DE2755505A1 - Abgabemittel fuer biologisch aktive stoffe - Google Patents

Abgabemittel fuer biologisch aktive stoffe

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Description

Priorität: 13. Dezember 1976 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf ein Abgabemittel für einen biologisch aktiven Stoff und insbesondere auf ein neues Mittel für
die verzögerte Abgabe eines biologisch aktiven Stoffs in menschlichen und tierischen Körpern.
Es sind bereits verschiedene Abgabemittel bekannt, die aus einem polymeren Trägermaterial in Kombination mit einem biologisch aktiven Stoff bestehen, beispielsweise sind aus der GB-PS
1 135 966 pharmazeutiscjhe Präparate bekannt, die aus einem poly-
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meren Hydrogel (hergestellt durch Mischpolymerisation eines hydrophilen monoolefinischen Monomers mit 0,1 bis 5 % eines Vernetzungsmittels) bestehen, in welches ein löslicher biologisch aktiver Stoff einverleibt ist. In der US-PS 3 857 932
mit verzögerter Wirkstoffabgabe sind medikamenthaltige Implantationsdosierungsformen/beschrieben, die ein wasserunlösliches hydrophiles Polymer enthalten, das aus Polymeren von Hydroxyniederalkyl-(meth)acrylaten oder Hydroxyniederalkoxy-niederalkyl-(meth)acrylaten ausgewählt ist. Aus der US-PS 3 975 350 sind u.a. Trägersysteme mit verzögerter Abgabe bekannt, die ein biologisch aktives Mittel und ein hydrophiles vernetztes Polyurethan enthalten. Endlich beschreibt die DT-PS 2 528 068 u.a. Medikamentträgersysteme, die ein Medikament und ein wasserunlösliches hydrophiles Mischpolymer enthalten, das (A) 30-90 % eines aus ein oder mehreren monoolefinischen Monomeren abgeleitetes hydrophiles Polymer und (B) 10-70 % eines hydrophoben Polymers mit endständigen diolefinischen Gruppen enthält,
Die vorliegende Erfindung betrifft nunmehr ein hydrophiles Blockmischpolymer spezieller Type, das bisher noch nicht im Zusammenhang mit einem biologisch aktiven Mittel verwendet worden ist und dessen Verwendung in einem solchen Zusammenhang nicht naheliegt. Diese Type von Mischpolymer besitzt die folgenden vorteilhaften Eigenschaften:
(1) Wegen seiner linearen Struktur ist das Mischpolymer in üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. Dies ist für biologische Anwendungen wichtig, da das Mischpolymer gereinigt werden kann und da Lösungsgießtechniken für Fabrikationszwecke angewendet werden können. Außerdem ist das Mischpolymer thermo- r plastisch und kann leicht verformt und extrudiert werden.
(2) Es ist weitgehend unlöslich und nicht erodierbar in Körperflüssigkeiten.
(3) Es ist mit empfindlichen Körpergeweben verträglich und verursacht keine Giftigkeit und verwandte Schwierigkeiten.
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(4) Der Grad der Hydrophilität und deshalb der Wasserquellbarkeit des Mischpolymers kann aufgrund seiner Zusammensetzung vorherbestimmt werden. Beim Gebrauch wird das erfindungsgemäße Abgabemittel durch die Körperflüssigkeiten durchdrungen, so daß ein Diffusionsweg für das Abgabemittel zu dem benachbarten Körpergewebe geschaffen wird. Als Folge davon ergibt sich eine verzögerte Abgabe des biologisch aktiven Stoffs.
(5) Es ist, wenn es in Körperflüssigkeiten gequollen ist, ein weiches Elastomer und kann sich deshalb Körperhöhlungen anpassen. Außerdem reizt es nicht.
(6) Was die Wasserlös}.ichkeit anbetrifft, kann eine große Reihe von biologisch aktiven Mitteln in Lösung oder in Suspension in das Mischpolymer einverleibt werden.
Gemäß der Erfindung wird nunmehr ein Mittel für die verzögerte Abgabe vorgeschlagen, das folgendes enthält: (I) einen biologisch aktiven Stoff, (II) ein lineares hydrophiles Polyoxyalkylen/Polyurethan-Blockmischpolymer, das weitgehend frei von Vernetzung ist und aus mehreren hydrophilen und hydrophoben Bereichen besteht, worin die hydrophilen Bereiche aus ein oder mehreren Polyoxyalkylenen mit den Wiederholungseinheiten -(CH2J2 0"/ -CH2CH(CH3)O-, - (CH2)3O- und/oder -(CH2J4O- und die hydrophoben Bereiche aus einem Polyurethan bestehen, wobei letzteres in bekannter Weise aus einem Diisocyanat und ein oder mehreren Dihydroxyverbindungen erhältlich ist, und (III) ggf. einen biologisch zulässigen Puffer.
Die biologisch aktiven Stoffe, die gemäß der Erfindung verwendet werden, sind z.B. Medikamente für die heilende oder therapeutische Behandlung von Mensch und Tier, wie auch Stoffe, die erwünschte pharmakologische Eigenschaften besitzen, die aber keine tatsächlich heilenden oder therapeutischen Eigenschaften besitzen. Ein Beispiel für die letztere Type von Stoff ist ein kontrazeptiver Stoff. Hierunter fallen u.a. die biologisch aktiven Stoffe, die sich für die Verabreichung gemäß der Erfindung eignen: Abortifaciens, Hypnotika, Sedativa, Beruhigungsmittel, Anti-
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zuckungsmittel, Muskelerschlaffungsmittel, Mittel gegen die Parkinson'sehe Krankheit, Anaigetika, antipyretische Mittel, antiinflammatorische Mittel, Lokalanästhetika, Antispasmodika, Antigeschwürmittel, Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormonale Mittel, androgene Steroide, östrogene und progestationale Steroide, sympathomimetische Mittel, kardiovaskuläre Mittel, Diuretika, antiparasitäre Mittel, Antitumormittel, hypoglykämische Mittel, kontrazeptive Mittel und nährende Mittel. Die im erfindungsgemäßen Abgabemittel verwendeten biologisch aktiven Stoffe können schwach wasserlöslich, mäßig wasserlöslich oder stark wasserlöslich sein.
Das erfindungsgemäße Abgabemittel eignet sich entweder für die Einverleibung in eine Körperhöhlung, wie z.B. die Vagina, oder für die Implantation in Körpergewebe. Es kann durch Standardverfahren für den vorgesehenen Zweck geformt werden.
Die Mischpolymere, welche für die Erfindung charakteristisch sind, fallen in die Klasse, die als amphipathische Materialien bekannt sind. Solche Mischpolymere sind lineare Blockmischpolymere der Type ABABAB.,..., worin A für die hydrophilen Bereiche und B für die hydrophoben Bereiche steht. Ein geeignetes PoIyoxyalkylen ist beispielsweise Polyoxyäthylen mit einem Molekulargewicht von 400 bis 20 000. Die hydrophoben Bereiche B bestehen aus einem Polyurethan, das in allgemeiner Weise aus einem Diisocyanat, wie z.B. einem aromatischen oder aliphatischen Diisocyanat, beispielsweise 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, Toluoldiisocyanat (2,4- und/oder 2,6-Isomere), 1,6-Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat oder 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat, und ein oder mehreren pihydroxyverbindungen erhältlich ist. Beispiele für letztere sind ein oder mehrere Alkylenglykole mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthylenglykol, Diäthylenglykol, 1,2-PropylengJ.ykol, 1,3-Butylenglykol oder 1,4-Butylengly kol, und/oder kurzkettige oxyalkylierte Diphenole, wie z.B. 1,V-Isopropyliden-bis-p-phenylenoxydipropanol-2.
Bevorzugte Mischpolymere enthalten 30 bis 70 Gew.-% hydrophile
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Bereiche A und 70 bis 30 Gew.-Ϊ hydrophobe Bereiche B. Ein bevorzugtes Polyoxyalkylen ist Polyoxyäthylen mit einem Molekulargewicht von 600 bis 6 000. Ein bevorzugtes Diisocyanat ist 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, da es mit einer zweckmäßigen Geschwindigkeit reagiert, ohne daß ein Polymerisationskatalysator erforderlich ist, der auslaugbar und giftig sein kann. Eine bevorzugte Dihydroxyverbindung für die Verwendung in Block B ist 1,1 ' -Isopropyliden-bis-p-phenylenoxy-dipropanol^.
Der Puffer, der ggf. im erfindungsgemäßen Abgabemittel vorhanden ist, kann irgendein biologisch zulässiger Puffer sein, wie z.B. Natriumbicarbonat oder ein Phosphatpuffer. Der Zweck des Puffers besteht darin, die Reproduzierbarkeit des Effekts irgendeines erfindungsgemäßen Abgabemittels in Menschen oder bestimmten Tieren zu maximieren, wenn eine solche Reproduzierbarkeit erwünscht ist, indem der pH der Körperflüssigkeit im Bereich des AbgabemitteJs standardisiert wird, wenn es sich im Wirt befindet.
Das erfindungsgemäße Abgabemittel kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die polymere Komponente durch irgendein Standardverfahren herstellt und hierauf den biologisch aktiven Stoff und ggf. den biologisch zulässigen Puffer in das Mischpolymer durch ein Standardverfahren einverleibt, beispielsweise durch Lösungsmittelgießen oder durch ein Kompundierungsverfahren. Es wird darauf hingewiesen, daß das Testen eines bestimmten Mischpolymers für die Feststellung, ob es sich für die Verwendung gemäß der Erfindung eignet, eine verhältnismäßig einfache Sache im Bereich des Fachmanns ist. Die Menge irgendeines bestimmten biologisch aktiven Stoffs, die in ein er* findungsgemäßes Abgabemittel einverleibt werden soll, ist für einen Fachmann aus seiner persönlichen Kenntnis und/oder aus der relevanten Literatur bekannt. Sie kann aber auch leicht durch eine solche Person durch einfachen Versuch bestimmt werden. Gleichfalls sind die Zusammensetzung und die Menge irgendeines Puffers·, die in einem erfindungsgemäßen Abgabemittel vorliegen können, naheliegend oder durch einen Fachmann leicht ermittelbar.
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Eine besonders brauchbare erfindungsgemäße Ausführungsform besteht aus einem intravaginalen Mittel, welches ein Abortifaciens enthält.
Ein geeignetes Abortifaciens ist beispielsweise ein abortifizierendes Prostaglandinderivat, wie z.B. Fluprostenol-natrium /racemisches Natriumsalz von (9S, 11R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-16-(3-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19-20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure7. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform besteht aus einem intravaginalen Mittel, welches Fluprostenol-natrium, einen biologisch zulässigen Puffer, wie z.B. einen Phosphatpuffer, und ein hydrophiles Mischpolymer enthält, wobei letzteres gemäß obiger Vorschrift erhalten worden ist und 60 Gew.-% Polyoxyäthylen mit einem Molekulargewicht von 4 OOO und 40 Gew.-% hydrophobe Polyurethanblöcke enthält, die aus annähernd gleichen Gew.-Teilen 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 1,1'-Isopropyliden-bis-p-phenylenoxy-dipropanol-2 erhalten worden sind.
Die Abgabegeschwindigkeit in vivo des abortifizierenden Stoffs aus dem genannten erfindungsgemäßen intravaginalen Mittel wird durch die Zusammensetzung des Mischpolymers, die Größe, die Form und die Dicke des Mittels, die Natur und die Menge des abortifizierenden Stoffs und die Natur und die Menge eines ggf. vorliegenden Puffers im Mittel bestimmt. Das erwähnte intravaginale Mittel kann die Form von Scheiben, Ringen, Blöcken oder Plättchen oder irgendeine andere Form aufweisen, die in der Vagina festgehalten wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
(a) Herstellung eines Michpolymer/Medikament-Gemischs
Lösungen von Fluprostenol-natrium (5 mg) in Wasser (o,5 ml) und
14
von mit C markiertem Fluprostenol-natrium (5 ul mit einer Kon-
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'AO
zentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 pCi/mg) in Wasser wurden zu einer Lösung des unten beschriebenen Elastomers (10 g) in Tetrahydrofuran (40 g) zugegeben. Die Lösung wurde als Film in üblicher Weise vergossen. Der resultierende Film wurde bei Raumtemperatur 24 st an Luft und abschließend in Vakuum 8 st bei 70 C getrocknet. Das resultierende Polymer/Medikament-Gemisch wurde bei 11O0C unter Druck verformt, so daß ein Plättchen mit 0,1 cm Dicke erhalten wurde.
Die Desorption des Medikaments und die Radioaktivität von 2 g des erwähnten Plättchens in Wasser von 37°C unter Verwendung einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min verhielt sich, wie gezeigt werden konnte, annähernd entsprechend der Gleichung:
ft - "W) *ür OQ ^ 0.6
M. für die Menge des in der Zeit t abgegebenen Medikaments steht, M00 für die gesamte Menge des Medikaments in dem Plättchen steht,
t für die Zeit steht,
1 für die Dicke des Plättchens steht, und D für den Diffusionskoeffizienten steht.
M 1/2
Die graphische Darstellung von /„ gegen /, ist eine
M°° -41 2 -1
gerade Linie, die für D einen Wert von ca. 5 χ 10 cm st ergibt.
Bei Sinkbedingungen (d.h., wenn die Konzentration des Medikaments im Medium, in welches es abgelassen wird, sehr klein ist) in vitro gibt dieses Plättchen (0,1 cm Dicke) ca. 85 % des gesamten Medikaments in 4 st ab, wobei bei einem entsprechenden Plättchen von 0,17 cm Dicke diese Abgabemenge in ca. 8 st erreicht wird.
(b) Herstellung des Mischpolymers
Das bei der Herstellung des oben erwähnten Mischpolymer/Medika-
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ment-Gemischs verwendete Mischpolymer wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus Polyäthylenglykol (600 g; Molekulargewicht ca. 4 000) und pulverisiertem Magnesiumsilicat (18 g) wurde in Vakuum 2 st auf 110°C erhitzt. Das heiße Gemisch wurde filtriert, so daß ein Polyol erhalten wurde, das trocken und frei von alkalischen Rückständen war.
4 ,4'-Diphenylmethandiisocyanat (91,6 g) wurde geschmolzen und auf 80°C erhitzt. Hierzu wurde ein Gemisch aus Diäthylenglykol (3,3 g), 1,2-Propylenglykol (2,3 g) und 1,3-Butylenglykol (2,8 g) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 st bei 80°C gerührt. Auf diese Weise wurde ein klares viskoses Diisocyanatderivat mit einem Isocyanatwert von 23 Gew.-% erhalten, das gemäß unten stehender Vorschrift verwendet wurde.
Das erwähnte Polyol (QO g) und trockenes 1,1'-Isopropylidenbis-p-phenylenoxydipropanol-2 (34 g) wurden bei 80°C gemischt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Zu dieser wurde das oben erwähnte Diisocyanatderivat (46 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st auf 7O-8O°C gehalten. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und während 1 Woche bei Raumtemperatur nachgehärtet, wobei ein weiches, flexibles Elastomer erhalten wurde. Dies wurde durch Auflösen in einem Gemisch aus Aceton (1500 ml) und Wasser (5OO ml) gereinigt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (5g) in Wasser (50 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Elastomer wurde durch Zusatz der Polymerlösung zu heftig gerührtem Wasser (ca. 51) ausgefällt. Das Elastomer wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und 24 st in Vakuum bei 80°C getrocknet. Auf diese Weise wurde ein weiches, flexibles Mischpolymer (Elastomer) erhalten, das hydrophile Polyäthylenglykolbereiche und hydrophobe Polyurethanbereiche enthielt.
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Beispiel 2
(a) Herstellung eines intravaginalen Mittels
Eine wäßrige Lösung von Fluprostenol-natrium (0,1 ml mit einer
14 Konzentration von 10 mg/ral) und eine wäßrige Lösung von C
markiertem Fluprostenol-natrium (5 ul mit einer Konzentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 pCi/mg) wurden zu einer Lösung des getrockneten, reinen und gemäß Beispiel 1 (b) hergestellten Mischpolymers (2g) in Tetrahydrofuran (8 g) zugegeben. Das Gemisch wurde durch heftiges Schütteln homogenisiert. Ein Film wurde aus diesem Gemisch gegossen, in Luft bei Raumtemperatur 24 st trocknen gelassen und abschließend 8 st bei 70 C in Vakuum getrocknet. Der resultierende Mischpolymer/Medikament-Film (0,02 g), der 10 ug des Medikaments enthielt, wurde bei 110 C unter Druck verformt, so daß ein Plättchen erhalten wurde (Abmessungen: ca. 8 mm χ 7 mm χ 0,2 mm). Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (2,5 mm äußerer Durchmesser χ 10 mm) gelegt , so daß ein intravaginales Mittel in Form eines medikamenthaltigen Rings auf einem flexiblen Kern erhalten wurde. Wenn diese Mittel bei Rattep (siehe unten) getestet wurden, dann gaben sie das Medikament kontinuierlich während 24 st ab. Die aus dem Mittel desorbierte Medikamentmenge wurde dadurch gemessen, daß die restliche Radioaktivität mit der ursprünglichen Radioaktivität verglichen wurde.
(b) Bestimmung der Abgabe in vivo
Ratten (Alderley Park -Stamm, Gewicht 250 g), von denen mittels eines Vaginalabstrichs gezeigt wurde, daß sie sich im ersten Tag des Diöstrus befanden, wurden in 6 Gruppen von zwei Tieren unterteilt. Die Tiere wurden mit einem Intravaginalmittel behandelt, das gemäß Beispiel 2 (a) hergestellt worden war.
Die Mittel wurden von den einzelnen Gruppen in bestimmten Zeit- · Intervallen weggenommen, und die restliche Radioaktivität in den Mitteln wurde gemessen, Ein Vergleich dieser Radioaktivität mit den Anfangsradioaktivitätswerten zeigte, daß das Medikament aus dem Mittel in folgender Weise desorbiert wurde:
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Zeit (st) % desorbiertes Medikament
2 15-18
4 22-35
6 40-45
8 40-46
16 55-62
24 68-72
Diese Resultate zeigen, daß das Medikament kontinuierlich aus den Mitteln während 24 st desorbiert wurde, wenn die Mittel in die Vagina von Ratten eingeführt wurden.
(c) Testen von intravaginalen Mitteln bei Ratten
Ratten (Alderley Park-Stamm, Gewicht 250 g), welche mit Männchen zusammengebracht wordep waren und deren Trächtigkeit durch einen positiven Spermatest $uf einem Vaginalabstrich bestätigt worden war, wurden 6 Tage nach der Begattung in vier Gruppen unterteilt. Die Tiere (2) in der ersten Gruppe waren unbehandelte Vergleichstiere, deren Schwangerschaft normal entwickeln gelassen wurde. Die Tiere (6) in der zweiten Gruppe wurden mit einem intravaginalen Mittel gemäß der Vorschrift von Beispiel 2 (a), das jedoch kein Medikament enthielt, behandelt. Die Tiere (6) in der dritten Gruppe erhielten eine einzige akute intravaginale Dosis von Fluprostenol-natrium (10 pg) in Wasser (0,1 ml). Die Tiere (8) in der vierten Gruppe wurden während 24 st mit einem intravaginalen Mittel behandelt, das gemäß Beispiel 2 (a) hergestellt worden war, worauf die Mittel entfernt wurden. Am 15. Tag nach der Begattung wurden alle Tiere getötet, worauf die Anzahl und der" Gesundheitszustand der Implantationen bestimmt wurde. Die Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
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Tabelle 1
Gruppen 1 Jmplai
L+ 		itation
R+ 		7 Zustand der
Implantatio		 Abortions
rate
2 2 nen
Unbehan- 3 3 7 ZJ gesund
delt zum
Vergleich		 4 1 7 0 gesund 0/2
5 4 8 0 gesund
6 4 5 gesund
Leeres 7 4 6 0 gesund 0/6
Mittel 8 6 5 O gesund
zum Ver
gleich		 9 9 7 0 gesund
10 4 8 0 gesund
1 1 6 4Ί 0
Einzige I I 6 5 O
akute 12 Λ 4 V 0 haupt
Dosis des 1 3 «t [ sächlich 1/6
Medikaments 6 gesund
(10 pg je 14 7
Ratte) 15
0
Intravagi 1 6 0
nales medi 17
kamentöses 18 0
Mittel 19 0
(10 ug Me
dikament		 20 0 8/8
verfügbar 21 0
in jeder
Ratte)		 22 0
O
0
L steht für das linke Horn des Uterus R steht für das rechte Horn des Uterus
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Die beiden Gruppen von Vergleichstieren besaßen gesunde Implantate, was zeigt, daß das Versuchsverfahren auf die Schwangerschaften keinen Einfluß hatte. Die Abortionsrate der Ratten, die eine einzige akute Dosis am 6. Tag erhielten, war ^ iel geringer (Abortionsrate 1/6) als bei Ratten, die 24 st mit Hilfe des intravaginalen Mittels behandelt worden waren (Abortionsrate 8/8). Diese Resultate zeigen, daß die langsame Abgabe von Fluprostenol-natrium durch das erfindungsgemäße intravaginale Mittel einen besseren Effekt ergibt als eine einzige akute vaginale Dosierung des gleichen Medikaments.
Beispiel 3
(a) Herstellung eines intravaginalen Mittels
Unter Verwendung des in Beispiel 1 (a) beschriebenen Verfahrens wurde eine Lösung hergestellt, die das in Beispiel 1 (b) beschriebene Elastomer (8 g), Fluprostenol-natrium (1 mg in 0,1 ml
14 Wasser) und C -markiertes Fluprostenol-natrium (20 pl einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 pCi/mg) und Tetrahydrofuran (34 g) enthielt. Nach dem Trocknen wurde ein Polymer/Medikament-Gemisch erhalten, das 10 ug Fluprostenol-natrium je 0,08 g Polymer enthielt.
Einzelne Zylinder, jeweils ca. 3 mm Durchmesser χ 10 mm, wurden durch DruckVerformung(bei 110°C) von 0,08 g des Polymer-Medikament-Gemischs der obigen Vorschrift hergestellt. Beim Testen in vivo in Ratten (siehe unten) gaben die Zylinder 2,2-2,5 ug des Medikaments während 24 st ab.
(b) Bestimmung der Abgabe in vivo
Ratten (Alderley Park-Stamm, Gewicht 250 g), von denen durch einen Vaginalabstrich gezeigt wurde, daß sie sich im Diöstrus befanden, wurden in 5 Gruppen von jeweils zwei Tieren unterteilt. Die Tiere wurden mit dem gemäß Beispiel 3 (a) hergestellten intravaginalen Mittel behandelt.
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Zeit (st) 2
6
2
1 8
1 24
Die Mittel wurden aus den einzelnen Gruppen in bestimmten Zeitabständen entfernt, und die restliche Radioaktivität in den Mitteln wurde gemessen. Ein Vergleich derselben mit den anfänglichen Radioaktivitätswerten zeigte, daß das Medikament aus den Mitteln in folgender Weise desorbiert wurde:
% absorbiertes Medikament
2-4
2-6
8-10
15-18
21-26
(C) Testen des intravaginalen Mittels bei Ratten
Ratten (Alderley Park-Stamm, Gewicht 250 g), die mit Männchen zusammengebracht worden waren und deren Schwangerschaft durch einen positiven Spermatest auf einem Vaginalabstrich bestätigt worden war, wurden am 6. Tag nach der Begattung in drei Gruppen unterteilt. Die Tiere (4) in der ersten Gruppe waren Vergleichstiere und wurden mit ßinem leeren intravaginalen Mittel behandelt, d.h. also, daß das Mittel gemäß Beispiel 3 (a) hergestellt worden war, jedoch kein Medikament enthielt. Die Tiere (6) in der zweiten Gruppe erhielten eine einzige akute intravaginale Dosis von Fluprostenol-natrium (10 jig) in einem polycarboxylierten Gel ('Carbopol1; 0,1 g). Die Tiere (7) in der dritten Gruppe wurden jeweils mit einem gemäß Beispiel 3 (a) hergestellten intravaginalen Mittel behandelt. 24 st später wurden diese Mittel entfernt, worauf ein Vergleich der Ursprung- " liehen und der restlichen Radioaktivität zeigte, daß jede Ratte 1,7-2,5 ug des Medikaments innerhalb 24 st erhalten hatte. Am 15. Tag nach der Begattung wurden alle Tiere getötet, und die Anzahl und der Gesundheitszustand der Implantationen wurde bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Diese zeigen, daß die Abortipnshäufigkeit unter Verwendung einer einzigen akuten vaginalen Dosis von 10 ug Fluprostenol-natrium 33 %
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beträgt, aber ein besseres Ansprechen von 57 % erreicht wird, wenn 1,7-2,5 pg des gleichen Medikaments während 24 st in einem erfindungsgemäßen intravaginalen Mittel verabreicht werden.
Tabelle 2
Ratte Menge des Implantationen R Zustand Aborti
uruppe Nr. verabreich der Im onsrate
ten Medika L 7 planta
ments (pg) 9 tionen
1 O 7 7 gesund
Leeres 2 O 3 5 gesund
Mittel
zum Ver		 3 O 3 O gesund 0/4
gleich 4 O 7 0I gesund
5 10 O π
Einzige
akute		 6 10 O « alle
Dosis des 7 10 5 unge 2/6
Medikaments
(10 pg je		 8 10 7 8 sund.
Ratte) 9 10 4 7
10 10 5
Intravagi 11 1,7 4 SJ gesund
nales medi 1 O O
kamentöses Ί Z 2, 5 υ O
Mittel 13 2,3 0 O 4/7 .
(Maximum
von 10 pg		 14 2,3 O
Medikament 15 nicht O 8
je Mittel bekannt 6
verfügbar
für jede		 16 2,4 5 gesund
Ratte> 17 1,7 7 gesund
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^ IQ
Beispiel 4
(a) Herstellung von intravaginalen Mitteln
Unter Verwendung des in Beispiel 1 (a) beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Lösungen unter Verwendung des in Beispiel 1 (b) beschriebenen Elastomers hergestellt:
(I) Elastomer (2 g), Fluprostenol-natrium (1,2 mg in 0,12 ml
ι 4
Wasser), C -markiertes Fluprostenol-natrium (5 pl einer Wcßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 uCi/mg), Natriumbicarbonat (1,2 mg in 60 ul Wasser) und Tetrahydrofuran (8 g).
Nach dem Trocknen wurde ein Mischpolymer/Medikament-Gemisch erhalten, das 12 pg Fluprostenol-natrium je 0,02 g Mischpolymer enthielt.
Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch (0,02 g) wurde bei 110°C unter Druck verformt, so daß ein Plättchen erhalten wurde (Abmessungen: ca. 10 mm χ 15 mm χ 0,10 mm). Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmesser χ 15 mm) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings erhalten wurde (Abmessungen: ca. 10 mm lang χ 4 mm Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von Q11 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde. Das Mittel enthielt 12 ug Medikament.
(II) Unter Verwendung des Mischpolymer/Medikament-Gemi.schs (0,01 g), das oben unter (I) beschrieben wurde, wurde ein Plättchen unter Druck verformt, das die Abmessungen von ca. 5 mm x15mmx0,1mm aufwies. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmesser χ 15 mm Länge) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 5 nun Länge χ 4 mm Außendp'iclvnesser und mit einer Wandstärke von C,1 mm) das von einem flexiblen Kern gestützt war, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 6 ug Medikament.
(III) Unter Verwendung des Mischpolymer/Medikament-Gemischs
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(0,005 g), das unter (I) oben beschrieben wurde, wurde ein Plättchen durch Druck verformt, das die Abmessungen: ca. 5 mm χ 8 mm χ 0,1 mm aufwies. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (2,5 mm Außendurchmesser χ 15 mm Länge) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 5 mm Lenge χ 2,5 in Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 0,1 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 3 ug Medikament.
(IV) Elastomer (4 g), Fluprostenol-natriuin (1,2 mg in 0,12 ml
Wasser), C -markiertet !'juprostenol (5 ul einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 pg/ml, spezifische Aktivität 133 uCi/mg), Natriumbicarbonat (1,2 mg in 60 ul Wasser) und Tetrahydrofuran (16 g) wurden zur Herstellung einer Lösung gemischt. Nach dem Trocknen wurde ein Mischpolymer/Medikament** Gemisch erhalten, das 12 ug Fluprostenol-natrium je 0,04 g Mischpolymer enthielt. Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch (0,04 g) wurde unter Druck bei 110°C verformt, so daß ein Plättchen (Abmessungen: ca, 10 mm χ 15 mm χ 0,2 mm) erhalten wurde. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmesser χ 15 mm) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 10 mm Länge χ 4 mm Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 0,2 mm), welches von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 12 ug Medikament.
(V) Unter Verwendung des Mischpolymer/Medikament-Gemischs (0,02 g), das unter (IV) oben beschrieben worden ist, wurde ein Plättchen unter Druck geformt, das die Abmessungen: ca. 5 mm χ 15 mm χ 0,2 mm aufwies. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmesser χ 15 mm) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 5 mm Länge χ 4 mn Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 0,2 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 6 ug Medikament.
(VI) Unter Verwendung des Mischpolymer/Medikament-Gemischs (0,01 g), das unter (IV) oben beschrieben worden ist, wurde
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ein Plättchen unter Druck geformt, das die Abmessungen: ca. 5mmx8mmxO,2mm aufwies. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (2,5 mm Außendurchmesser χ 15 mm Länge) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 5 mm Länge χ 2,5 mm Außenduichmesser und mit einer Wandstärke von 0,2 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 3 ug Medikament.
(VII) Unter Verwendung des Mischpolymer/Medikament-Gemischs (0,004 g), das urter (IV) oben beschrieben wurde, wurde ein Plättchen unter Druck geformt, welches die Abmessungen: ca. 2mmx8mmxO,2mm aufwies. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (2,5 mm Außendurchmesser χ 15 n-m) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 2 mm χ 2,5 mm Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 0,2 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 1,2 pg Medikament.
(b) Bestimmung der Abgabe in vivo
In einer Reihe von Versuchen wurden Ratten (Alderley Park-Stamm, Gewicht 200 g), von denen durch einen Vaginalabstrich gezeigt wurde, daß sie sich im 1. Tag des Diöstrus befanden, in Gruppen von zwei Tieren unterteilt. Die Tiere wurden mit den in Beispiel 4 (a) beschriebenen Mitteln behandelt. Die Mittel wurden aus den einzelnen Gruppen in bestimmten Zeitabständen entnommen, und die Restradioaktivität in den Mitteln wurde bestimmt. Ein Vergleich der RestradiCuktivität mit den Anfangsrädioaktivitätswerten zeigte, daß das Medikament aus den Mitteln in der folgenden Weise desorbiert wurde: '
Für die Mittel (I) , (II) und (III)
Zeit (st) % desorbiertes Medikament
2 25-40
■■'■■■ 5 ' 40-60
8 72-9Z
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Die Mittel wurden nach 8 st entfernt. Für die Mittel (IV), (V) . (VI) und (VII)
Zeit (st) % desorbiertes Medikament
4 21-36
. 8 36-55
16 65-83
24 67-92
Die Mittel wurden nach 24 st entfernt.
Diese Resultate zeigen für die Mittel (I), (II) und (III), daß das Medikament kontinuierlich aus den Mitteln während 8 st desorbiert wurde, wenn diese in die Vagina von Ratten eingefügt wurden. Bei den Mitteln (IV), (V), (VI) und (VII) wurde das Medikament kontinuierlich aus den Mitteln während 24 st desorbiert, wenn diese in die Vagina von Ratten eingefügt wurden.
(c) Testen von intravaginalen Mitteln bei Ratten
Ratten (Alderley Park-Stamm, Gewicht 250 g), die mit Männchen zusammengebracht worden waren und deren Schwangerschaft durch einen positiven Spermatest auf einem Vaginalabstrich bestätigt worden war, wurden in Gruppen unterteilt, worauf sie am 6. Tag nach der Begattung in der folgenden Weise behandelt wurden:
Gruppe 1. Unbehandelt; die Schwangerschaft wurde normal entwickeln gelassen.
Gruppe 2. Behandelt mit 0,1 ml Polycarboxylatgel ("Carbopol"), das kein Medikament enthielt.
Gruppe 3. Behandelt mit intravaginalen Mitteln, die gemäß Beispiel 4 (a) hergestellt worden waren, aber kein Medikament enthielten.
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- yr -
Gruppe 4. Behandelt mit 0,1 ml Polycarboxylatgel ("Carbopol"), das kein Medikament enthielt.
Gruppe 5. Behandelt mit Mittel (I), (II) oder (III). Das Medikament wurde während 8 st abgegeben, worauf die Mittel entfernt wurden.
Gruppe 6. Behandelt mit Mittel (IV), (V), (VI) oder (VII). Das Medikament wurde während 24 st abgegeben, worauf die Mittel entfernt wurden.
Bei Tieren in den Gruppen 5 und 6 wurde die Menge des abgegebenen Medikaments durch Vergleich der Restradioaktivität mit den Anfangswerten gemessen· Am 15. Tag nach der Begattung wurden
alle Tiere getötet, worauf die Anzahl und der Gesundheitszustand der Implantationen bestimmt wurde. Die Resultate sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
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+ Tabelle 3. Ratten, behandelt am 6. Tag der Schwangerschaft. Akute Dosis gegen ο verzögerte Abgabe.
00
O (O 00
aO
•ctt
Gruppe Durchschnitt
liche Menge
des verab
reichten Medi
kaments (pg) 		Zeit der
Verabrei
chung (st) 		Anzahl der
Ratten 		Abortionsrate
1. Vergleich unbehandelter
Tiere 		0 - € O
2. Vergleich leeres Gel
(kein Medikament) 		0 - 6 0
3. Vergleich leeres Mittel
(kein Medikament) 		0 - 6 0
10 pg Medikament/0,1 ml Gel
5 pg " " " "
4# 2,5 pg " " "
1 pg - " - 		10
5
2,5
1 		akut
*
N
m 		OD OD 00 OD 25
38
0
12
12 pg Medikament/0,02 g MP+
5. 6 pg " /0,01 g "
3 pg " /0,005 g " 		10,4
. 4,8
2,6 		8
8
8 		6
5
6 		50
20
33
12 pg Medikament/0,04 g MP+
6 6 pg " /0,02 g "
3 pg " /0,01 g "
1,2 pg " /0,004 g " 		9,8
5,0
2,7
1,0 		24
24
24
24 		8
10
12
6 		100
90
83
O
st:
ro
cn cn cn CD
Die Resultate zeigen, daß die Häufigkeit der Abortion bei schwangeren Ratten größer war, wenn diese mit den Mitteln mit verzögerter Abgabe behandelt wurden, und daß bei vergleichbaren Dosen das Ansprechen zunahm, wenn die Dauer der Verabreichung ausgedehnt wurde.
Beispiel 5
(a) Herstellung von Mischpolymeren
Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 gereinigt. Das gereinigte trockene Produkt besaß einen Hydroxylwert von 27,6 mg KOHg~ . 1,1'-Isopropyliden-bis-p-phenylenoxydipropanol-2 wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens gereinigt, wie es für Polyäthylenglykol angewendet worden war. 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat wurde vor der Verwendung destilliert (Kp 16O-17O°C/ 0,1 mm Hg).
Unter Verwendung der gereinigten Stoffe wurden die folgenden Elastomere hergestellt:
A. Polyäthylenglykol (51 g) und das oben erwähnte Bisphenolderivat (28 g) wurden bei 80°C gemischt, und das Diisocyanat (23 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann sorgfältig durch Rühren gemischt und dann bei 80°C während 36 st unter trockenem Stickstoff umgesetzt. Das Mischpolymer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage nachhärten gelassen, so daß ein elastomeres Produkt erhalten wurde. Das Elastomer enthielt 50 Gew.-% hydrophile Blöcke und 50 Gew.-% hydrophobe Blöcke. ·
B. Polyäthylenglykol (40 g) und das oben erwähnte Bisphenolderivat (14,1 g) wurden mit dem Diisocyanat (12,5 g) bei 80°C in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. Das resultierende Elastomer enthielt 60 Gew.-% hydrophile Blöcke und 40 Gew.-% hydrophobe Blöcke.
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IS
C. Polyäthylenglykol (60 g) und das oben erwähnte Bisphenolderivat (15g) wurden mit dem Diisocyanat (15 g) bei 80°C in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. Das resultierende Elastomer enthielt 67 Gew.-% hydrophile Blöcke und 33 Gew.-% hydrophobe Blöcke.
(b) Reinigung der Elastomere
Die Elastomere A, B und C wurden wie folgt gereinigt:
Das Elastomer (50 g) wurde in einem Gemisch aus absolutem Äthanol (400 g) und destilliertem Wasser (100 g) bei 70°C aufgelöst. Natriumbicarbonat (0,1 g in 2 ml Wasser) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 st bei 70°C gerührt. Die Lösung wurde zu destilliertem Wasser (51) zugegeben, wodurch das Mischpolymer ausfiel. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit destilliertem Wasser (2 1) gewaschen. Der Feststoff wurde dann in destilliertem Wasser (3 1) 24 st gerührt, filtriert und in Vakuum bei 80°C getrocknet.
(C) Herstellung von Mischpolymer/Medikament-Gemischen
Das folgende Verfahren wurde mit jedem der Mischpolymere A, B und C ausgeführt:
Lösungen von Fluprostenol-natrium (3 mg) in Wasser (0,3 ml),
C -markiertes Fluprostenol-natrium (80 ul mit einer Konzentration von 0,02 mg/ml# spezifische Aktivität 133 uCi/mg) in Wasser und Natriumbicarbonat (60 ul einer Lösung von 50 mg/ml) in Wasser wurden zu einer Lösung des Mischpolymers (3 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf einen Film gegossen und an der Luft bei Raumtemperatur 24 st und dann in Vakuum 8 st bei 70°C getrocknet. Das resultierende Mischpolymer/Medikament-Gemisch wurde bei 110°C unter Druck verformt. Dabei wurden Plättchen von 0,16 cm Dicke erhalten.
(d) In vitro-Abgabe des Medikaments
Die Desorption des Medikaments und die Radioaktivität von 0,5 g
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der erwähnten Plättchen wurden in der folgenden Weise bestimmt:
Die Mischpolymer/Medikament-Plättchen (0,5 g) wurden von einem Rührer in 500 ml Phosphatlösung eingeengt, die auf pH 7 gepuffert (hergestellt aus 3,7 g Kalium-hydrogen-phosphat und 5,78 g Dinatrium-hydrogen-orthophosphat-dihydrat in 1000 ml Wasser) und auf 37°C gehalten worden war. Unter Verwendung einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min wurde gezeigt, daß die Desorption der Radioaktivität annähernd der Zeit ' proportional war. Die Gleichgewichtsschwellung des Mischpolymers bei 37°C in Wasser war:
Mischpolymer A ca. 100 % B ca. 150 % C ca. 210 %
Beispiel 6
(a) Herstellung von intravaginalen Mitteln
Die folgenden Mischpolymer/Medikament-Gemische wurden unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Elastomers (Mischpolymer A) hergestellt:
(I) Elastomer (3g), Fluprostenol-natrium (1,2 mg in 0,12 ml Was-
1 4
ser), C -markiertes Fluprostenol-natrium (15 ul einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 pCi/mg), Natriumbicarbonat (1,2 rag in 60 pl Wasser) und Tetrahydrofuran (13 g), Nach dem Trocknen wurde ein Mischpolymer/ Medikament-Gemisch erhalten, das 12 pg Fluprostenol-natrium je" 0,03 g Mischpolymer enthielt.
Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch (0,03 g) wurde unter Druck bei 110 C verformt, so daß ein Plättchen (Abmessungen: ca. 7 mm χ 15 mm χ 0,2 mm) erhalten wurde. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmesser χ 15 mm) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 7 mm χ
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4 mm Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 0,2 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 13 ug Medikament.
(II) Unter Verwendung des Mischpolymer/Medikament-Gemischs (0,015 g), das unter (I) oben beschrieben wurde, wurde ein Plättchen unter Druck geformt, welches die Abmessungen: ca. 4 mm χ 15 mm χ 0,2 mm aufwies. Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmeseer χ 15 mm) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 4 mm χ 4 mm Außendurchmesser und mit einer Handstärke von 0,2 mm), * das von einem flexiblen Kern getragen wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 6 ug Medikament.
(III) Elastomer (1,5 g), Fluprostenol-natrium (1,2 mg in 0,12 ml
14
Wasser), C -markiertes Fluprostenol-natrium (2 μΐ einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 uCi/mg), Natriumbicarbonat (1,2 mg in 60 ul Wasser) und Tetrahydrofuran (5 g) wurden zur Herstellung einer Lösung gemischt. Nach dem Trocknen wurde ein Mischpolymer/Medlkament-Gemisch erhalten, das 6 ug Fluprostenol-natrium je O,OO75 g Mischpolymer enthielt. Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch (0,0075 g) wurde unter Druck in ein Plättchen bei 110°C verformt (Abmessungen: ca,. 7mmx8mmxO,1 mm). Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (2,5 mn AuBendurchnesser χ 15 mm Länge) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 7 mm χ 2,5 mm Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 0,1 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. In nicht schwangeren Ratten gaben die intravaginalen Mittel (I) und (II) 70-90 % des Medikaments während 24 st ab, während das intravaginale Mittel (III) 70-90 % in 8 st abgab. Λ
(b) Testen der intravaqinalen Mittel bei Ratten
Ratten (Alderley Pyrk-Stamm, Gewicht 250 g), welche mit Männchen zusammengebracht worden waren und deren Schwangerschaft durch
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positiven Spermatest eines Vaginalabstrichs bestätigt worden war, wurden in Gruppen unterteilt, und am 9. Tag nach der Begattung wurden sie in der folgenden Weise behandelt:
Gruppe 1. Unbehandeltj die Schwangerschaft wurde normal entwickeln gelassen.
Gruppe 2. Behandelt mit 10 pg Fluprostenol-natrium in 0,05 ml Polycarboxylatgel ("Carbopol")
Gruppe 3. Behandelt mit einem Mittel, das 12 ug Medikament enthielt und in, 24 st abgegeben wurde.
Gruppe 4. Behandlung mit 5 ug Fluprostenol-natrium in 0,1 mg Polycarboxylatgel ("Carbopol").
Gruppe 5. Behandlung mit einem Mittel, das 6 ug Medikament enthielt und kontinuierlich während 24 st abgegeben wurde.
Gruppe 6. Behandelt mit einem Mittel, das 6 ug Medikament enthielt, wobei 70-90 % des Medikaments in 8 st abgegeben wurden.
Die Mittel in den Gruppen 5 und 6 wurden nach 24 st entnommen, und die Restradioaktivität wurde gemessen. Ein Vergleich derselben mit den Anfangswerten ermöglichte die Berechnung der abgegebenen Medikamentmenge. Am 20. Tag nach der Befruchtung wurden .alle Tiere getötet, worauf die Anzahl und der Gesundheitszustand der Implantationen bestimmt wurde. *
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Tabelle 4. Ratten, behandelt am 9. Tag der Schwangerschaft. Akute Dosierung
gegen verzögerte Abgabe
Gruppe Durchschnitt
lich verab
reichtes
Medikament
(ug)		 Zeit für
die Medi
kament ab
gabe (st)		 Anzahl
der
Ratten		 Abortionsrate
(%)
1, Vergleich -anbehandelter
Tiere		 O 3 O
2. 10 ug Medikament/O,O5 ml Gel 10 akut 6 67
3. 12 ug Medikament/0,03 g
Polymer (Mittel I)		 10,2 24 6 100
4. 5 ug Medikament/0,1 ml Gel 5,0 akut 5 40
5. 6 ug Medikament/0,015 g
Polymer (Mittel II)		 5,0 24 5 100
6. 6 pg Medikament/0,0075 g
Polymer (Mittel III)		 5,1 8 3 67
cn cn cn ο cn
Diese Resultate zeigen» daß eine verlängerte Dauer der Verabreichung des Medikaments eine höhere Abortionsrate ergibt.
Beispiel 7
(a) Herstellung eines intravaginalen Mittels
Die folgenden Mischpolymer/Medikament-Gemische wurden unter Verwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Elastomers (Mischpolymer A) hergestellt:
Elastomer (5 g), Fluprostenol-natrium (12 mg in 1,2 ml Wasser),
14
C -markiertes Fluprostenol (1 ul einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml, spezifische Aktivität 133 uCi/mg), Natriumbicarbonat (12 mg in 600 ml Wasser) und Tetrahydrofuran (50 g). Nach dem Trocknen wurde ein Mischpolymer/Medikament-Gemisch erhaltep, das 300 ug Fluprostenol-natrium je .0,125 g Mischpolymer enthielt. Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch (0,125 g) wurd.ß unter Druck in ein Plättchen verformt (Abmessungen: ca. 15 mm χ 7 mm χ 1 mm). Dieses wurde rund um ein Siliconrohr (4 mm Außendurchmesser χ 60 mm Länge) gelegt, so daß ein intravaginales Mittel in Form eines Rings (Abmessungen: ca. 7 mm χ 6 mm Außendurchmesser und mit einer Wandstärke von 1 mm), das von einem flexiblen Kern gestützt wurde, erhalten wurde. Das Mittel enthielt 300 ug Medikament.
(b) Bestimmung der Abgabe in vivo
Weibliche Stöber (kleine Hunde) (Gewicht ca. 12-15 kg) wurden mit intravaginalen Mitteln behandelt, die in Beispiel 6 (a) beschrieben sind. Die Mittel wurden aus den einzelnen Hunden in bestimmten Zeitabständen entnommen, und die restliche Radioaktivität wurde gemessen. Ein Vergleich derselben mit den Anfangsradioaktivitätswerten zeigte, daß das Medikament aus den Mitteln in der folgenden Weise desorbiert wurde:
809824/0976
Zeit (st) % desorbiertes Medikament
5
16
24
30
63
80
Diese Resultate zeigenι daß das Medikament kontinuierlich aus den Mitteln während 2\ st desorbiert wurde, wenn die Mittel in die Vagina von Hunden eingeführt wurden.
(C) Testen eines Intravaginalen Mittels bei schwangeren Hunden
Weibliche Stöber (Gewicht 12-19 kg), die mit Männchen zusammengebracht worden waren und deren Schwangerschaft durch Palpation bestätigt worden war, wurden 25 Tage nach der Begattung in 3 Gruppen unterteilt.
Gruppe 1. Diese Tiere wurden am 25. und am 26. Tag der Schwangerschaft mit ringförmigen Mitteln behandelt, die eine Wandstärke vpn 1 mm aufwiesen und die ca. 20-25 ug/kg Fluprosteno}.-natrium während 24 st abgaben.
Gruppe 2. Diese Tiere wurden am 25. Tag mit ringförmigen Mitteln behandelt, die eine Wandstärke von 1 mm aufwiesen und die ca. 20-25 ug/kg Fluprostenol-natrium während 24 st abgaben.
Gruppe 3. Diese Tiere wurden am 25. und 26. Tag ihrer Schwangerschaft mit ringförmigen Mitteln behandelt, die eine Wandstärke von 1 mm aufwiesen und die ca. 10 pg/kg Fluprostenol-natrium während 24 st abgaben.
Blutproben wurden zum Zwecke von Progesteronbestimmung aus allen Tieren in den drei Gruppen vor, während und nach der Behandlung entnommen. Die Tiere wurden 1 Woche und 2 Wochen nach der Behandlung betastet, um die Regression der Implantationen zu ermitteln. Die Resultate sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
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Tabelle 5. Behandlung von schwangeren Hunden mit intravaginalen Mitteln mit verzögerter Abgabe
Gruppe Tier
Nr.		 Gewicht
(kg)		 Verabre]
tel {}
25. Tag		 Lchtes Mit-
ig/kg)
26. Tag		 Progeste
2 Tage		 ronwert
7 Tage		 Implanta
tionen
2 Wochen		 Abortions
rate (%)
1 13 22 21 basal basal nichts
1 2 19,5 21 23 m m 100
3 13 20 22 η η ti
4 16,5 19 - basal erholt anwesend
2 5 13 22 - η Il H 0
6 11,5 25 - η η η
7 14,4 7 7 basal basal nichts
3 8 12,2 11 9 η H It 66
9 15,7 11 11 η nahezu
basal		 anwesend
cn er. er O cn
Ein Vergleich der Häufigkeit der Abortionen bei den Gruppen 1 bis 3 zeigt, daß die Dauer der Verabreichung ein wichtiges Merkmal bei der Behandlung ist und daß die Verabreichung des Medikaments während 48 st eine bessere Abortionsrate ergibt als wenn die Behandlung 24 st dauert.
Beispiel 8
Die Hunde von Beispiel 7, bei denen sich keine Abortion zeigte, wurden mit intravaginalen Mitteln mit verzögerter Abgabe behandelt, welche Fluprostenol-natrium enthielten. Die Tiere wurden am 57 Tag der (Schwangerschaft mit den in Beispiel 7 beschriebenen ringförmigen Mitteln behandelt. Diese Mittel waren so eingestellt, daß s4-e 20 bis 25 ug/kg des Medikaments während 24 st abgaben, wenn s|e in die Vagina von schwangeren Hunden eingeführt wurden. Dip Mittel wurden 24 st später entfernt. Die Resultate sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.
Tabelle 6. Einleiten <^er Geburt von schwangeren Hunden
Tier
Nr.		 Gewicht
(kg)		 Abgegebenes
Medikament
(pg) 		Tag der
Behandlung		 Tag des
Werfens		 Erwarteter
Tag des Wer
fens
4 19 493 57 58 62-64
5 16 384 η η η
9 2O 342 H 60 N
6 12,5 242 N 59 H
In allen Fällen wurde die Geburt eingeleitet, und alle Tiere brachten lebendige gesunde Hündchen zur Welt.
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Beispiel 9
(a) Herstellung eines Mischpolymer/Medikament-Gemischs
Mischpolymer (B, wie in Beispiel 5 beschrieben, 3,6 g), FIuprostenol-natrium (10 mg, d.h. 2 ml einer 5 mg/ml Lösung) in
14
Wasser, C -markiertes Fluprostenol-natrium (5 ul einer 0,02 mg/ml Lösung in Wasser» spezifische Aktivität 133 uCi/mg) und 200 ul Pufferlösung (pH 7: eine Lösung von 3,9 g Kalium-hydrogen-orthophosphat und 6,1 g Dinatrium-hydrogen-orthophosphatdihydrat in 100 ml destilliertem Wasser) wurden in einem Gemisch aus absolutem Äthanol (18 ml) und destilliertem Wasser (3,6 ml) bei 70°C aufgelöst. Die Lösung wurde in einen Film gegossen, der bei Raumtemperatur während 18 st an der Luft und dann in Vakuum bei 800C während 8 st getrocknet wurde.
(b) Bestimmung der in vivo-Abgabe
Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch wurde unter Druck bei 110°C in Plättchen (0,16 cm Dicke) verformt, und Scheiben (mit einem Gewicht von ca. 0,145 g) wurden aus dem Plättchen herausgeschnitten. Die Verwendung dieser Scheiben als intravaginale Mittel mit verzögerter Abgabe wurde bei nicht schwangeren Hunden getestet.
Tiere wurden in 4 Gruppen von zwei unterteilt, und die Mittel wurden bei den Tieren tief im Vaginalgewölbe plaziert. Nach 1, 2, 5 und 8 st wurden die Mittel entnommen, worauf die Restradioaktivität gemessen wurde. Ein Vergleich derselben mit den ursprünglichen Werten »gigte, daß die Mittel das Medikament kon-* tinuierlich während 8 st abgaben. Die Resultate sind in der Folge zusammengefaßt:
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Zelt (st) % aus dem Mittel desorbiertes Med ik ament
1 23-28
2 44-49 5 58-64 8 65-80
Die Einverleibung eines Puffers in das Mittel hielt den pH der Vagina während der Abgabezeit auf 6-7 und sicherte eine Reproduzierbarkeit der Abgabe des Medikaments.
Beispiel 10
Diese hydrophilen Mischpolymere wirken auch als Medikamentabgabeträger für Medikamente mit einer sehr niedrigen Wasserlöslichkeit. Dies kann unter Verwendung von Progesteron demonstriert werden.
(a) Herstellung eines Mischpolymer/Medikament-Gemlschs
14 Progesteron (10 mg), auf 10 uCi mit C -markiertes Progesteron (60,7 uCi/mMol in 530 pl Benzol) und das Gemischpolymer (Beispiel 5, Mischpolymer ß; 1 g) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde 18 st an der Luft bei Raumtemperatur und abschließend 8, st in Vakuum bei 80°C getrocknet. Das resultierende Mischpolymer/Medikament-Gemisch wurde bei 110°C verformt. Dabei wurde ein Film von 0,02 cm Dicke erhalten.
(b) In vltro-Abgabe des Medikaments
0,2 g des Films wurden am Ende eines Rührers in 500 ml destilliertem Wasser mit 37°C eingehängt. Die Rührgeschwindigkeit war 150 U/min. Die Desorption des Medikaments während der Zeit wurde durch Messen der Radioaktivität in dem destillierten Wasser bestimmt. Nach 24 st wurde der gequollene Film in Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf die restliche Radioaktivität gemessen wurde. Die Desorption des Medikaments während der Zeit ist in der Folge zusammengefaßt:
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% desorbiertes 2755505
Zeit (st) Progesteron
1
2
3
9
17
24 8
13
18
24
33
34
Die Desorption des Progesterons aus dem Mittel wurde durch den Polymerträger und auch durch die niedrige Löslichkeit von Progesteron in destilliertem Wasser bestimmt. Wenn das destillierte Wasser kontinuierlich gewechselt wurde, um "Sinkbedingungen" aufrechtzuerhalten, dann wurde eine nahezu vollständige Abgabe des Progesterons erreicht.
Beispiel 11
Dieses Beispiel erläutert die weitere Verwendung eines hydrophilen Mischpolymers als Medikamentabgabeträger für ein Medikament von niedriger Wasserlöslichkeit /Tamoxifencitrat, d.h. 1-(p-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2-trans-diphenylbut-i-encitrat/.
(a) Herstellung eines Mischpolymer/Medikament-Gemischs
14
Mit C markiertes Tamoxifencitrat (10 mg; spezifische Aktivität 0,33 uCi/mg) und Mischpolymer (Beispiel 5, Mischpolymer B; 1 g) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 18 st an der Luft und abschließend 8 st in Vakuum bei 80°C getrocknet. Das Mischpolymer/Medikament-Gemisch wurde bei 110°C in einen Film mit einer Dicke von 0,02 cm verformt.
(b) In vitro-Abgabe des Medikaments
Unter Verwendung des J.η Beispiel 10 (b) beschriebenen Verfahrens/
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aber unter Verwendung des Tamoxifencitrat/Mischpolymer-Gemischs wurden die folgenden Resultate für die Desorption des Medikaments erhalten:
% desorbiert
16 23 34 39 42 50
Dies zeigt, daß Tamoxifencitrat, welches in Wasser schwach löslich ist, in verzögerter Weise aus dem obigen Mischpolymer abgegeben werden kann.
Zeit (st)
0 ,1
O ,2
O ,5
1
3
17
72
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Claims (20)

Patentansprüche;
1. Mittel für die verzögerte Abgabe, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes enthält: (I) einen biologisch aktiven Stoff, (II) ein lineares hydrophiles Polyoxyalkylen/Polyurethan-Blockmischpolymer, das weitgehend frei von Vernetzung ist und aus mehreren hydrophilen und hydrophoben Bereichen besteht, worin die hydrophilen Bereiche aus ein oder mehreren Polyoxyalkylenen mit den Wiederholungseinheiten - (CH2)2O-, -CH2CH(CH3)O-, - (CH2)3O- und/oder - (CH2)-O- und die hydrophoben Bereiche aus einem Polyurethan bestehen, wobei letzteres in bekannter Weise aus einem Diisocyanat und e4.n oder mehreren Dihydroxyverbindungen erhältlich ist, und (III) ggf. einen biologisch zulässigen Puffer.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der biologisch aktive Stoff aus einem Medikament besteht.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der biologisch aktive Stoff aus einem Abortifaciens besteht.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der biologisch aktive Stoff ein Stoff mit erwünschten pharmakologischen Eigenschaften, aber ohne aktuelle heilende oder therapeutische Eigenschaften ist.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff aus einem kontrazeptiven Mittel besteht.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das polyoxyalkylen ein Polyoxyäthylen mit einem Molekulargewicht von 400 bis 20 000 ist.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophoben Bereiche aus einem Polyurethan bestehen, das in bekannter Weise aus einem aromatischen oder aliphatischen Diisocyanat und ein oder mehreren Dihydroxyverbindungen
ORIGINAL INSPECT
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Diisocyanat aus 4»4'-Diphenylmethandiisocyanat, Toluoldiisocyanat, 1,6-Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat oder 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat besteht.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Dihydroxyverbindung oder die Dihydroxyverbindungen aus Alkylenglykolen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und kurzkettigen oxyalkylierten Diphenolen ausgewählt ist/sind.
10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylenglykol aus Äthylenglykol, Diäthylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder 1,4-Butylenglykol besteht.
11. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das oxyalkylierte Diphenol aus 1,1'-Isopropyliden-bis-p-phenylenoxydipropanol-2 besteht.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymer 30 bis 70 Gew.-% hydrophile Bereiche und 70 fels 30 Gew.-% hydrophobe Bereiche enthält.
13. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyoxyäthylen e^n Molekulargewicht von 600 bis 6 000 aufweist.
14. Mittel nach einem, der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymer 30 bis 70 Gew.-% hydrophile Bereiche und 70 b.is 30 Gew.-% hydrophobe Bereiche enthält, die hydrophilen Bereiche aus Polyoxyäthylen mit einem Molekulargewicht von 600 bis 6000 bestehen und die hydrophoben Bereiche aus einem Polyurethan bestehen, das in bekannter Weise durch Umsetzung von 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat mit 1,1'-Isopropyliden-bis-p-phenylenoxydipropanol-2 erhalten werden kann.
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15. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer aus Natriumbicarbonat oder aus einem Phosphatpuffer besteht.
16. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als intravaginales Mittel mit einer abortifizierenden Verbin*-, dung ausgebildet ist.
17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die abortif!zierende Verbindung aus einem abortifizierenden Prostaglandinderivat besteht.
18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandinderivat aus Fluprostenol-natrium besteht.
19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es einen biologisch zulässigen Puffer enthält und daß das Mischpolymer 60 Gew.-% Polyoxyäthylen mit einem Molekulargewicht von 4000 und 40 Gew.-% hydrophobe Polyurethanblöcke enthält, wobei die letzteren in allgemeiner Weise aus annähernd gleichen Gewichtsteilen 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 1,1'-Isopropyliden-bis-p-phenylenoxy-dipropanol-2 erhalten worden sind.
20. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis "|9, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die polymere Komponente durch ein Standardverfahren herstellt und, daß man hierauf den biologisch aktiven Stoff und ggf. den biologisch zulässigen Puffer in das Mischpolymer duroh ein Standardverfahren einführt.
PATCNTANwAlTC
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