JPS6178718A - 抗血栓性の優れた薬剤徐放性ポリマ−組成物 - Google Patents
抗血栓性の優れた薬剤徐放性ポリマ−組成物Info
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- JPS6178718A JPS6178718A JP59199993A JP19999384A JPS6178718A JP S6178718 A JPS6178718 A JP S6178718A JP 59199993 A JP59199993 A JP 59199993A JP 19999384 A JP19999384 A JP 19999384A JP S6178718 A JPS6178718 A JP S6178718A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は抗血栓性に優れた薬剤徐放性ポリマー組成物に
関し、さらに詳しくはカテーテルあるいはマイクロカプ
セμ等の成型品として広く癌および腫瘍等の局所療法に
適用することができる薬剤徐放性ポリマー゛組成物に関
するものである。
関し、さらに詳しくはカテーテルあるいはマイクロカプ
セμ等の成型品として広く癌および腫瘍等の局所療法に
適用することができる薬剤徐放性ポリマー゛組成物に関
するものである。
（従来の技術）
癌および腫瘍の治療には現在数多くの制癌剤が開発され
ているっしかし、経口および静注による投与では投与量
が多く、副作用が問題となる。また、このような投与法
では全身投与となり、目標の癌および腫瘍に対する薬効
が著しく低くなり。
ているっしかし、経口および静注による投与では投与量
が多く、副作用が問題となる。また、このような投与法
では全身投与となり、目標の癌および腫瘍に対する薬効
が著しく低くなり。
副作用の面および経済的な面より不都合である。
徐放性の制癌剤として現在行なわれている試みには、制
癌剤をマイクロカブ七〜化して局所投与して、スロー・
リリースさせる試みがある。例えば、酒徳らは人工臓器
１３．（３）、１１８０．１９８４に制ガン剤、５−フ
ロロウラシｔＶｆポリ−Ｌ−乳酸でマイクロカプセル化
して、これを癌発生部位の近くの血管内に注入して、血
管を閉塞して、５−７０ロウラシルをスロー・リリース
させテ、治療する試みが記されている。しかし、溶出速
度がｉｆ＜、５０時間で１００チの５−フロロウラシル
が放出されるために長期間にわたっての十分な制癌効果
が期待できないと同時に閉塞された向背の回復にも問題
を残す・ また、嘉悦らは１人工臓器１１．（１）、２１７゜１９
８２に低温放射線重合により制癌剤を包含したボタン型
ポリマーカブセｌｋ合成し、このカプセルを外科的方法
によって癌部位に留置し、制癌剤を放出させる局所化学
療法を発表している。この方法においては嘉悦らはマイ
トマイシンＣが２チ月間にわたってスロー・リリースさ
すことができると報告している。しかし、放出量は初期
のリリース量が非常に大きく、１Ｍ間以降に放出される
量が小さく、長期にわたる制癌効果が期待できず、担体
ポリマーがメタアクリレート誘導体であるため抗血＠性
は期待できず、血液接触部位に用いることは不可能であ
る＠ さらに、宮崎らは人工臓器１３ 、 （３）、 １１５
９゜１９８４に薬物の局所投与材料としてエチレン−酢
酸ビニルおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体の
検討を行っている。この報告では５−フロロウラシルが
１００日間にわたり徐放されているが放出効率が低く２
４．８チに留っている。エチレン−酢酸ビニゝルおよび
エチレン−ビニルアルコール共重合体を用いる場合もま
た抗［１１１１徨注が低く血液接触部位には使用できな
い。
癌剤をマイクロカブ七〜化して局所投与して、スロー・
リリースさせる試みがある。例えば、酒徳らは人工臓器
１３．（３）、１１８０．１９８４に制ガン剤、５−フ
ロロウラシｔＶｆポリ−Ｌ−乳酸でマイクロカプセル化
して、これを癌発生部位の近くの血管内に注入して、血
管を閉塞して、５−７０ロウラシルをスロー・リリース
させテ、治療する試みが記されている。しかし、溶出速
度がｉｆ＜、５０時間で１００チの５−フロロウラシル
が放出されるために長期間にわたっての十分な制癌効果
が期待できないと同時に閉塞された向背の回復にも問題
を残す・ また、嘉悦らは１人工臓器１１．（１）、２１７゜１９
８２に低温放射線重合により制癌剤を包含したボタン型
ポリマーカブセｌｋ合成し、このカプセルを外科的方法
によって癌部位に留置し、制癌剤を放出させる局所化学
療法を発表している。この方法においては嘉悦らはマイ
トマイシンＣが２チ月間にわたってスロー・リリースさ
すことができると報告している。しかし、放出量は初期
のリリース量が非常に大きく、１Ｍ間以降に放出される
量が小さく、長期にわたる制癌効果が期待できず、担体
ポリマーがメタアクリレート誘導体であるため抗血＠性
は期待できず、血液接触部位に用いることは不可能であ
る＠ さらに、宮崎らは人工臓器１３ 、 （３）、 １１５
９゜１９８４に薬物の局所投与材料としてエチレン−酢
酸ビニルおよびエチレン−ビニルアルコール共重合体の
検討を行っている。この報告では５−フロロウラシルが
１００日間にわたり徐放されているが放出効率が低く２
４．８チに留っている。エチレン−酢酸ビニゝルおよび
エチレン−ビニルアルコール共重合体を用いる場合もま
た抗［１１１１徨注が低く血液接触部位には使用できな
い。
（発明が解決しようとする問題点）
以上、述べたように制癌剤の効果音場し、副作用の低減
をはかるために１種々のポリマーを担体として用い九徐
放性の局所投与製剤が検討されている。しかし、その放
出量の制御が十分に行われているとは言えず、さらＫ、
肝臓、すい臓、肺などの臓器に発生する癌は手術による
摘出が一般には不可能であり、このような部位に発生し
た癌を治療する九めＫは、これらのＷＡ器の近辺の動脈
あるいは静脈からの局所投与を行わざるを得ない０この
ような場合、制癌剤を徐放するのみでなく。
をはかるために１種々のポリマーを担体として用い九徐
放性の局所投与製剤が検討されている。しかし、その放
出量の制御が十分に行われているとは言えず、さらＫ、
肝臓、すい臓、肺などの臓器に発生する癌は手術による
摘出が一般には不可能であり、このような部位に発生し
た癌を治療する九めＫは、これらのＷＡ器の近辺の動脈
あるいは静脈からの局所投与を行わざるを得ない０この
ような場合、制癌剤を徐放するのみでなく。
担体となるポリマーは血液と接触しても血液１：凝固さ
せない性質、すなわち、抗血栓性が必要となる。
せない性質、すなわち、抗血栓性が必要となる。
一方、米国特許第４．４６５，４８０号明細書に記載さ
れているように、ソフトセグメントにポリテトラメチレ
ングリコール金円い念セグメント化ポリエーテＩレウレ
タンウレアが抗血栓性を有することが知られている。し
かし、このようなポリエーテルウレタンウレアは薬剤の
透過性に乏しく、徐放製剤の担体ポリマーとしては不適
当である。
れているように、ソフトセグメントにポリテトラメチレ
ングリコール金円い念セグメント化ポリエーテＩレウレ
タンウレアが抗血栓性を有することが知られている。し
かし、このようなポリエーテルウレタンウレアは薬剤の
透過性に乏しく、徐放製剤の担体ポリマーとしては不適
当である。
（問題点ｔＳ決するための手段）
我々は抗血優性に優れ、しかも薬剤の徐放性を有するポ
リマーを鋭意研究した姑果、ソフトセグメント成分にポ
リエチレングリコ−ｐを共重合することにより、薬剤の
透過性が飛躍的に向上し、しかも抗１ｍ栓に潰れた薬剤
徐放性ポリマーが得られることを見出した。
リマーを鋭意研究した姑果、ソフトセグメント成分にポ
リエチレングリコ−ｐを共重合することにより、薬剤の
透過性が飛躍的に向上し、しかも抗１ｍ栓に潰れた薬剤
徐放性ポリマーが得られることを見出した。
すなわち１本発明は分子１３００〜６０００のポリテト
ラメチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エ
チレングリコールトプロビレノグリコールとの共重合体
、プロピレングリコ−〜とテトラメチレングリコー〜と
の共重合体および／またはエチレングリコールとテトラ
メチレングリコーｐとの共重合体（Ａ）５分子量３００
〜６０００のポリエチレングリコール（Ｂ）および１旨
肪族、脂環族および／または芳香族ジイソシアネート（
Ｃ）との反応させた！ソシアネート末端プレポリマーを
インクアネート基と反応し得る活性水素を有する低分子
化合物で鎖延長して得られるポリエーテルウレタンまた
はポリエーテルウレタンウレアト薬剤とからなることを
特徴とする抗血栓性に優れた薬剤徐放性ポリマー組成物
である。
ラメチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エ
チレングリコールトプロビレノグリコールとの共重合体
、プロピレングリコ−〜とテトラメチレングリコー〜と
の共重合体および／またはエチレングリコールとテトラ
メチレングリコーｐとの共重合体（Ａ）５分子量３００
〜６０００のポリエチレングリコール（Ｂ）および１旨
肪族、脂環族および／または芳香族ジイソシアネート（
Ｃ）との反応させた！ソシアネート末端プレポリマーを
インクアネート基と反応し得る活性水素を有する低分子
化合物で鎖延長して得られるポリエーテルウレタンまた
はポリエーテルウレタンウレアト薬剤とからなることを
特徴とする抗血栓性に優れた薬剤徐放性ポリマー組成物
である。
本発明に用いる分子量３００〜６０００のポリテトラメ
チレングリコール、ポリプロピレングリコ−μｉ ｘｆ
ｖンクリコールトプロピレンレノコーｐとの共重合体、
プロピレングリコールとテトラメチレングリコールとの
共重合体および／またはエチレングリコ−〜とテトラメ
チレングリコールとの共重合体（Ａ）は両末端にイソシ
アネート基と反応し得る活性水素を有する。例えば末端
が水酸−基、カルボキンル基および／またはアミノ基で
ある。特に水酸基であることが好ましい。また、エチＶ
ングリコー／Ｉ／ｌ−共重合成分とする共重合体はエチ
レングリコール含量が５〜３０重量％であることが好ま
しい。
チレングリコール、ポリプロピレングリコ−μｉ ｘｆ
ｖンクリコールトプロピレンレノコーｐとの共重合体、
プロピレングリコールとテトラメチレングリコールとの
共重合体および／またはエチレングリコ−〜とテトラメ
チレングリコールとの共重合体（Ａ）は両末端にイソシ
アネート基と反応し得る活性水素を有する。例えば末端
が水酸−基、カルボキンル基および／またはアミノ基で
ある。特に水酸基であることが好ましい。また、エチＶ
ングリコー／Ｉ／ｌ−共重合成分とする共重合体はエチ
レングリコール含量が５〜３０重量％であることが好ま
しい。
本発明に用いる分子量３００〜６０００のポリエチレン
グリコ−／Ｌ／（Ｂ）も末端にイソシアネート基と反応
し得る活性水素を有する。例えば末端が水酸基、カルボ
キシル基および／またはアミノ基である。特に水酸基で
あることが好ましい。ポリエチレングリコールは生成さ
れるポリエーテルツレ１；１フー１ｆｃポリエーテルウ
レタンウレアに対して０．５〜６０重量％、特に１．０
〜４０重量％であることが好ましい。
グリコ−／Ｌ／（Ｂ）も末端にイソシアネート基と反応
し得る活性水素を有する。例えば末端が水酸基、カルボ
キシル基および／またはアミノ基である。特に水酸基で
あることが好ましい。ポリエチレングリコールは生成さ
れるポリエーテルツレ１；１フー１ｆｃポリエーテルウ
レタンウレアに対して０．５〜６０重量％、特に１．０
〜４０重量％であることが好ましい。
本発明で用いる脂肪族、脂環族および／または芳香族ジ
イソシアネート（Ｃ）としては１，６−ヘキサメチレン
シインンアネート、 ２．２．４− ）ジメチルへキサ
メチレンジイソシアネート等の脂肪族ジイソシアネート
、４．４’−メチレンビス（Ｖクロヘキシルジイソンア
ネート）、イソホロンジイソシアネート、１，５もしく
は１．３−７クロヘキシルジイソシアネート、２−メチ
ＩＶ−１．３−Ｓ／クロヘキＶ／Ｌ／ジイソシアネート
および／または２−メチル−１，５−シクロへキンルジ
イソシアネート等の月旨環族シイソンアネート、２，４
−トルエンジイソシアネート、 ２．６− トルエンジ
イソンアネート、キシリレンジイソシアネート、 ４
．４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよび／ま
几はナフタレンジイソシアネート等の芳香族ジインシア
ネートが挙げられる。
イソシアネート（Ｃ）としては１，６−ヘキサメチレン
シインンアネート、 ２．２．４− ）ジメチルへキサ
メチレンジイソシアネート等の脂肪族ジイソシアネート
、４．４’−メチレンビス（Ｖクロヘキシルジイソンア
ネート）、イソホロンジイソシアネート、１，５もしく
は１．３−７クロヘキシルジイソシアネート、２−メチ
ＩＶ−１．３−Ｓ／クロヘキＶ／Ｌ／ジイソシアネート
および／または２−メチル−１，５−シクロへキンルジ
イソシアネート等の月旨環族シイソンアネート、２，４
−トルエンジイソシアネート、 ２．６− トルエンジ
イソンアネート、キシリレンジイソシアネート、 ４
．４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよび／ま
几はナフタレンジイソシアネート等の芳香族ジインシア
ネートが挙げられる。
本発明に用いる低分子化合物において、インシアネート
基と叉応し得る活性水素を有するとは。
基と叉応し得る活性水素を有するとは。
末端が水酸基、カルボキシル基および／またはアミノ基
である事を示すが、特に水酸基であることが好ましい。
である事を示すが、特に水酸基であることが好ましい。
また、インシアネートと叉応し得る活性水素を有する低
分子化合物車座には、エチンンジアミン、１．２−７’
ロビレンジアミン、１．３−プロピＶンジアミン、ブチ
Ｖンジアミン、ヘキサメチレンジアミンのような脂肪１
ジアミン、１，２−．１．３−あるいハ１１４− Ｖク
ロヘキシレンジアミン、およびヒドラジンのような目旨
環族ジアミン。
分子化合物車座には、エチンンジアミン、１．２−７’
ロビレンジアミン、１．３−プロピＶンジアミン、ブチ
Ｖンジアミン、ヘキサメチレンジアミンのような脂肪１
ジアミン、１，２−．１．３−あるいハ１１４− Ｖク
ロヘキシレンジアミン、およびヒドラジンのような目旨
環族ジアミン。
エチレングリコール、プロピレングリコール、グチレノ
グリコーμ、ジエチレングリコールおよびヘキサメチレ
ングリコール等の脂肪族ジオ−μ。
グリコーμ、ジエチレングリコールおよびヘキサメチレ
ングリコール等の脂肪族ジオ−μ。
エタノールアミン、プロパツールアミン、ブタノールア
ミンなどのアミノアルコールが挙げられるが、脂肪族ジ
アミンまたは指唖族ジアミンを用いることが好ましい・ 本発明のポリエーテルウレタンまたはポリエーテｌレウ
レタンウレアを得るにはまず両末端にイソシアネートと
反応し得る活性水素を有する、好ましくは水酸基を有す
る分子量３００〜６０００． 好′ ましくは分子
量６００〜３０００のポリテトラメチ体、プロピレング
リコールとテトラメチレングリコールとの共重合体およ
び／または壬チレノグリコールとテトラメチレングリコ
ールとの共重合体（Ａ）および末端にイソシアネートと
叉応し得る活性水素を有する。好ましくは水酸基を有す
る分子量’３００〜６０００、好ｔＬ＜は６００〜３０
００ （７）ポリエチレングリコ−／Ｌ’ＣＢ）を得ら
れるポリエーテルウレタンまたはポリエーテルウレタン
ウレアに対して０．５〜６０重量％゛、好ましくは１．
０〜４０重量％になるように添加し、さらに末端活性水
素基とイソシアネートの七ｐ比が１．２〜５．Ｏ，好を
込み、窒素雰囲気下６０〜１５０℃で１〜３時間攪拌し
ながら反応し、イソシアネート末端プレポリ マ、−を
得る。
ミンなどのアミノアルコールが挙げられるが、脂肪族ジ
アミンまたは指唖族ジアミンを用いることが好ましい・ 本発明のポリエーテルウレタンまたはポリエーテｌレウ
レタンウレアを得るにはまず両末端にイソシアネートと
反応し得る活性水素を有する、好ましくは水酸基を有す
る分子量３００〜６０００． 好′ ましくは分子
量６００〜３０００のポリテトラメチ体、プロピレング
リコールとテトラメチレングリコールとの共重合体およ
び／または壬チレノグリコールとテトラメチレングリコ
ールとの共重合体（Ａ）および末端にイソシアネートと
叉応し得る活性水素を有する。好ましくは水酸基を有す
る分子量’３００〜６０００、好ｔＬ＜は６００〜３０
００ （７）ポリエチレングリコ−／Ｌ’ＣＢ）を得ら
れるポリエーテルウレタンまたはポリエーテルウレタン
ウレアに対して０．５〜６０重量％゛、好ましくは１．
０〜４０重量％になるように添加し、さらに末端活性水
素基とイソシアネートの七ｐ比が１．２〜５．Ｏ，好を
込み、窒素雰囲気下６０〜１５０℃で１〜３時間攪拌し
ながら反応し、イソシアネート末端プレポリ マ、−を
得る。
次いで、このプレポリマーをイソシアネート基に不活性
な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび／またはジメ
チルス〜ホオキシドに１０〜４０重量％濃度になるよう
に溶解し１次いで、上記低分子化合物幸手を上記の溶媒
に５〜２０重量％重量％溝解した溶液１＝ａ〜８０’Ｃ
の温度で１〜５時間かけて滴下し、鎖延長してセグメン
ト化ポリエーテルウレタンウレアおよび／またはセグメ
ント化ポリウレタン溶液を得る。この溶液に薬剤を溶解
または分数させる。本発明のポリマー組成物はフィルム
、錠剤あるいはチューブ形状にキャストすることができ
る。
な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび／またはジメ
チルス〜ホオキシドに１０〜４０重量％濃度になるよう
に溶解し１次いで、上記低分子化合物幸手を上記の溶媒
に５〜２０重量％重量％溝解した溶液１＝ａ〜８０’Ｃ
の温度で１〜５時間かけて滴下し、鎖延長してセグメン
ト化ポリエーテルウレタンウレアおよび／またはセグメ
ント化ポリウレタン溶液を得る。この溶液に薬剤を溶解
または分数させる。本発明のポリマー組成物はフィルム
、錠剤あるいはチューブ形状にキャストすることができ
る。
本発明で用いる薬剤とは現在存在する、あるいは今後開
発されるすべての薬剤を含む。特にアセグツトン、塩酸
アンシタビン、塩酸クロルメチン−Ｎ−オキシド、塩酸
プロ力）Ｖパジン、カルボボン、りＶメチン、コツプ注
、シクロホスファミド。
発されるすべての薬剤を含む。特にアセグツトン、塩酸
アンシタビン、塩酸クロルメチン−Ｎ−オキシド、塩酸
プロ力）Ｖパジン、カルボボン、りＶメチン、コツプ注
、シクロホスファミド。
ンタラピン、チオラバ、デキストラン硫酸ナトリワム、
テトヲヒドロフリルフルオロクラシル、ピシバニー／Ｉ
／ｌヒポグロマン、ブスｌレフアン、フルオロワラシル
プロクスクリジン、ミドプロニド−７し、メトトレキサ
ート、メルカプトプリン、メルカプトプリンボンド、硫
酸ビンクリスチン、硫酸ピンプフメチン、硫酸グレオマ
イシン、リン酸ジエチＩレスチｌレベストロー／Ｉ／ｌ
マイトマイシンＣなどの制ガン剤に１している。
テトヲヒドロフリルフルオロクラシル、ピシバニー／Ｉ
／ｌヒポグロマン、ブスｌレフアン、フルオロワラシル
プロクスクリジン、ミドプロニド−７し、メトトレキサ
ート、メルカプトプリン、メルカプトプリンボンド、硫
酸ビンクリスチン、硫酸ピンプフメチン、硫酸グレオマ
イシン、リン酸ジエチＩレスチｌレベストロー／Ｉ／ｌ
マイトマイシンＣなどの制ガン剤に１している。
（作 用）
本発明においてソフトセグメントへのポリエチレングリ
コールの共重合が、薬剤の透趙性にどのような横溝で作
用するのかは不明であるが、セグメント化ポリエーテル
ウレタンおよび／またはウレア中のポリエチレングリコ
−〜の含量ヲ変化させることＫより、薬剤の放出速度が
自由に制御できる。薬剤放出速度の最も速くなるのはポ
リエチレングリコール′含量がポリエーテルウレタンま
たはポリエーテルウレタンウレアに対して１０〜４０重
量％の範囲であり、これ以上ポリエチレングリコール含
量を増すとかえって放出速度は低下する。
コールの共重合が、薬剤の透趙性にどのような横溝で作
用するのかは不明であるが、セグメント化ポリエーテル
ウレタンおよび／またはウレア中のポリエチレングリコ
−〜の含量ヲ変化させることＫより、薬剤の放出速度が
自由に制御できる。薬剤放出速度の最も速くなるのはポ
リエチレングリコール′含量がポリエーテルウレタンま
たはポリエーテルウレタンウレアに対して１０〜４０重
量％の範囲であり、これ以上ポリエチレングリコール含
量を増すとかえって放出速度は低下する。
また、得られた本発明のセグメント化ポリエーテルウレ
タンおよびポリエーテルウレタンウレアの抗ｆｌｌｌｌ
＆性はソフトセグメント’を形成するポリテトフメチレ
ングリコール等の成分（Ａ）およびポリエチレングリコ
−／Ｌ’ ＣＢ）の分子量に依存し、いずれの分子量も
６００〜３０００の分子量が最も血小板の粘着を抑制し
てい友。
タンおよびポリエーテルウレタンウレアの抗ｆｌｌｌｌ
＆性はソフトセグメント’を形成するポリテトフメチレ
ングリコール等の成分（Ａ）およびポリエチレングリコ
−／Ｌ’ ＣＢ）の分子量に依存し、いずれの分子量も
６００〜３０００の分子量が最も血小板の粘着を抑制し
てい友。
（実施例）
以下、実施例をもって本発明を説明する。実施例中１部
とあるのは重量部全意味する。
とあるのは重量部全意味する。
マイトマイシンＣ（以下ＭＭＣと略記）の放出量はサン
プ／Ｉ／を生理食塩水中に放置し之ときの溶液の吸光度
を紫外分光計を用い３６２ ｎｍの吸収を測定すること
により定量した。かお、放出率とは放出テスト前にサン
プルが含有するマイトマイシンＣの量に対する溶液中に
放出されたマイトマイシンＣの這（重量％）である。
プ／Ｉ／を生理食塩水中に放置し之ときの溶液の吸光度
を紫外分光計を用い３６２ ｎｍの吸収を測定すること
により定量した。かお、放出率とは放出テスト前にサン
プルが含有するマイトマイシンＣの量に対する溶液中に
放出されたマイトマイシンＣの這（重量％）である。
製造例１
数平均分子ｆＩｋ１３２０のポリテトラメチノングリコ
ール（以”ＦＰＴＭＧと略記） ６７．９０部、数平均
分子ｍ２０００のポリエチレングリコ−／Ｌ／（以下Ｐ
ＥＧと略記） １０．００部および４，４′−ジフェニ
ルメタンジイソンアネート（以下ＭＤＩと略記） ２５
．５０部を重合反応容器にとり、窒素気流下７５℃で６
０分間反応させて、インシアネート末端プレポリマーを
得た。次いで、これにジメチルホルムアミド（以下Ｄ
Ｍ Ｆと略記）５００部を加え、該プレポリマー七溶解
した後８℃に冷却り、１．２−プロピレンジアミン（以
下ＰＤＡ、！：略記）３．７８部ｔ−ＤＭＦ ６７部に
溶解した溶液を３０分間かけて滴下して、溶液濃度１５
％、溶液粘度（２５℃）２３０ポイズのセグメント化ポ
リ工−テルウＶタンクレア溶液（Ａ）を得た（ＰＥＧ含
量１０重量％）。
ール（以”ＦＰＴＭＧと略記） ６７．９０部、数平均
分子ｍ２０００のポリエチレングリコ−／Ｌ／（以下Ｐ
ＥＧと略記） １０．００部および４，４′−ジフェニ
ルメタンジイソンアネート（以下ＭＤＩと略記） ２５
．５０部を重合反応容器にとり、窒素気流下７５℃で６
０分間反応させて、インシアネート末端プレポリマーを
得た。次いで、これにジメチルホルムアミド（以下Ｄ
Ｍ Ｆと略記）５００部を加え、該プレポリマー七溶解
した後８℃に冷却り、１．２−プロピレンジアミン（以
下ＰＤＡ、！：略記）３．７８部ｔ−ＤＭＦ ６７部に
溶解した溶液を３０分間かけて滴下して、溶液濃度１５
％、溶液粘度（２５℃）２３０ポイズのセグメント化ポ
リ工−テルウＶタンクレア溶液（Ａ）を得た（ＰＥＧ含
量１０重量％）。
製造例２．３．４および比較製造例１
第１表に示すような仕込み比で製ｄ例１と同様に反応さ
せて、妥グメント化ポリエーテルウレタンウレア溶液（
Ｂ）〜（Ｅ）を得友。
せて、妥グメント化ポリエーテルウレタンウレア溶液（
Ｂ）〜（Ｅ）を得友。
第１表
比較例１
エチレン−酢酸ビニル共重合体（Ｆ）（酢酸ビニル４０
モＡ／％含有、三井ポリケミカル社製）１．Ｏｆおよび
ＭＭＣ２０１９′ｆ、１４ ｆの塩化メチレンに溶解し
、これを５０−の面積をもつテフロン板上にキャストし
、４０℃で常圧乾・頴２４時間常圧乾・膿し、さらに４
０℃で１２時間減圧乾燥して１面積５０７１１．厚み２
１０μｍのフィルムを得た。このフィルムを４等分し、
２００ｍ／の三角フラスコに入れ、生理食塩水１００Ｍ
／’ｉ加え、３７℃で攪拌しながら１ケ月間ＭＭＣの放
出率全測定した。
モＡ／％含有、三井ポリケミカル社製）１．Ｏｆおよび
ＭＭＣ２０１９′ｆ、１４ ｆの塩化メチレンに溶解し
、これを５０−の面積をもつテフロン板上にキャストし
、４０℃で常圧乾・頴２４時間常圧乾・膿し、さらに４
０℃で１２時間減圧乾燥して１面積５０７１１．厚み２
１０μｍのフィルムを得た。このフィルムを４等分し、
２００ｍ／の三角フラスコに入れ、生理食塩水１００Ｍ
／’ｉ加え、３７℃で攪拌しながら１ケ月間ＭＭＣの放
出率全測定した。
なお、生理食塩水は毎日１回交換した。その結果を第２
表に示す。
表に示す。
比較例２
比較製造例１で得た溶液（Ｅ） １５．ＯｒにＭＭＣ２
０キを溶解し、これｔ−５０ｃｒＡの面積のテフロン板
中にキャストし、６０℃で２４時間常圧乾・菓後さらに
６０℃で２４時間減圧乾燥して、面積５０禰、厚み２０
２μｍのフィルムを得念。このフィルムを用いて比較例
１と同様にＭＭＣの放出率を測定した口その結果を第２
表に示す。
０キを溶解し、これｔ−５０ｃｒＡの面積のテフロン板
中にキャストし、６０℃で２４時間常圧乾・菓後さらに
６０℃で２４時間減圧乾燥して、面積５０禰、厚み２０
２μｍのフィルムを得念。このフィルムを用いて比較例
１と同様にＭＭＣの放出率を測定した口その結果を第２
表に示す。
実施例１
製造例１〜４の溶液（Ａ）〜（Ｄ）も比・咬例２と同様
にして、ＭＭＣを２０”Ｗ含有する面積５０−１厚み２
００〜２０５μｍのフィルムを作成し、Ｍ Ｍ Ｃの放
出率を測定した結果ｔｌ−第２表に示す０第２・表 Ｍ
ＭＣの放出率（％） 御でき、またＭＭＣの放出速度が比較ポリマー（Ｅ）、
（Ｆ）に比べて速くなり、放出効率が向上していること
が第２表より明らかである。
にして、ＭＭＣを２０”Ｗ含有する面積５０−１厚み２
００〜２０５μｍのフィルムを作成し、Ｍ Ｍ Ｃの放
出率を測定した結果ｔｌ−第２表に示す０第２・表 Ｍ
ＭＣの放出率（％） 御でき、またＭＭＣの放出速度が比較ポリマー（Ｅ）、
（Ｆ）に比べて速くなり、放出効率が向上していること
が第２表より明らかである。
実施例２
製造例４で得九溶液（Ｄ） １５０ ｆにＭＭＣ４００
■を溶解した溶液を用いて、２１１１Ｍφのステンレス
棒に１０回溶液をディッピング、乾燥を繰返して、内ｉ
ｆ）２１ｍＲ，外径３，２．ｗ、長さ２０αのＭＭＣを
含有したチューブを得た。このチューブをエチレンオキ
サイドで滅菌後５体重２．２〜２．５ ｋＦのウサギ（
日本白色種）３羽の右頚動脈から左頚静脈にとりつけ、
血液をこのチューブを用いてパイ・パスした０２週間後
、観察すると３羽ともチューブ中を血液が流れていて、
内面に血栓は見られなかったＯ 比較例３ 比較例１で用いたポリマー溶液ＣＦ） １５０ ｆにＭ
ＭＣ４００キを溶解した溶液を用い、実施例２と同様に
してチューブを成形し、ウサギ３羽の右頚動脈から左頚
動脈にとりつけ、血液をパイ・パスした所、２日間、３
日間、３日間でいずれもチューブ内に血栓が発生し、血
液がパイ・パスされなくなった。
■を溶解した溶液を用いて、２１１１Ｍφのステンレス
棒に１０回溶液をディッピング、乾燥を繰返して、内ｉ
ｆ）２１ｍＲ，外径３，２．ｗ、長さ２０αのＭＭＣを
含有したチューブを得た。このチューブをエチレンオキ
サイドで滅菌後５体重２．２〜２．５ ｋＦのウサギ（
日本白色種）３羽の右頚動脈から左頚静脈にとりつけ、
血液をこのチューブを用いてパイ・パスした０２週間後
、観察すると３羽ともチューブ中を血液が流れていて、
内面に血栓は見られなかったＯ 比較例３ 比較例１で用いたポリマー溶液ＣＦ） １５０ ｆにＭ
ＭＣ４００キを溶解した溶液を用い、実施例２と同様に
してチューブを成形し、ウサギ３羽の右頚動脈から左頚
動脈にとりつけ、血液をパイ・パスした所、２日間、３
日間、３日間でいずれもチューブ内に血栓が発生し、血
液がパイ・パスされなくなった。
実施例２および比較例３から本発明の薬剤徐放性ポリマ
ー組成物から得られた成型品は抗血栓性に優れているこ
とが明らかである。
ー組成物から得られた成型品は抗血栓性に優れているこ
とが明らかである。
（発明の効果）
このようにポリエチレングリコ−ＩＶｆ共重合すること
により薬剤の放出速度が自由に制御したセグメント化ポ
リエーテＩレウレタンウレアおよび／またはセグメント
化ポリエーテルウレタンは、優れた抗血栓性を有するた
めに、血液を通じての薬剤徐放を行なう事ができ、カテ
ーテルあるいはマイクロカプセル等として、広く力ンの
局所療法へ応用することができ、手術不可能な肝臓ガン
、すい臓ガン、肺ガンなどの臓器ガンの治療に有効なも
のである。
により薬剤の放出速度が自由に制御したセグメント化ポ
リエーテＩレウレタンウレアおよび／またはセグメント
化ポリエーテルウレタンは、優れた抗血栓性を有するた
めに、血液を通じての薬剤徐放を行なう事ができ、カテ
ーテルあるいはマイクロカプセル等として、広く力ンの
局所療法へ応用することができ、手術不可能な肝臓ガン
、すい臓ガン、肺ガンなどの臓器ガンの治療に有効なも
のである。
Claims (1)
- 分子量３００〜６０００のポリテトラメチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールと
プロピレングリコールとの共重合体、プロピレングリコ
ールとテトラメチレングリコールとの共重合体および／
またはエチレングリコールとテトラメチレングリコール
との共重合体（Ａ）、分子量３００〜６０００のポリエ
チレングリコール（Ｂ）および脂肪族、脂環族および／
または芳香族ジイソシアネート（Ｃ）とを反応させたイ
ソシアネート末端プレポリマーをイソシアネート基と反
応し得る活性水素を有する低分子化合物で鎖延長して得
られるポリエーテルウレタンまたはポリエーテルウレタ
ンウレアと薬剤とからなることを特徴とする抗血栓性に
優れた薬剤徐放性ポリマー組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59199993A JPS6178718A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 抗血栓性の優れた薬剤徐放性ポリマ−組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59199993A JPS6178718A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 抗血栓性の優れた薬剤徐放性ポリマ−組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178718A true JPS6178718A (ja) | 1986-04-22 |
| JPH0529467B2 JPH0529467B2 (ja) | 1993-04-30 |
Family
ID=16417008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59199993A Granted JPS6178718A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | 抗血栓性の優れた薬剤徐放性ポリマ−組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178718A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61204219A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-10 | Agency Of Ind Science & Technol | 抗血栓性ポリウレタンエラストマーの製造方法 |
| WO1999030684A1 (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5339393A (en) * | 1976-09-22 | 1978-04-11 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Preparation of slow-releasing resin moldings |
| JPS5375319A (en) * | 1976-12-13 | 1978-07-04 | Ici Ltd | Production of continuously discharging and dispersing composition |
| US4465480A (en) * | 1981-09-02 | 1984-08-14 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Blood transfusion tubes and devices for use in contact with human blood |
-
1984
- 1984-09-25 JP JP59199993A patent/JPS6178718A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5339393A (en) * | 1976-09-22 | 1978-04-11 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Preparation of slow-releasing resin moldings |
| JPS5375319A (en) * | 1976-12-13 | 1978-07-04 | Ici Ltd | Production of continuously discharging and dispersing composition |
| US4465480A (en) * | 1981-09-02 | 1984-08-14 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Blood transfusion tubes and devices for use in contact with human blood |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61204219A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-10 | Agency Of Ind Science & Technol | 抗血栓性ポリウレタンエラストマーの製造方法 |
| JPH0149408B2 (ja) * | 1985-03-08 | 1989-10-24 | Kogyo Gijutsuin | |
| WO1999030684A1 (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
| US6485514B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0529467B2 (ja) | 1993-04-30 |
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