CN109998993A - 用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束及其制备方法和应用，涉及心血管治疗技术领域，具体而言，该聚合物胶束中包载有新型硫化氢释放型阿司匹林，能够应用于低pH值、高氧化应激环境的心血管病变环境，对血管生理具有平衡调控功能，能够长效、缓释以及靶向治疗心血管类疾病的作用；特别是，该载药聚合物胶束有望减少或避免血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合及晚期血栓等风险。

Description

用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及心血管治疗技术领域，具体而言，涉及用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束及其制备方法和应用。
背景技术
心血管类疾病目前是所有疾病中发病率、死亡率较高的技术，高于肿瘤以及其他疾病，给人类的健康造成了极大的威胁。在心血管疾病中，冠心病是危害性极高的一种，而动脉粥样化是造成冠心病的基本原因。经皮冠状介入治疗可以恢复血管中血液的正常流通，是临床上进行动脉粥样硬化治疗的主要方式，已经得到临床上的广泛应用。
但是金属裸支血管支架作为经架植入动脉粥硬化患者体内后不仅会出现炎症反应，并且在晚期还会出现血管内再狭窄、晚期血栓等并发症，这阻碍了血管支架的发展。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束，该聚合物胶束能够应用于低pH值、高氧化应激环境的心血管病变环境，能够长效、缓释以及靶向治疗心血管类疾病的作用，该聚合物胶束对血管生理具有平衡调控功能，在心血管类疾病的治疗中，具有潜在的优势；特别是，该载药聚合物胶束有望减少或避免血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合及晚期血栓等风险。
本发明的第二目的在于提供用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，该制备方法能够制备出在治疗心血管类疾病方面具有潜在优势的聚合物胶束，尤其是该聚合物胶束具有能够减少或避免血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合及晚期血栓等风险的优点。本发明的第三目的在于提供用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束或上述制备方法制备的载药聚合物胶束在制备用于促进内皮细胞增殖和/或抗氧化应激损伤的药物中的应用。
本发明是这样实现的：
一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束，其包括有聚合物胶束以及包载于聚合物胶束中的新型硫化氢释放型阿司匹林。
具体地，新型硫化氢释放型阿司匹林在传统的治疗中，是用于口服。但其药物释放H2S气体的速度过快，其长效作用还待进一步研究。本申请的发明人通过付出一系列创造性的劳动研究发现，将能够释放硫化氢气体的新型硫化氢释放型阿司匹林应用于聚合物胶束中，使其应用于低pH值、高氧化应激环境的心血管病变环境，对于血管生理具有平衡调控的功能，能够有助于心血管疾病的治疗。特别是针对支架内再狭窄、高血压和/或血脂导致血管内皮功能不同，有很好的疗效。
本发明实施例还提供了一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，该制备方法包括：采用含有聚合物胶束的溶液对新型硫化氢释放型阿司匹林进行胶束萃取，随后分离。
此外，本发明还提供了一种新型硫化氢释放型阿司匹林在制备治疗心血管类疾病药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明实施例提供了一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束，该聚合物胶束能够应用于低pH值、高氧化应激环境的心血管病变环境，能够长效、缓释以及靶向治疗心血管类疾病的作用，该聚合物胶束对血管生理具有平衡调控功能，在心血管类疾病的治疗中，具有潜在的优势；特别是，该载药聚合物胶束有望减少或避免血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合及晚期血栓等风险。
本发明实施例还提供了用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，该制备方法能够制备出在治疗心血管类疾病方面具有潜在优势的聚合物胶束，尤其是该聚合物胶束具有能够减少或避免血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合及晚期血栓等风险的优点。
此外，本发明实施例还提供了上述用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束或上述制备方法制备的载药聚合物胶束在制备用于促进内皮细胞增殖和/或抗氧化应激损伤的药物中的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1中的含双硒的嵌段共聚物(PEG-PUSeSe-PEG)合成流程图；
图2为本发明实施例1中的茴三硫(ADT)去甲基形成去甲基茴三硫(ADTOH)流程图；
图3为本发明实施例1中的去甲基茴三硫和乙酰水杨酰氯合成化合物ACS14的流程图；
图4为本发明实施例1中的不同浓度样品处理内皮细胞的24h和72h鬼笔环肽/DAPI细胞染色结果图；
图5为本发明实施例1中药品ACS14对H2O2诱导细胞凋亡的保护作用的AO/PI染色结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的用于治疗心血管类疾病的聚合物胶束进行具体说明。
本发明实施例提供的一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束，其包括有聚合物胶束和包载于聚合物胶束中的新型硫化氢释放型阿司匹林。
目前，大多数药物洗脱支架/球囊通常是把药物和高分子材料共混，从而装载药物，或者把药物在支架表面通过化学共价键固定，最后通过涂覆或者镀膜的方式固定在支架表面。植入人体后，药物直接于人体血液接触，存在药物的控释效果较差，突释现象频发。并且对环境变化的识别度较差，存在药物对正常组织产生不良影响。
因此，迄今为止，支架植入后期的支架内再狭窄概率仍高达10～15％。对于药物洗脱球囊疗法，虽然可以减少支架置入后局部的炎症反应，但是治疗后期依然会有再狭窄出现。
发明人通过付出创造性的劳动后发现，将能够释放硫化氢气体的新型阿司匹林应用于聚合物胶束中，能够对血管生理进行平衡有效的调控，将包载有新型硫化氢释放型阿司匹林包载于聚合物胶束中，应用于心血管类疾病治疗时，具有长效性和靶向性，该聚合物胶束在低pH值、高氧化的心血管病变环境中释放新型硫化氢释放型阿司匹林，在达到靶向作用的同时，减缓新型硫化氢释放型阿司匹林的释放速度以及新型硫化氢释放型阿司匹林释放硫化氢的速度，以长期有效的治疗心血管类疾病。特别是，该聚合物胶束能够避免或减少血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合以及晚期血栓等风险。
传统的阿司匹林和新型硫化氢释放型阿司匹林都常用于口服治疗。阿司匹林常用于抑制结肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等11种恶性肿瘤细胞生长。而新型能够释放硫化氢的阿司匹林相对于传统阿司匹林而言，具有更好的抗癌能力。
具体地，聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。聚合物胶束的载体材料通常采用合成的两亲性嵌段共聚物。亲水段材料可以采用PEG、PEO或PVP；疏水段材料可以采用聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂等。
进一步地，在本申请中，聚合物胶束为基于氧化还原响应的嵌段共聚物自组装形成的聚合物胶束，即聚合物胶束为基于氧化还原响应的聚合物胶束。优选地，嵌段共聚物为以双硒键作为连接点的聚氨酯嵌段共聚物。
需要说明的是，在本发明实施例中，新型硫化氢释放型阿司匹林具有苯环结构，新型硫化氢释放型阿司匹林能与聚氨酯嵌段共聚物结构中的苯环产生π-π共轭作用，该共轭作用能够使新型硫化氢释放型阿司匹林能够很好的包载于聚合物胶束中。
进一步地，上述载药聚合物胶束为基于氧化还原响应的嵌段共聚物自组装形成的聚合物胶束；优选地，聚合物胶束为含双硒键的嵌段共聚物胶束，更优选为PEG-PUSeSe-PEG胶束；优选地，所述聚合物胶束的粒径为100-200nm；一方面该聚合物胶束的粒径范围能够通过基于通透性增强或滞留(EPR)效应的被动靶向进入肿瘤区域，另一方面又能防止太小而被肾脏过滤，或太大而被肝脏摄取。
优选地，所述载药聚合物胶束的载药量为1～10μmol/L。
心血管疾病的病变部位常常拌有低pH值、高氧化应激环境等特点。当基于氧化还原响应的聚合物胶束到达心血管疾病的病变部位，基于氧化还原响应的聚合物胶束因为氧化应激而导致结构破坏，从而释放药物，达到靶向治疗的目的。
本发明实施例还提供上述用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
采用含有聚合物胶束的溶液对新型硫化氢释放型阿司匹林进行胶束萃取，随后分离。
聚合物胶束的制备方法包括：将聚合物溶解于有机溶剂，制得聚合物溶液；在超声条件下，将所述聚合物溶液滴加到去离子水中，随后采用去离子水进行透析，经干燥，制得聚合物胶束；
优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMAC中的至少一种；
优选地，所述聚合物溶液的浓度为8～12mg/mL，更优选为10mg/mL；
优选地，滴加时聚合物溶液与去离子水的体积比为1：(8～16)，更优选为1：15。
聚合物的制备方法包括：在保护气氛下，在有机溶剂中将HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH与2,4-甲苯二异氰酸酯进行共聚反应，随后采用封端剂进行封端，再对封端产物进行分离、干燥；
优选地，所述聚合物的分子量为(5.74～7.26)×104；
优选地，所述有机溶剂选自THF、THF、DMSO、DMF、乙酸乙酯和甲醇中的至少一种，优选为THF；
优选地，HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH、2,4-甲苯二异氰酸酯和封端剂之间的摩尔比为100：(95～105)：(5～10)，优选为100：100：6；
优选地，所述共聚反应的温度为45～55℃，反应时间为10～14h；
优选地，封端剂为聚乙二醇单甲醚；
优选地，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为500～2500，更优选为1900；
优选地，封端时间为10～14h。
HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH的制备方法包括：
在保护气氛下，在有机溶剂中将二硒化钠与11-溴十一烷醇进行取代反应，随后对反应产物进行分离纯化；
优选地，所述有机溶剂选自THF、DMSO、DMF、乙酸乙酯和甲醇中的至少一种，优选为THF；
优选地，二硒化钠与11-溴十一烷醇的摩尔比为1：(1～1.5)；
优选地，所述取代反应的温度为40-60℃，取代反应时间为10-14h；
优选地，所述分离纯化包括：采用二氯甲烷对反应产物进行稀释，随后采用无水硫酸钠进行干燥。
新型硫化氢释放型阿司匹林的制备方法包括：将去甲基茴三硫与乙酰水杨酰氯进行取代反应，随后对取代反应产物进行纯化；
优选地，所述纯化包括：分别采用盐酸、去离子水和冰氢氧化钠溶液和去离子水对取代反应产物进行萃取，然后用无水MgSO4进行干燥；
优选地，所述盐酸的浓度为0.20～0.30M，所述冰氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.15M；
优选地，所述新型硫化氢释放型阿司匹林的纯度为大于95％。
本发明实施例还提供上述用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束或上述用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法制得的聚合物胶束在制备用于促进内皮细胞增殖和/或抗氧化应激损伤的药物中的应用。
此外，本发明实施例还提供了一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束或上述用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法制得的聚合物胶束在制备治疗心血管类疾病药物中的应用。
进一步地，心血管类疾病包括冠心病，支架内再狭窄，高血压/血脂导致血管内皮功能不全中的至少一种。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供了一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束。
聚合物胶束的合成步骤：
1.HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH(双(11-羟基十一烷基)二硒化物)的制备步骤:
将硼氢化钠(NaBH4)溶于去离子水中，与硒粉反应，生成氢气和无色溶液二硒化钠(Na2Se2)。硼氢化钠与硒粉的质量比为2：1；需要说明的是，在其他实施例中，硼氢化钠与硒粉的质量比可以在(1.5-2):1的范围内选择。
在氩气保护下，将二硒化钠与11-溴十一烷醇(Br(CH2)11OH)在有机溶剂无水四氢呋喃(THF)中进行取代反应，取代反应时间为12h，取代反应温度为50℃，随后对取代反应产物进行分离纯化。其中，二硒化钠与11-溴十一烷醇(Br(CH2)11OH)的摩尔比比为1：1，在其他实施例中，二硒化钠与11-溴十一烷醇(Br(CH2)11OH)的摩尔比可以在1：(1～1.5)的范围内选择。
分离纯化包括：采用120mL二氯甲烷对反应产物进行稀释，用无水硫酸钠进行干燥。纯化后得到黄色产物为HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH。其中，HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH与二氯甲烷的摩尔比为1:450，在其他实施例中，该摩尔比可以在1：(400-500)的范围内选择。
2.含双硒的聚氨酯嵌段共聚物(PEG-PUSeSe-PEG)的合成：
通氩气保护，将步骤1中的HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH与2,4-甲苯二异氰酸酯(TDI)在有机溶剂无水THF中进行共聚反应，共聚反应温度为50℃，反应时间为12h，然后采用封端剂聚乙二醇单甲醚(mPEG)(Mw＝1900)进行封端，封端时间为12h。其中，HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH与TDI与mPEG的摩尔比为100:100:6，在其他实施例中，该摩尔比可以在100：(95～105)：(5～10)的范围内选择。
清洗封端后的聚氨酯嵌段共聚物固体，并用1000分子量的超滤膜超滤，真空干燥后得到具有以双硒键为连接位点的嵌段共聚物(PEG-PUSeSe-PEG)，嵌段共聚物的合成流程图很参照附图1。
3.聚合物胶束的制备：
将10mg步骤2获得的嵌段共聚物溶解在1ml有机溶剂DMF中，在超声处理下，缓慢滴加到15ml的去离子水中，然后用去离子水透析3天，每3小时换一次水，冷冻干燥得到聚合物胶束溶液，其粒径均在100-200nm之间，可以在人体内稳定存在与循环。
合成的含有双硒的聚氨酯胶束，具有良好的氧化还原刺激响应能力，动脉粥样硬化部位微环境具有较多的活性氧，可以使双硒反应，破坏胶束结构从而释放药物。
4.新型硫化氢释放型阿司匹林(ACS14)的合成：
a.茴三硫(ADT)去甲基及产物纯化：
将茴三硫(ADT)和吡啶盐酸盐以1：5的摩尔比比进行取代反应，在215℃下恒温搅拌40min，分别加入盐酸、去离子水、乙酸乙酯、石油醚除杂，冷藏处理后抽滤得到棕红色沉淀物即为去甲基茴三硫(ADTOH)，请参照附图2。
b.新型硫化氢释放型阿司匹林的合成与提纯：
在氮气保护、冰浴下，将乙酰水杨酰氯的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加到溶于无水四氢呋喃的ADTOH与无水三乙胺中，请参照附图3。其中，去甲基茴三硫(ADTOH):乙酰水杨酰氯：无水三乙胺摩尔比1:1.2:2。滴加结束后，撤掉冰浴常温反应6h。
反应完成后，分别用0.25M的盐酸，去离子水，0.1M的冰氢氧化钠溶液，最后用去离子水进行萃取，收集有机相，用无水MgSO4干燥，最后用旋转蒸发仪蒸干，得到纯化后的ACS14(新型硫化氢释放型阿司匹林)。
c.聚合物胶束的载药：
取不同体积的纯化后的ACS14(a步骤得到)的溶于丙酮溶液(5mg/mL)然后加入玻璃瓶中，溶剂用氮气吹干，取10mL含双硒的聚氨酯胶束溶液(步骤3得到)加入小瓶，用摇床37℃恒温震荡2h，然后在3000r/min的转速下离心10min，通过针筒式滤器过滤后，得到用于治疗心血管类疾病的聚合物胶束，4℃冰箱保存。
通过DLS和TEM表征载药胶束的粒径和形貌，使用紫外分光光度计测定胶束中药物的含量，载药量(LE)和包封率(EN)通过以下公式计算：
LE(％)＝We/Wm×100％；
EN％＝(1－Cf/Ct)×100％。
备注：式中We表示包封于脂质体内的药量；Wm表示载药脂质体的总重量；式中Cf为游离药物的量；Ct为纳米粒或脂质体悬液中药物的总量。
d.载药胶束释放药品ACS14对内皮细胞的增殖作用：
分别配制不同浓度药品及对照药品，敞口紫外消毒30min备用。
取出内皮细胞，加入胰酶进行消化，用培养基终止，离心，重新添加培养基，吹散，用细胞计数板计数，再添加培养基稀释成10000/cm3，在24孔板的孔中分别加入1mL的细胞混合液。
实验组分别加入载药胶束释放药品ACS14浓度分别为1μmol/L，5μmol/L，10μmol/L的溶液，对照组分别加入10μL无菌DMSO溶液和阿司匹林的混合溶液各10μL，保持和ACS14的最大浓度一致。分别在24h和72h使用CCK-8检测细胞活性，用NaCl溶液清洗后，使用4％的多聚甲醛溶液固定液固定细胞15min。
破膜，孵化，使用鬼笔环肽和DAPI染色，使用荧光显微镜观察细胞状况。
载药胶束释放药品ACS14对HUVECs增殖作用实验结果及分析：
请参照附图4，细胞染色结果表明与空白组(K)相比，作为药物溶剂的DMSO组的CCK吸光度值与之相当，表明作为药物溶剂DMSO在该浓度下对内皮细胞几乎没有细胞毒性。阿司匹林(ASA)作为药物ACS14分解的主要成分之一，该组的吸光度值大于空白组和DMSO组说ASA促进了内皮细胞的增殖。
浓度分别为1μmol/L，5μmol/L和10μmol/L的药品ACS14实验组,与空白样品组、溶剂DMSO组和阿司匹林组相比，可以看出药物ACS14可以促进内皮细胞增殖，而且比阿司匹林组促进内皮细胞增殖更强，在浓度1μmol/L到10μmol/L之间表现出随浓度增大，促进内皮细胞生长效果更好的趋势，还证明出了H2S气体对内皮细胞增值具有促进作用。
e.载药胶束释放药品ACS14抗H2O2氧化应激实验：
用PBS溶液配制合适浓度的H2O2溶液。取种植好的内皮细胞，细胞换液时加入H2O2进行细胞损伤，培养12小时。
配制合适浓度的AO/PI染料，将孔板中的培养基吸出，弃之，每组每孔500μL染料，避光静置2min，吸出染料，生理盐水清洗，每次对一组平行样进行染色，打开荧光显微镜使用蓝光和绿光分别激发绿光和红光拍照，现染现拍。
请参照附图5，细胞荧光图表明没有经过任何处理的Control组，细胞状态良好，形态正常。只添加了H2O2的Blank组细胞出现大量凋亡，这表明添加H2O2会使细胞出现凋亡及死亡；使用DMSO处理的细胞组同样出现大量的死亡，排除了溶剂对结果的影响。
与之相比，使用阿司匹林处理过的细胞只出现了少量死亡，这表明阿司匹林具有一定抗氧化应激的作用。同样，分别经过三种浓度药品ACS14处理的细胞也未出现大量的凋亡和死亡，在药品ACS14的较高浓度下，细胞死亡的量更少，这说明药品ACS14具备了和其原料阿司匹林同样的抗氧化应激的功能，并且气体H2S也具有抗H2O2氧化应激的作用。
综上，本发明实施例提供了一种用于治疗心血管类疾病的聚合物胶束，该聚合物胶束能够应用于低pH值、高氧化应激环境的心血管病变环境，对血管生理具有平衡调控功能，能够长效、缓释以及靶向治疗心血管类疾病的作用。
本发明实施例还提供了新型硫化氢释放型阿司匹林在制备治疗心血管类疾病药物中的应用以及用于治疗心血管类疾病的嵌段共聚物的胶束系统，该胶束系统能够合成上述聚合物胶束，该聚合物胶束具有能够治疗心血管类疾病的潜在优势。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束，其特征在于，包括聚合物胶束和包载于所述聚合物胶束中的新型硫化氢释放型阿司匹林。
2.根据权利要求1所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束，其特征在于，所述聚合物胶束为基于氧化还原响应的嵌段共聚物自组装形成的聚合物胶束；
优选地，所述聚合物胶束为含双硒键的嵌段共聚物胶束，更优选为PEG-PUSeSe-PEG胶束；
优选地，所述聚合物胶束的粒径为100-200nm；
优选地，所述载药聚合物胶束的载药量为1-10μmol/L。
3.权利要求1或2所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括：采用含有聚合物胶束的溶液对新型硫化氢释放型阿司匹林进行胶束萃取，随后分离。
4.根据权利要求3所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述聚合物胶束的制备方法包括：
将聚合物溶解于有机溶剂，制得聚合物溶液；
在超声条件下，将所述聚合物溶液滴加到去离子水中，随后采用去离子水进行透析，经干燥，制得聚合物胶束；
优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMAC中的至少一种；
优选地，所述聚合物溶液的浓度为8～12mg/mL，更优选为10mg/mL；
优选地，滴加时聚合物溶液与去离子水的体积比为1:(8～16)，更优选为1：15。
5.根据权利要求4所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述聚合物的制备方法包括：在保护气氛下，在有机溶剂中将HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH与2,4-甲苯二异氰酸酯进行共聚反应，随后采用封端剂进行封端，再对封端产物进行分离、干燥；
优选地，所述聚合物的分子量为(5.74～7.26)×104；
优选地，所述有机溶剂选自THF、DMSO、DMF、乙酸乙酯和甲醇中的至少一种，优选为THF；
优选地，HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH、2,4-甲苯二异氰酸酯和封端剂之间的摩尔比为100：(95～105)：(5～10)，优选为100：100：6；
优选地，所述共聚反应的温度为45～55℃，反应时间为10～14h；
优选地，封端剂为聚乙二醇单甲醚；
优选地，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为500～2500，更优选为1900；
优选地，封端时间为10～14h。
6.根据权利要求3所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，HO(CH2)11SeSe(CH2)11OH的制备方法包括：
在保护气氛下，在有机溶剂中将二硒化钠与11-溴十一烷醇进行取代反应，随后对反应产物进行分离纯化；
优选地，所述有机溶剂选自THF、DMSO、DMF、乙酸乙酯和甲醇中的至少一种，优选为THF；
优选地，二硒化钠与11-溴十一烷醇的摩尔比为1：(1～1.5)；
优选地，所述取代反应的温度为40-60℃，取代反应时间为10-14h；
优选地，所述分离纯化包括：采用二氯甲烷对反应产物进行稀释，随后采用无水硫酸钠进行干燥。
7.根据权利要求3所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述新型硫化氢释放型阿司匹林的制备方法包括：将去甲基茴三硫与乙酰水杨酰氯进行取代反应，随后对取代反应产物进行纯化；
优选地，所述纯化包括：分别采用盐酸、去离子水和冰氢氧化钠溶液和去离子水对取代反应产物进行萃取，然后用无水MgSO4进行干燥；
优选地，所述盐酸的浓度为0.20～0.30M，所述冰氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.15M；
优选地，所述新型硫化氢释放型阿司匹林的纯度为95％以上。
8.权利要求1或2所述的载药聚合物胶束或权利要求3～7任一项所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法制备的载药聚合物胶束在制备用于促进内皮细胞增殖和/或抗氧化应激损伤的药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的载药聚合物胶束或权利要求3～7任一项所述的用于治疗心血管类疾病的载药聚合物胶束的制备方法制备的载药聚合物胶束在制备治疗心血管类疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的载药聚合物胶束在制备治疗心血管类疾病药物中的应用，其特征在于，所述心血管类疾病包括支架内再狭窄，高血压/血脂导致血管内皮功能不全中的至少一种。
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