CN108815536B - 一种具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料及其制备方法和应用,该材料采用N,N’‑双(叔丁氧羰基)‑L‑胱氨酸与聚乙二醇的酯化产物和2‑溴异丁酰溴反应得到大分子引发剂,通过原子转移自由基聚合、脱保护、与阿霉素偶联得到(阿霉素)2‑胱氨酸‑(聚乙二醇酯)2‑b‑(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2,即药物递送材料。该材料制备简便,可作为药物载体物理包覆紫杉醇或其二聚体,所得载药胶束药物含量高,稳定性强,生物相容性好,具有pH、双重或三重氧化还原响应性。由于含有至少一种抗癌药物,该材料可改善人体的多重耐药性,通过不同的治病机理实现肿瘤的有效治疗。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域,具体涉及到一种稳定性强、生物相容性好、药物含量高的具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料,以及该材料的制备方法及应用。
背景技术
数十年来,如何使抗癌药物“药尽其用”且靶向作用于肿瘤部位是研究的重要课题。因此,具有刺激响应性的药物递送材料得到了广泛研究。然而,单一刺激响应的药物递送材料依旧存在弊端,如响应缓慢、药物释放滞后,易对正常组织造成损害。此外,大多数抗癌药物都以物理形式包覆于载体中,该方式获得的药物载体稳定性不尽人意,载药量低,有限的药物不足以在肿瘤部位富集。癌症多样的致病原因、人体的多重耐药性及药物单一是肿瘤治疗收效甚微的重要原因。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种稳定性强、生物相容性好、药物含量高的具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料,同时为该材料提供制备方法和应用。
解决上述技术问题所采用的药物递送材料的结构式如下所示:
式中x的取值为45或89,y的取值为20~55。
本发明药物递送材料的制备方法由下述步骤组成:
1、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2
将式I所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸与聚乙二醇2000或聚乙二醇4000在N,N’-二环己基碳二亚胺作用下进行酯化反应,得到式II所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2。
2、制备大分子引发剂
将式II所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2溶于无水二氯甲烷,在氮气氛围下,加入2-溴异丁酰溴的二氯甲烷溶液,随后加入三乙胺的二氯甲烷溶液,室温反应20~28小时,结束后分离提纯,得到式III所示的大分子引发剂。
3、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将式III所示的大分子引发剂和甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入五甲基二乙烯三胺和氯化亚铜,进行“冷冻-抽真空-解冻”操作三次,然后在85~90℃下聚合反应40~56小时,反应结束后分离提纯,得到式IV所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物。
4、制备胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将式IV所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为2:1的混合溶剂中,室温反应2~4小时,反应结束后分离提纯,得到式V所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物。
5、制备(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2
将式V所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入盐酸阿霉素和三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液,室温反应40~56小时,反应结束后分离提纯,得到(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2,即具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料。
上述步骤1中,优选N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸、聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、N,N-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:2.1~2.7:2~4。
上述步骤2中,优选N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-聚乙二醇酯、2-溴异丁酰溴、三乙胺的摩尔比为1:2.1~4:2.8~5.3。
上述步骤3中,优选大分子引发剂、甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯、五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜的摩尔比为1:70~140:6:5。
上述步骤5中,优选胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物、盐酸阿霉素、三乙胺的摩尔比为1:40~60:40~60。
本发明药物递送材料在制备抗癌药物紫杉醇或其二聚体载药胶束中的用途,具体方法如下:
将药物递送材料与紫杉醇或紫杉醇二聚体按照质量比3:1的比例溶于N,N-二甲基甲酰胺中并搅拌过夜,装入透析袋中,其中紫杉醇用截留分子量为2000的透析袋,紫杉醇二聚体用截留分子量为3500的透析袋;然后置于蒸馏水中透析72小时,其间每3小时更换蒸馏水一次。结束后低速离心除去游离紫杉醇,收集上清液冷冻干燥,得到具有pH和双重氧化还原响应性的紫杉醇或紫杉醇二聚体载药胶束。
本发明的有益效果如下:
本发明制备了一种具有pH和双重氧化还原响应的药物递送材料,该材料可在水环境中自组装为核壳结构胶束,具有临界胶束胶束浓度小、稳定性高,对癌变部位所特有的弱酸及氧化还原微环境可灵敏响应。另外,该材料还通过物理包覆药物或药物二聚体获得具有pH和双重或三重氧化还原响应的载药胶束,且载药量、负载效率极高。体外、体内抗癌研究表明,该材料的生物相容性好,肿瘤治疗效果显著。
本发明具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料合成简单,含药量高,通过多重刺激的协同作用,对癌变部位特有的pH、氧化还原微环境灵敏响应,将其负载的药物定点释放至肿瘤细胞,适用范围广,同时可有效改善人体的多重耐药性。
附图说明
图1是实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物的核磁共振氢谱图。
图2是实施例1制备的药物递送材料的核磁共振氢谱图。
图3是实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物(A)和药物递送材料(B)的红外光谱图。
图4是实施例1制备的药物递送材料所形成胶束的透射电子显微镜图片。
图5是实施例1制备的药物递送材料经pH 5.0和pH 7.4PBS水解后产物的核磁氢谱图。
图6是实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物所形成的胶束经过不同浓度次氯酸钠氧化及经过抗坏血酸还原的紫外吸收光谱图,其中(A)0%次氯酸钠溶液;(B)1.5%次氯酸钠溶液;(C)5%次氯酸钠溶液;(D)7.5%次氯酸钠溶液;(E)7.5%次氯酸钠溶液+0.1M抗坏血酸溶液。
图7是实施例5制备的载药胶束的临界胶束浓度分析图。
图8是实施例5制备的载药胶束经过10mM谷胱甘肽还原0小时(A)、2小时(B)、6小时(C)和48小时(D)后的粒径变化曲线。
图9是实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物所形成的胶束(A)、紫杉醇(B)和盐酸阿霉素(C)对L929细胞的细胞活性趋势图。
图10是实施例5制备的载药胶束的体外药物释放图,其中(A)pH 7.4PBS、37℃模拟正常生理环境下的紫杉醇释放曲线;(B)pH 7.4PBS、37℃模拟正常生理环境下的阿霉素释放曲线;(C)pH 5.0PBS、37℃模拟癌变组织的弱酸性环境、人体正常体温下紫杉醇释放曲线;(D)pH 5.0PBS、37℃模拟癌变组织的弱酸性环境、人体正常体温下阿霉素释放曲线;(E)含有10mM谷胱甘肽的pH 5.0PBS、37℃模拟癌变组织的弱酸、还原性生理环境、人体正常体温下紫杉醇释放曲线;(F)含有10mM谷胱甘肽的pH 5.0PBS、37℃模拟癌变组织的弱酸、还原性生理环境、人体正常体温下阿霉素释放曲线。
图11是4T1肿瘤体积随治疗时间变化趋势图,其中(A)盐酸阿霉素治疗后肿瘤体积变化趋势、(B)紫杉醇治疗后肿瘤体积变化趋势、(C)0.9%生理盐水治疗后肿瘤体积变化趋势、(D)实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物所形成的胶束治疗后肿瘤体积变化趋势、(E)实施例1制备的药物递送材料所形成的胶束治疗后肿瘤体积变化趋势、(F)实施例4制备的载药胶束治疗后肿瘤体积变化趋势、(G)实施例5制备的载药胶束治疗后肿瘤体积变化趋势。
图12是小鼠体重随治疗时间变化趋势图,其中(A)盐酸阿霉素治疗后小鼠体重变化趋势、(B)紫杉醇治疗后小鼠体重变化趋势、(C)0.9%生理盐水治疗后小鼠体重变化趋势、(D)实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物所形成的胶束治疗后小鼠体重变化趋势、(E)实施例1制备的药物递送材料所形成的胶束治疗后小鼠体重变化趋势、(F)实施例4制备的载药胶束治疗后小鼠体重变化趋势、(G)实施例5制备的载药胶束治疗后小鼠体重变化趋势。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明,但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2
将0.30g(0.68mmol)式I所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸(根据文献“Hyun-Chul Kim,Eunjoo Kim,Tae-Lin Ha,Sang Won Jeong,Se Guen Lee,Sung Jun Lee,BoramLee.Thiol-responsive Gemini poly(ethylene glycol)-poly(lactide)with a cystinedisulfide spacer as an intracellular drug delivery nanocarrier.Colloids andSurfaces B:Biointerfaces,2015,127,206–212”公开的方法制备得到)和3.26g(1.63mmol)聚乙二醇2000溶于50mL无水二氯甲烷并鼓入氮气,加入0.42g(2.05mmol)N,N’-二环己基碳二亚胺后室温下反应48小时。结束后,过滤除去不溶物,滤液旋蒸除溶剂后在过量乙醚中沉淀,沉淀物真空室温干燥至恒重,将粗产物重新溶于水中后移入截留分子量为3500的透析袋,去离子水透析,冷冻干燥得到式II-1所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2,产率为21%。
2、制备大分子引发剂
将1.00g(0.227mmol)式II-1所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2溶于8mL无水二氯甲烷中,在氮气氛围、冰浴条件下将3mL 2-溴异丁酰溴(84.17μL,0.681mmol)的二氯甲烷溶液0.5小时内逐滴加入反应体系,随后将2mL三乙胺(126μL,0.908mmol)的二氯甲烷溶液滴加入反应体系内。室温反应24小时,结束后过滤、旋蒸后在过量乙醚中沉淀三次,沉淀物真空室温干燥至恒重,得到式III-1所示的大分子引发剂,产率为26%。
3、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将0.30g(6.38×10-2mmol)式III-1所示的大分子引发剂和1.75g(5.10mmol)甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯溶于6mL无水N,N-二甲基甲酰胺,在氮气保护下加入79.50μL(0.383mmol)五甲基二乙烯三胺和31.60mg(0.319mmol)氯化亚铜,随后进行“冷冻-抽真空-解冻”操作三次,在90℃下聚合反应48小时。反应结束后,反应液经过中性氧化铝柱,所得液体旋蒸后在过量乙醚中沉淀三次,真空40℃干燥至恒重,得到式IV-1所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物,产率为35.1%。
4、制备胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将0.98g(0.041mmol)式IV-1所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于15mL二氯甲烷与三氟乙酸体积比为2:1的混合溶剂中,室温反应3小时。反应结束后,旋蒸并在过量乙醚中沉淀,沉淀物真空干燥至恒重,得到式V-1所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物,产率为78%。
5、制备(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2
将205mg(8.7×10-3mmol)式V-1所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,并将10mL含252mg(0.435mmol)盐酸阿霉素和60.30μL(0.435mmol)三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入反应体系,室温反应48小时。反应结束后,将反应液移入截留分子量为7000的透析袋,在去离子水中透析96小时,得到式VI-1所示的药物递送材料(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2,产率为89%。
如图1所示,3.64ppm为聚乙二醇中亚甲基质子化学位移;4.81、4.44、4.19ppm为茂环内质子特征化学位移,4.35~4.40ppm为二茂铁取代基-O-CH2CH2 -O-中亚甲基质子化学位移,1.06、1.50~1.76ppm为二茂铁结构单元中甲基-CH2-C(CH3)COO-和亚甲基-CH2 -C(CH3)COO-的质子化学位移;在图2中,聚乙二醇及二茂铁结构单元的特征化学位移依旧存在,且在1.16、4.00、5.30和7.92ppm处出现了阿霉素中甲基、甲氧基、酚羟基和苯环中质子的化学位移,说明胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物和药物递送材料(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2均已制备。根据核磁氢谱估算制备的药物递送材料的分子量为24800g mol-1。
如图3中曲线A所示,442~570、736~784、1136、1460、1720、3104cm-1分别为-Fe-C、二茂铁环内弯曲振动、C-O-C、不对称的戊二烯环内C-C、-C=O及=C-H键的弯曲振动吸收峰;与之相比,图3中曲线B在1620、1580cm-1处为-C=N、阿霉素中苯环的特征峰,3100cm-1处增强的吸收峰为=C-H键的弯曲振动及苯环中不饱和-C-H的伸缩振动引起,上述特征峰说明胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2和药物递送材料均成功制备。
实施例2
1、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2
该步骤与实施例1的步骤1相同。
2、制备大分子引发剂
该步骤与实施例1的步骤2相同。
3、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将0.30g(6.38×10-2mmol)式III-1所示的大分子引发剂和2.64g(7.66mmol)甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯溶于8mL无水N,N-二甲基甲酰胺,在氮气保护下加入79.50μL(0.383mmol)五甲基二乙烯三胺和31.60mg(0.319mmol)氯化亚铜,随后进行“冷冻-抽真空-解冻”操作三次,在90℃下聚合反应48小时。反应结束后,反应液经过中性氧化铝柱,所得液体旋蒸后在过量乙醚中沉淀三次,真空40℃干燥至恒重,得到式IV-2所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物,产率为31.2%。
4、制备胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将1.00g(0.031mmol)式IV-2所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于15mL二氯甲烷与三氟乙酸体积比为2:1的混合溶剂中,室温反应3小时。反应结束后,旋蒸并在过量乙醚中沉淀,沉淀物真空干燥至恒重,得到式V-2所示的胱氨酸-聚乙二醇酯-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物,产率为65%。
5、制备(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2
将205mg(6.42×10-3mmol)式V-2所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2溶于20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,并将10mL盐酸含186mg(0.321mmol)阿霉素和44.50μL(0.321mmol)三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入反应体系,室温反应48小时。反应结束后,将反应液移入截留分子量为7000的透析袋,在去离子水中透析96小时,得到式VI-2所示的药物递送材料(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2,产率为87%。
实施例3
1、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2
将0.30g(0.68mmol)式I所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸和6.52g(1.63mmol)聚乙二醇4000溶于75mL无水二氯甲烷并鼓入氮气,加入0.42g(2.05mmol)N,N’-二环己基碳二亚胺后室温下反应48小时。结束后,过滤除去不溶物,滤液旋蒸除溶剂后在过量乙醚中沉淀,沉淀物真空室温干燥至恒重,将粗产物重新溶于水中后移入截留分子量为3500的透析袋,去离子水透析,冷冻干燥得到式II-3所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2,产率为28%。
2、制备大分子引发剂
将1.00g(0.119mmol)式II-3所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2溶于8mL无水二氯甲烷中,在氮气氛围、冰浴条件下将3mL 2-溴异丁酰溴(44.10μL,0.357mmol)的二氯甲烷溶液0.5小时内逐滴加入反应体系,随后将2mL三乙胺(66.0μL,0.476mmol)的二氯甲烷溶液滴加入反应体系内。室温反应24小时,结束后过滤、旋蒸后在过量乙醚中沉淀三次,沉淀物真空室温干燥至恒重,得到式III-3所示的大分子引发剂,产率为21.2%。
3、制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将0.30g(3.45×10-2mmol)式III-3所示的大分子引发剂和0.95g(2.76mmol)甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯溶于3mL无水N,N-二甲基甲酰胺,在氮气保护下加入4.30μL(0.207mmol)五甲基二乙烯三胺和17.1mg(0.173mmol)氯化亚铜,随后进行“冷冻-抽真空-解冻”操作三次,在90℃下聚合反应48小时。反应结束后,反应液经过中性氧化铝柱,所得液体旋蒸后在过量乙醚中沉淀三次,真空40℃干燥至恒重,得到式IV-3所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物,产率为26.5%。
4、制备胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将1.00g(3.58×10-2mmol)式IV-3所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于15mL二氯甲烷与三氟乙酸体积比为2:1的混合溶剂中,室温反应3小时。结束后,旋蒸并在过量乙醚中沉淀,沉淀物真空干燥至恒重,得到式V-3所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物,产率为50%。
5、制备(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2
将205mg(7.4×10-3mmol)式V-3所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,并将10mL含214mg(0.369mmol)盐酸阿霉素和51.2μL(0.369mmol)三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入反应体系,室温反应48小时。反应结束后,将反应液移入截留分子量为7000的透析袋,在去离子水中透析96小时,得到式VI-3所示的药物递送材料(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2,产率为62%。
实施例4
实施例1制备的药物递送材料在制备抗癌药物紫杉醇载药胶束中的用途,具体方法如下:
将30mg药物递送材料和10mg紫杉醇溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌过夜,然后装入截留分子量为2000的透析袋中,去离子水中透析72小时,定期更换去离子水。结束后低速离心除去未包覆紫杉醇,冷冻干燥24小时后得到得到包覆紫杉醇的载药胶束,其载药量、包覆率如表1所示。
实施例5
实施例1制备的药物递送材料在制备抗癌药物紫杉醇二聚体载药胶束中的用途,具体方法如下:
将85mg(0.1mmol)紫杉醇溶于10mL无水二氯甲烷中,加入15.2mg(0.05mmol)3,3’-二硒代二丙酸、38mg(0.2mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1.2mg(0.01mmol)4-二甲氨基吡啶后室温活化1小时,然后加入19mg(0.1mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1.2mg(0.01mmol)4-二甲氨基吡啶,室温反应12小时。结束后用饱和氯化铵溶液、去离子水和氯化钠溶液洗涤,所得溶液用无水硫酸镁干燥过夜。过滤、旋蒸后以乙酸乙酯和石油醚作洗脱剂(V乙酸乙酯:V石油醚=1:1)经硅胶柱色谱分离,得到联硒键连接的紫杉醇二聚体,产率为35%。
将30mg药物递送材料和10mg联硒键连接的紫杉醇二聚体溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌过夜,然后装入截留分子量为3500的透析袋中,去离子水中透析72小时,定期更换去离子水。结束后低速离心除去未包覆紫杉醇,冷冻干燥24小时后得到得到包覆紫杉醇二聚体的载药胶束,其载药量、包覆率如表1所示。
表1实施例1制备的药物递送材料形成的胶束及实施例4、5制备的载药胶束的相关参数
由表1可见,本发明实施例1制备的药物递送材料中阿霉素含量为39.47%,通过物理包覆紫杉醇后药物总量为52.65%;物理包覆紫杉醇二聚体后药物负载率高达96.83%,药物总量高达88.48%,由于紫杉醇二聚体含有的联硒键,结合聚合物中含有的腙键、二硫键及二茂铁结构单元,该载药胶束具有pH、三重氧化还原响应性,可对癌变部位特殊的生理环境快速响应。
如图4所示,实施例1制备的药物递送材料所形成的胶束的粒径约为200nm,可以在体循环过程中进入毛细血管或透过网状内皮系统细胞间隙到达病灶,被肿瘤细胞以胞饮的方式吸收,有助于提高药物利用率,最终实现靶向治疗。
如图5所示,实施例1制备的药物递送材料经过pH 7.4PBS作用后产物的核磁谱图中2.0ppm附近未出现胱氨酸中氨基的特征峰,说明在正常组织中该药物递送材料不会发生水解,药物无法脱离载体;经过pH 5.0PBS作用后得到的水解产物,其核磁氢谱中1.99ppm处出现了胱氨酸中氨基的化学位移,说明该药物递送材料中因含有腙键,在弱酸性环境下可水解,从而使药物脱离载体,实现药物的定点释放。如图6中曲线(A)所示,在紫外吸收光谱中308、349、442nm处为二茂铁的特征峰,实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2形成的胶束经过1.5%、5%和7.5%的次氯酸钠氧化后,上述三处吸收峰逐渐消失,且消失时间与氧化剂浓度成反比。当二茂铁结构单元完全被氧化为二茂铁阳离子后,加入还原剂抗坏血酸,经过一段时间还原,二茂铁特征峰又重新出现,说明胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2具有氧化还原响应性。
由图7可见,实施例1的药物递送材料包覆紫杉醇二聚体后在水环境中可自组装为胶束,胶束的临界胶束浓度仅为5.78mg L-1,稳定性好,说明在体内长循环时疏水药物在亲水聚乙二醇保护下可避免对正常机体组织的损伤。
如图8所示,实施例5制备的载药胶束经过10mM谷胱甘肽还原2、6、48小时后,粒径从未经还原时的445nm变化为463.2、304.4、198.9nm。最初两小时的还原使胶束粒径略有增加,是由于胱氨酸中二硫键和紫杉醇二聚体中联硒键分别被谷胱甘肽还原成断裂成巯基和硒醇,而巯基、硒醇较二硫键、联硒键亲水性更强,导致胶束亲水层变厚,溶胀作用增强。随着还原时间的延长,载体和二聚体逐渐分解,药物释放,粒径急剧减小。
为了证明本发明的有益效果,发明人对上述实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物形成的胶束(由于药物递送材料中含有药物阿霉素,该嵌段聚合物中不含任何药物,因此,以其作为空白胶束,研究细胞毒性和生物相容性)及实施例4、5制备的载药胶束进行了各种实验,具体实验情况如下:
1、细胞活性实验
将抗癌药物盐酸阿霉素、紫杉醇和实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物形成的胶束分别配制成浓度范围0.1~20μgmL-1和1~500μg mL-1的溶液。采用MTT分析法检测游离药物和胶束的细胞活性,具体测试方法为:将L929鼠胚胎纤维母细胞以每孔1×104接种至96孔板中,并用200μL含有10%胎牛血清的DMEM培养液在5%CO2氛围下37℃培养24小时,然后用新鲜的含有200μL不同浓度载药胶束的DMEM培养液替换现有培养基并继续培养48小时。随后,细胞用PBS冲洗三次,将180μLDMEM培养基和MTT原液(5mg mL-1)加入96孔板,继续培养4小时。取150μL DMSO加入培养基后震荡10分钟。将接种在DMEM培养基且在同样条件下培养后的L929细胞作为对照组。溶液吸光度用通用酶标仪在490nm处读取,每孔结果检测六次并表示为平均值±S.D.值。细胞存活率按照如下公式计算:
细胞存活率(%)=(OD待测样/OD对照样)×100%
其中,OD对照样为不加胶束的光密度;OD待测样为加入胶束后所得数值。
由图9可见,不含药物的胶束在1~500μg mL-1的浓度范围内细胞毒性小于10%,说明本发明药物递送材料对正常细胞基本不具有副作用,生物相容性好;但游离紫杉醇和阿霉素对L929细胞杀伤显著,对L929细胞的半抑制浓度分别为1.9和2.5μg mL-1。因此,不含药物的胶束细胞不会对正常机体组织产生毒副作用。
2、药物释放实验
将实施例5制备的载药胶束分别模拟人体正常组织和肿瘤部位pH、氧化还原条件进行体外释放,具体实施方法为:将4mg胶束分别用4mL pH 7.4或5.6的PBS溶解,装入截留分子量为5000的透析袋,置于200mL对应pH值的PBS中,并向其中不加或加入10mM谷胱甘肽分别模拟正常和癌变部位的生理环境。在一定的间隔时间内取出4mL透析外液并补充等量新鲜的PBS,测试所取透析外液在210、480nm处的紫外吸光度,紫杉醇、阿霉素的标准曲线如下:
C紫杉醇(mg mL-1)=(A-0.0128)/0.39082
C阿霉素(mg mL-1)=(A+0.0374)/0.01288
累积药物释放量按照如下公式计算:
累积药物释放量(%)=(Mt/Mo)×100%
其中,Mt、Mo分别代表t时刻某种药物释放量和释放最初载体中所含某种药物总量。测试结果见图10。
由图10中曲线(A)、(B)可见,在模拟正常组织的生理环境下,在62小时内紫杉醇、阿霉素释放量分别为23.70%、18.50%;在pH 5.0,37℃时,材料中含有的腙键对弱酸性环境产生响应,因此阿霉素的释放量高达64.75%,而紫杉醇的释放量仅为29.15%,见图10中曲线(C)、(D);由图10中曲线(E)、(F)可见,在含10mM谷胱甘肽的pH 5.0、37℃模拟癌变组织的弱酸、还原性生理环境、人体正常体温下,基于谷胱甘肽对材料中联硒键、二硫键及弱酸性环境对腙键的协同作用,紫杉醇、阿霉素的累积释放量分别为84.04%、71.97%,说明该药物递送材料的靶向释放。结果表明,在单一刺激下,药物的释放量低于双重刺激下的药物释放量,且在模拟癌变组织生理环境下的释放量均高于模拟正常组织的释放量,证实该胶束可有效避免游离药物对正常组织的副作用,且通过pH、氧化还原响应行为可实现两种药物在病变组织的靶向定点释放。
3、体内抑瘤试验
将小鼠乳腺癌细胞4T1接种至补充有10%胎牛血清的RPMI1640培养基上,在含5%CO2的湿润氛围下37℃培养。雄性Balb/c小鼠(体重:20±2g)在55%湿度的氛围下室温饲养。将负荷4T1肿瘤的小鼠分为七组,每组三只,按照紫杉醇、阿霉素浓度分别以7.5mg kg-1和10.0mg kg-1的剂量在第0、3、6、9、12、15天时分别静脉注射游离紫杉醇(A)、盐酸阿霉素(B)、0.9%生理盐水(C)(对照组)、实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2胶束(D)、实施例1制备的药物递送材料(E)、实施例4制备的载药胶束(F)、实施例5制备的载药胶束(G)。治疗期间每三天测定一次肿瘤体积和小鼠体重,结果见图11和12。在肿瘤体积约为0.1cm3时开始治疗,肿瘤体积根据如下公式计算:体积=(长度×宽度2)/2。
从图11中曲线看出,游离盐酸阿霉素和紫杉醇具有一定的治疗效果,这是由于药物的水溶性有限、靶向性差等缺陷所导致的,对照组和实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2胶束由于不含抑制肿瘤的成分,故肿瘤生长不受控制,体积最大。实施例1制备的药物递送材料形成的胶束由于仅含有阿霉素,抑瘤效果与游离药物无明显差别;由于实施例4、5制备的载药胶束分别具有pH、双重或三重氧化还原响应性,可对癌变部位的弱酸性、高浓度氧化还原环境灵敏响应,载体中所含腙键断裂阿霉素释放,同时胶束形状发生变化,其内核负载的紫杉醇或紫杉醇二聚体释放,药物靶向进入肿瘤细胞,因此载药胶束治疗的肿瘤体积最小,抑瘤效果最为明显。
从图12中曲线看出,游离药物治疗后小鼠体重有一定增长,0.9%生理盐水和实施例1制备的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2形成的胶束中不含药物,因此小鼠体重由于后期恶病质症状导致体重增长较为缓慢,由于实施例4、5制备的载药胶束含有紫杉醇和阿霉素两种药物,尤其是经过负载紫杉醇二聚体的阿霉素前药胶束治疗后小鼠体重增加最为显著。上述结果表明,含两种药物、具有pH和三重氧化还原响应性的载药胶束较含单一药物、具有pH和双重氧化还原响应性的载药胶束治疗效果更好。
Claims (7)
2.一种权利要求1所述的药物递送材料的制备方法,其特征在于该方法由下述步骤组成:
(1)制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2
将式I所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸与聚乙二醇2000或聚乙二醇4000在N,N’-二环己基碳二亚胺作用下进行酯化反应,得到式II所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2;
I II
(2)制备大分子引发剂
将式II所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2溶于无水二氯甲烷,在氮气氛围下,加入2-溴异丁酰溴的二氯甲烷溶液,随后加入三乙胺的二氯甲烷溶液,室温反应20~28小时,结束后分离提纯,得到式III所示的大分子引发剂;
III
(3)制备N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将式III所示的大分子引发剂和甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入五甲基二乙烯三胺和氯化亚铜,进行“冷冻-抽真空-解冻”操作三次,然后在85~90℃下聚合反应40~56小时,反应结束后分离提纯,得到式IV所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物;
IV
(4)制备胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物
将式IV所示的N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为2:1的混合溶剂中,室温反应2~4小时,反应结束后分离提纯,得到式V所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物;
V
(5)制备(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2
将式V所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入盐酸阿霉素和三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液,室温反应40~56小时,反应结束后分离提纯,得到(阿霉素)2-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2,即具有pH和双重氧化还原响应性的药物递送材料。
3.根据权利要求2所述的药物递送材料的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸、聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、N,N-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(2.1~2.7):(2~4)。
4.根据权利要求2所述的药物递送材料的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述N,N’-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)2、2-溴异丁酰溴、三乙胺的摩尔比为1:(2.1~4):(2.8~5.3)。
5.根据权利要求2所述的药物递送材料的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述大分子引发剂、甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯、五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜的摩尔比为1:(70~140):6:5。
6.根据权利要求2所述的药物递送材料的制备方法,其特征在于:步骤(5)中,所述胱氨酸-(聚乙二醇酯)2-b-(聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧乙酯)2嵌段聚合物、盐酸阿霉素、三乙胺的摩尔比为1:(40~60):(40~60)。
7.权利要求1所述的药物递送材料在制备抗癌药物紫杉醇或其二聚体载药胶束中的用途。
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