kapaliny, napříkladketon, zejména methylisobutylketon a aceton, alkohol,zejména methanol a isopropanol^ nebo dičhlóřmětháh. 'Výhodnější kapalinou je uhlovodík, zejména ropná des-•tilační frakce, například hexan. Vhodně může krystalic-ký ibuprofen obsahovat až do 50 hmotjiootní-chl kapali-ny, výhodně až do 30 Js, výhodněji až do 20 % a zejména5 až 15 hmó~t{žbg-tníc Použij e-li se kapalina, způsob -podle vynálezu by měl zahrnovat sušící stadium, aby se v snížil obsah kapaliny na méně než 1 £>. Vysušit lze budagregovanou látku^nebo granule nebo popřípadě jak agre-govanou látku, tak granule.

Podle výhodného provedení vynálezu sa ve vlhkém granulačním postupu používá vlhký ibupro- fen. Vlhký ibuprofen lze získat smáčením suchého ibu- - 12 - profenu získaného při jeho výrobě. Avšak výhodně sepři přípravě granulí používá krystalický ibuprofen,který je vlhký, získanýpři jakémkoliv komerčním po-stupu výroby ibuprofenu před stadiem sušení. Použije-lise látka v tomto stadiu výroby, čímž se ušetří konečnésušení, dochází ke značnému snížení nákladů na připravilvolně tekoucí formy ibuprofenu. Výhdhý způsob podle vynálezu spo-čívá v p&amp;gart lisování krystalického ibupr^enUy obsahují-cího až do 50 ýó hmotji o c t nřch{ vlhkosti za vzniku agre-gátů, ve vysušení agtegátů, rozmělnění tohoto agregá-tu a ve výběru granulí majících střední velikost částicv rozmezí 50 až 2|000/um a sypnou hmotnost v roz|mezí0,3 až 0,9 g/cm/. Alternativně lze po slisování krysta-lického ibuprofenu za vzniku agregátů, tento agregova-ný materiál rozmělnit a po výběru granulí výše uvedenéstřední velikosti částic a sypné hmotnosti tyto potomsušit. , Směs podle vynálezu lze připravit lisováním krystalického ibuprofenu válcovým lisem,který má několik válců nebo lisováním mezi válcem a plo-chým dnem. S výhodou se krystalický ibuprofen lisujemezi dvěma protiběžnými válci. V tom případě se krysta-lický ibuprfifen přivádí mezi válce šroubovým zařízením 4. * 7 7 v. • 7·'· . i--;-·': - 13 - z násypky. Válce jsou uspořádány protiběžně, takžese krystalický ibuprofen pohybuje mezi válci. Eychlostpřívodu suroviny, rychlost každého válce a tlak válcena krystalický ibuprofen procházející mezi válci semůže měnit, takže agregovaný materiál má požadovanouhustotj. Agregovaný materiál se rozpadá na granule,což lze dále pomocí rozmělnění podpořit ke konci li- sování .

Alternativně lze krystalický ibu-profen lisovat dvakrát, nejdříve prochází mezi prvním-a druhým válcem a potom mezi druhým a třetím válcem ze souboru tří válců, přič on ž první a. třetí válec ro-tují ve stejném směru a druhý válec rotuje opačnýmsměrem. V tomto případě přichází krystalický ibupro-fen z násypky mezi první a druhý válec.. Vrstva agre-.govaného materiálu usazená na druhém válci se přená-ší na třetí válec a-materiál_je seškrabovám tyčí. OpětX lze rychlost válců a tlak válců na krystalický ibu-profen procházející mezi válci měnit podle požadavkuna výrobu agregovaného materiálu. Agregovaný materiálpadá dolů do granulovaného materiálu a suší se vhodnýmzpůsobem, například sušením na mísách.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se může krystalický ibuprofen obsahující

- 14 až do 5 0 % hmo tfefryfecefcfa^, vl Iiko §t 1,^1 i s o.vgt. pr o tlač ováním protlačovacím zařízením. Výhodně se krystalic-!rý ibuprof en protlačuje mezi dvěma válci, přičemž, je-den válec má p povrch a druhý válec je dutý a má vytlačovací otvory, které se zvětšují radiálně od du-tého vnitřku k venkovnímu povrchu válce a vytlačujese tak krystalický ibuprofen skrz otvory do vnitřkudutého válce. Jedním takovým zařízením, kde se totomůže provádět je vytlačovací válcový lis. Vytlačovacíotvory v dutém válci jsou dány délkou válce, mohou mítrůznou |vežíe{ velikost tak, aby bylo dosaženo vhodněagregovaného materiálu. Válce jsou umístěny v potřebnévzdálenosti odděleně a při potřebné rychlosti rotacese zajistí potřebné vytlačování, čímž vzniká agregova-nýmateriál požadované porosity. Vytlačený materiál jepožadovaný agregovaný materiál, který se může seškra-bovat pomocí tyče. Vytlačený materiál se může dále pře-sít přes síto s požadovanou velikostí ok. Granule ob-sahující kapalinu lze vysušit vhodným postupem, napří-klad na mísách při teplotě místnosti, a to bud předsítováním.nebo no něm. Výhodně se krystalický ibunro-fen s obsahem až do 50 limot^e«tirrnh| vlhkosti!lisuj e psáno výše, vytlačí se část krystalického ibunrofem mezi dvěma válci ve vytlačovacím zařízení , jan je po- - 15 - do vnitřku dutého válce a sebere se první agregovanýmateriál a druhý agregovaný materiál, který se připra- ví lisováním zbylé části krystalického ibuprofenu ..mezi válci, první i druhý agregovaný materiál se smí-sí, směs se rozmělní a vyberuu se granule o střednívelikosti částic v rozmezí od 50 do 2^00/Um a sypné nmo tnosti v rozmezí od 0,3 do 0,9 g/cm . Sušení lze provádět před rozměořóváním agregovaného materiálu nebo po něm. Výhodně se také krystalický ibupro-fen lisuje přiváděním krystalického ibuprofenu^obsahu- "jxcího' áž;"ďo" 50' ' 'hiáot'|»3ř±3ií^-T3±lwstx šnekovým-do- - právníkem do vytlačovacího zařízení, kde se vytlačujena vytlačovací desku. Vytlačovací deska má vytlačovacíotvory rozšiřující se s tloustkou desky. Deska může být v jakékoliv tloustky, například 0,5 mm až 20 mm. Vytlačo-va©jf otvory- se mohou v průjpK»^ měnit, výhodné j e od0,5 mm do 10 mm.

Alternativně lze krystalický'ibu-profen lisovat hnětacími lopatkami ve šnekovém doprav-níku při posouvání do vytlačovacího zařízení. Popřípadělze agregovaný materiál získaný hnětením také nechat . projít vytlačovací deskou, která je připevněna na ko- nec vytlačovacího zařízení. Vytlačovací deska má vy- 'h »« ( 1 - 16 - >' tlač ovací ‘otvory-.zvětšující. se _s tlouštkou desky, jakjiž bylo výše popsáno. Vytlačovací zařízení vhodné prohnětači způsob má, hnětači lopatky a šnekový dopravník v bud s jedním šnekem nebo se dvěma šneky. Rychlost ro-tace šneků a uhly, ve kterých jsou lopatky uspořádány také' ve vytlačovacím zařízení, se mohou měnit, čímž se mění vlastnosti agregovaného materiálu a získají se granule vhodné syjjné hmotnosti v rozmezí 0,3 až 0,93 g/cm . Navíc, když vytlačovací zařízení je opatřenovytlačovací deskou, může být přidána řezačka, kterářeže vytlačovaný agregovaný materiál na desku naurčitou délku. Zavádí-li se do vytlačovacího zařízenísuchý krystalický ibuprofen, může se k němu přidávatběhem transportu kapalina. V dalším provedení způsobu sepřipraví směs obsahující granule sestávající v podsta-tě z agregátů, krystalů ibuprofenu lisováním krystalic-kého ibuprofenu obsahujícího až do 50 hmolhootn-ích(vlhkosti, přičemž materiál rotuje v granulační nádoběpomocí rotačních ramen. To lze například provést vesmykovém granulátoru, kde se vlhký krystalický ibupro-

V fen míchá a zahnětuje po dostatečnou dobu, až vznikne agregovaný materiál požadovaných vlastností. i * Λ5-5 *V - - 17 - ζ,, »'

Granule získané jakýmkoliv výšepopsaným způsobem lze přesát přes síto na granulepožadované velikosti. Předložený vynález je blíže popsánv následujících příkladech, které jej v žádném případěneomezují. V příkladech jsou vlastnosti gra-nulí ibuprofenu definovány podle následujících testů. 1. Test drobivosti 10 g granulí^ibuprOfenu předem přesátých na frakci s velikostí částic větších než 355yum se drobí v bubnu 10 minut při 30 otáčkách zaminutu pomocí 10 skleněných perel 3 mm. Vzorek se přeseje na 355/um sítu a zbylé granule se zváží.Procento drobivosti je rovno procentu ztráty hmot-nosti vzniklé při drobení v bubnu skleněnými perla- z mi. Procento drobivosti je mírou pevnosti granul^. r 2. Sypný uhel r· r

Sypný uhel je uhel vnějšího povr- chu hromádl^ granulí ibuprofenu nalitých na hoři- - 18 - zontální povrch s tímto povrchem. Měří se pečlivýmnalitím granulí na rovný povrch a měřením uhlumezi vnějším povrchem hromádky a horizontálním po-vrchem. 3. Sklepaná hmotnost Přibližně 200 cm granulovaného materiálu se zváží ve skleněném odměrném válci. Vá- lec se nechá padat z výšky 2,5 cm rychlostí 30 x zaminutu pomocí výstředníkového kotouče. Po dvěstěná-sobném sklepání se změří objem granulovaného materiálua vypočítá se sklepaná hmotnost. 4. Sypná hmotnost

Sypná hmotnost se vypočítá dělenímhmotnosti směsi objemem směsi po volném nalití donádoby. 5. Stlačitelnost

Stlačitelnost se vypočítá ze vzorce - 19 - % stlačitelnosti sklepaná hmotnost-sypná hmotnost-:-Ů_-:- X 100 sklepaná hmotnost j 6. Porosita v

Porosita se měří rtutovou porosi—metrií, při které rtut vstupuje do vzorku za tlaku0,1 MPa. Procento porosity se měří výpočtem: a) hustoty granulí, b) výpočtem relativní hustoty z rovnice hustota relativní hustota = —‘- skutečná hustota kde skutečná hustota se vypočítává dělenímhmotnosti vzorku objemem vzorku bez otvorůa pórů, c) vypočtením fy porosity z rovnice porosity = (1-relativní hustota) x 100 - 20 - Příklad 1 ϊ t,

I ί- ř; tr Z násypky se uvádí krystalickýibuprofen smočený 11,5 % hmo^/hmot. ropné destilačnífrakce- obsahující přibližně 50 ft-hexanu, obchodnědostupné pod označením Exsol hexane od firmy Esso,mezi dvojité válce válcového vytlačovacího stroje(Alexanderverk Sxtruder Model GA65). Jeden válec jepe^ný- a druhý je dutý s 1 mm vytlačovacími otvoryrozšiřujícími se radiálně z dutého vnitřku k vnějšímupovrchu podél jeho délky. Vlhký materiál prochází me-zi rotačními válci a vytlačuje se 1 mm otvory do cen-tra dutého válce a-seškrabává se tyčí. Granule se vy-suší v míse při teplotě místnosti, čímž se sníží ob- sah vlhkosti na méně než 0, 5 /- hmot/hmot. Mají násle-dující vlastnosti: střední průměr částicsypná hmotnostsklepaná hmotnoststlačitel ost z sypný uhel drobivost porosita =721/um= 0,43 g/cm^=0,52 g/cm^= 17,3 % = 42° = 8 /i = 15.8

- 21 -

Vyrobené granule mají jemnou strukturu. Při zvětšení lze pozorovat, že granule sestávají z aglomerátů hustě upěchovaných krystalůď · původního krystalického materiálu. Příklad Jů-násypky se uvádí krystalický ibuprofen smočený 8,8 /i hmotbo^^/hmotkeťH^ ropné dešti—lační frakce obsahující přibližně 50 Jb n-hexanu, ob-chodně dostupné pod označením SxšóT hexane“ od "firmy ·'Esso, mezi dvojité válce válcového vytlačovacíhostroje (Alexanderverke Extruder Model G1/100/160S).

Jeden válec je pe^ný a druhý je dutý s 1 mm vytlačo-vacími otvory rozšiřujícími se radiálně z dutéhó vnitř-ku' k' vněj Šímu povrchu.’ Vlhký materiál-prochází -mezi - - rotačními válci a vytlačuje se 1 mm otvory do‘centradutého válce a seškrabává se tyčí. Vlhký vytlačenýmateriál se suší v sušičce s fluidním ložem (Calmic),čímž se sníží obsah vlhkosti na méně než 0,5 Jo hmot/hmot.Vysušený materiál se rozdrtí na granule přes 630/umuzpůsobené vAlexanďerwerk HPG150 a má následujícívlastnosti: - 22 - střední velikost částic = 420yum sypná hmotnost =0,54 g/cm^ skleuadná hmotnost* .. = 0,65 g/cm stlačitelnost =17,5 % Z sypný uhel A -S> = 40 drobivostplošný povrchnorosita = 1,0 0 =0,64 nT/g= 0,5 Příklad 3 Z násypky se uvádí krystalickýibuprof en smočený 9,1 limo t/hmot, ropné destilační frakce obsahující přibližně 50 n-hexanu, obchodnědostupné pod označením Sxsol hexane od firmy Ssso,mezi dvojité válce vytlačovacího stroje, jak je po-psáno v příkladu 2. Vlhký vytlačený materiál se roz-drtí na granule přes síto SCOyum uzpůsobené v Ale-xander verk PPG150 sítu. Granule se suší v sušičce s / fluidním ložem Aeronatic ASS 5,5, čímž se sníží obs;vlhkosti na méně než 0,5 limo t/hmot. Gtanule mají následující vlastnosti: r τ£·.

'Λ. - 23 střední velikost částic sypná hmotnost, sklepaná hmotnost stlačitelnost sypný uhel drobivost plošný povrch porosita = 396yum = 0,53 g/cn3 ; = 0,62 g/cr?/ = 13,8 = 40° = 1,1 £ = 0,95 rn2/g= 6 Ja. Příklad 4

Krystalický- ibupriSfen obsahující11,0 iimot/hmot. r opné destilační frakce, obchodně dostupné pod označením Solvésso 150 od firmy ksso,se vede mezi válce laboratorního lisu s třemi válci(Pascal Boiler). Vlhký materiál se’vede z násypkymezi první a druhý válec, přičemž vrstva materiálupřilehlá na druhém válci se přenese k třetímu válcia škrabkou se seškrabe vzniklý agregovaný materiál0,5 mm tlouštky. Agregovaný materiál se suší v miskáchpři teplotě místnosti 24 hodin a potom 4 hodiny při40 °C, čímž se sníží obsah vlhkosti na méně než Λ0,5 b hmot/limot. Agregovaný materiál se rozdrtí přes - 24 -

síto za vzniku granulí následujících vlastností:..........-- střední velikost částic = 601yum sypná hmotnost = 0,44 g/cn 3 sklepaná hmotnost = 0,50 g/cm stlačítelnost =12,6 0 drobivost = 3,8 ><·. Příklad 5

Krystalický ibupro.fen obsahující11,0 Ji hmot./hmot. ropné destilacní frakce, obchodnědostupné pod označením Solvesso 150 od firmy Esso,se vede mezi válci lisu s dvěma válci (Álexanderverk

Roller Óompactor Model V7P5OK/75) z násypky dvojitým v šnekem. Válcový lis je uzpůsoben na rozmělňování sítem 2,5 mm. Granule vzniklé z krystalického ibuprofenu poprojití válci se přesejí a vysuší a mají následujícívlastnosti: střední velikost částicsypná hmotnostsklepaná hmotnoststlačítelnost = 769/um = 0,60 g/cra^ = 0,65 g/cnv'= 7,7 /i - 25 - sypný uhel ~ 32 drobivost = 0,1 7°· «* Příklad. 6

Krystaly suchého ibuprofenu se ne-chají projít dvěma válci v lisu popsaném v přikladu 5.Agregovaný materiál se rozdrtí na granule pres síto 2,5 nun a granule mají následující vlastnosti:střední velikost částic - 536/um sypná hmotnost ............. - 0,48 g/cm sklepaná hmotnost = 0,57'g/cm^ stlačitelnost = 15,8 % • .z sypný uhel . ' 'íí; = 38° .··: Ví-KÍ drobivost = 0,2 —plošný povrch- ~ ~ • - - - —= 1,09 m2/g. Příklad 7

Krystalický ibupr.ofen smočený 11 ropnéoznačením destilační frakce, obchodně dostupné pod olvesso 150 od firmy Ksso, se z násypky

vede dvojitým šnekem hnětacího zařízení opatřeného v dosahu šroubových válců eliptickými lopatkami. Poprojití tímto zařízením, se granule suší na mísáchpři teplótě místnosti, čímž se fs»j sníží obsah vlhkostina méně než 0,5 ý, hmot/hmot..Suché granule před pří-padným přesátím mají následující vlastnosti: střední velikost částicsypná hmotnostsklepaná hmotnoststlačitelnost

Z sypný uhel drobivost 505/um0,42 g/cm^

O 0,54 g/cm^ 2?,2 „ ,o44 1,8 £>. ' P ř í k 1 a d . 8

Krystalický ibuprofen smočený 11ropné destilační frakce obsahující přibližně 50n-hexanu, obchodně dostupné pod označením Exsol-hexa-ne od firmy Esso se vede s násypky dvojitým šnekemhnětacího zařízení uzpůsobeného na konci válců vytla-čovací deskou s otvory 1,7 mm-r Vytlačený materiál sepřes 1 -'mm síto škrábáním rozdrtí na granule. Granulese vysuší ve vakuu při 40 °C, čímž se sníží obsah

- 27 vlhkosti na méně než 0,5 hmot./hmot. Granule majínásledující lsž| vlastnosti: střední velikost částicsypná hmotnostsklepaná hmotnoststlačitelnost z sypný uheldrobivost —p ox-us it a-*—.__ plošný povrch = 53 0/um = 0,48 g/cm"*3 = 0,60 g/cm= 20= 45° = 1,5 = ί ς _Z-T-_ =0,98 m2/g. Příklad 9

Krystalický ibuprofen obsahujícíφ 10,8 /í hmot/hmot. ropné destilační frakce^obsahujícípřibližně 50 >n-hexanu, obchodně dostupné pod ozna- - -cením Exsol hexane od firmy Ssso, se z násypky vededo dvojitého přiváděčiho šneku vytlačovacího strojeFuji Pandal Bxtruder a protlačuje se deskou s 1,5 mmotvory. Vytlačený materiál se rozdrtí na granule škrá-báním přes síto 1 mm. Granule se usuší v míše při tep-lotě místnosti, čímž se sníží obsah vlhkosti na méněnož 0,5 k' hmot/hmot. Granule mají následující vlast- nosti :

- 28 - střední velikost částicsypná hmotnostsklepaná hmotnoststlačitelnost drobivost = 481/um= 0,42 g/cm^= 0,53 g/ctí?= 21,5 % — 4 /i · Příklad 10 .

Do vysokorychlostního granulátoruse za míchání k 8 kg lity stal i cké ho ibuproíenu přidá180 ml směsi 4 dílů hm o tli o s tn rc U dichlormethanu a 1dílu hmotfcootníhid |ěi{ ethanolu. Po úplném přidání ka-paliny se směs míchá a 3 minuty se vysokou rychlostípohybuje·lopatkami míchadla. Vzniklé granule se vysu-ší v míse při 30 °C, čímž se sníží obsah vlhkosti na h ' méně než 0,5 $můt,/hmot. než se granule přesijíν’ ijOOOyUm sítem. Granule mají následující vlastnosti: střední velikost částicsypná hmotnost sklepaná hmotnoststlačitelnost = 350/um= 0,60 g/cn?=0,71 g/cm'=15,5 <£. •iť-fc ť.’- .'1>íí"ě-v f 29- Příklad 11

Krystaly suchého ibuprofenu se ne-chají projít dvěma válci přístroje (Fitzpatrick Chilso-nator) a v granulátoru (Jackson Crocfeatt Granulator)se za použití síta 12 mesh vytvoří granule ibuprofenu.Granule ibuprofenu (78,9 >) se smísí s laktosou vysu-šenou sprejováním (13,6 0), hydroxypropylcelulosou(3,3 sodnou solí croscarmellosy NF (3,3 ?») a stea- rátem hořečnatým (0,9 ^) . Vzniklá směs se stlačí doformy tablet obsahujících 600 mg ibuprofenu. Desinteg-.rační charakteri-siiky se,.měří,.za,_p.o_užití_ USP,,desinteg-račního přístroje (1985, sv. SCI, str. 1242), a nale-zeno bylo 269 sekund. Rozpouštěcí charakteristiky seměří USP přístrojem 1 (1985, sv.KXI, str. 1243) zapoužití míchadla se 150 otáčkami za minutu, tabletyse umístí ao nádoby v roztokupH 7,2 pUfru. 50 > ibu-profenu se rozpustí v 8,5 minutách. P ř í k la d 12 780 g granulí ibuprofenu připra- vených podle příkladu 1 se smísí s 168 g laktosy su-

30 - šené sprejováním, 20 g mikrokrystalické celulosy, 20 g sodné soli croscarmellosy, 10 g stearátu hořeč-'·:· natého a 2 g koloidního kysličníku křemičitého. Vznik lá směs se stlačí do formy tablet obsahujících 300 mg ibuprofenu. Rozpouštěcí charakteristiky se měří po-užitím přístroje 1, 1985, USP, sv. Siř, str. 1243, zapoužití míchadla se 150 otáčkami za minutu a tabletyse umístí do roztoku pufru pí-í 7,2. Tablety se rozpadají během 35 sekund ve vodě a 50 % se jich rozpustíve 4 minutách a 90 v 13 minutách v roztoku pufrupH 7,2. lad Přípravek se připraví z následu-jících složek: hmot./hmot. přípravek ibuprofenu zpříkladu 2 mikrokrystalická celulosafrancouzská, křídafosforečnan vápenatýsodná sůl croscarmellosykyselina stearová 78 12 2,07 5,2 1,95 - 31 -

Ibuprofen se smísí s přísadamia vzniklá snes se vylisuje do tvaru tablet^obsanuji—cích 600 mg ibuproíenu. Besintegrační charakteristiky še měří desintegračním přístrojem BP 1973 bez disků.Rozpoustěcí charakteristiky se měří přístrojem 21985, USP, sv. XXI, str. 1244 při rychlosti lopatek50 otáček za minutu v 7,2 pufru. Tablety mají tvrdost12 ku, rozoadají se během 30 sekund a 80 Ji? ibuproíenu _»>-t?_r.uyiUÍia^ui v 22 mmutacn P ř í k 1 a d 14 Přípravek obsahující 600 mg ibu-proíenu se připraví stejným způsobem jako'v příkladu13 za použití následujících složek:

Jn hraot/hmot. přípravek ibuproíenu podlepříkladu 2 mikrokrystalická celulosasodná sůl croscarmellosykoloidní kysličník křemičitýkyselina stearová

7S 19,14 1,95 0,13 0,78 - 32 -

Desintegrační a rozpouštěcí charakteristiky se měří stejným způsobem, jako je popsánov .příkladu 13 . Tablety, mají tvrdost 15 kp, rozpadajíse během 30 sekund a 80 Ja ibuprofenu se rozpustí ve20 minutách. Příklad 15 Přípravek obsahující 600 mg ibu·profenu se připraví stejným13 za použití následujících způsobem jako v příkladusložek: % hmot./hraot. přípravek ibuprofenu podlepříkladu 2 mikrokrystalická celulosalaktosa fosforečnan vápenatýsodná sůl croscarmellosykyselina stearová 78 13 3,13 3,13 1,96 0,78.

Pesintegrační a rozpouštěcí charak teristiky se měří'stejným způsobem jako v příkladu 13.Tablety mají tvrdost 13 kp, rozpadají se během 45 se- - 33 - kund a 80 % ibuprofenu se rozpisfcí v 19 minutách. pří k 1 ad 16 Přípravek obsahující 600 mg ibu-profenu se připraví stejným způsobem jako v příkladu13 za použití následujících složek: hmot./hmot. přípravek ibuprofenu podle příkladu mikrokrystalická celulosasodná sůl croscarmel'osyfrancouzská křídakyselina stearová 78 17,17 -1,962,090,78. - ·· - Desintegracní a rozpoustěcí cha- rakteristiky. se měří stejným způsobem jako v příkladu 13. Tablety mají tvrdost 15 kp, rozpadají se během45 sekund a 80 ibuprofenu se rozpustí v 18 minutách. Přípravky podle příkladů 17 až 21 se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v pří- kladu 13 za použití složek uvedených v 'tabulce· 1. - 34

Desin-Legrační a rozpouštěcí cha-rakteristiky přípravků podle příkladů 1^· až 21 jsouuvedeny v tabulce 2. Desintegrační charakteristikyse měří použitím Br 1973 desintegračního přístrojebez disků. Hospoustěcí charakteristiky se měří po-užitím přístroje 2, 1985 USP, sv. XXI, str. 1244 srychlostí otáček lopatek 50 otáček sa minutu v pH 7,2puiru. .....-“'U -ŤZ~ Z?"-;·· -7-··

---- 7 :.Γ -.i; ~—· -

- Sč <5 «Ρ bo

S •s r-H OJ o O- — CA OJ mo =..rd, ba m .s >—<·.. ir\ » o o 03 ’Φ OJ o ca Ol r-1 Ή cl o d d >d d d tí jH -h n S ' £ ' ..... ř i> í to ε ro tr\ CA o O t- ca rd O CA OJ 03

to s to ua co o 03 O t- r*4 o 03 P ΓΊ I, to £5

t- O m | I PO ’Φ

O P> rd

Cl d. l>

r~P o

W

Tabulka 2 - d /0 Pí JO o r&amp; o r-l Ή /0 d tí >0 P tí d P to nj 04 o z-x z~> c3 O P rH 03 r*H r-< V^z* s—z r~H •H •H O M P W o >ÍH O O LPi CA P rj Eh

'-s ca d d sj· d , d. . 03 Q a. i—i «Η <P O o • d d d P-i P P d d w •H •rl P .. <» ·-. -5 k > n ř t o O ua ca • P M Ή 01 rl »p >3 50 •s P P P >54 >54 CQ d d to P Pi N ÍS3 in O O CO d d CA i—1 o o d d O Pí P i—Ind 'tí Stí o d d P rQ &amp; O o o >d >d d P P o o o >d Pí Px >o S tí tí P P . Ή o ·· o d nd r<i >0 P o 0) Xán •ro •.—0 a P O o N ua CA O E-i d i—I 03 CA Ξ 'd d w o ,Ά f—i 1

Claims (1)

1. <v

   TENTOVE NAROK Způsob přípravy granulí ibuprofenu^sestávájícíchz agregátů krystalů ibuprofenu, zahrnující a) slisovávání krystalického ibuprofenu mechanickým stla-čováním, protlačováním omezeným prostorem nebo proptla-čovánía mezi rotujícími válci, čímž se krystaly sesku-pí do formy agregovaného materiálu, --b)-sbirání-agregovanéhomateriálu,--τ- ο) sušení a rozmělňování agregovaného materiálu a _________ _______ d) vybírání granulí, o střední velikosti částic v rozmezí v 50 až ^5p00/Um, o sypné hmotnosti v rozmezí 0,3 až•j 0,9 g/cmJ a o porositě v rozmezí 4 až 40 %, “ UjYC' SíZ. ~ vyznač^nýf tím, že se slisovává krystalický ibuprofen ostřední velikosti částic od 50 do 100/Um, obsahující 5 -— až-20 % hmotjjaataíeh( kapalného uhlovodíku. -------