CN111592634A - 一种光还原自降解高分子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及智能高分子材料领域，涉及一种光还原自降解高分子及其制备和应用。本发明提供一种光还原自降解高分子材料，所述材料的分子结构的主链含有还原敏感基团，支链含有光敏感基团，分子结构中还含有还原剂残基；所得材料在光刺激的作用下由于光敏感基团的脱除从而激活了还原剂残基，还原剂残基与还原敏感基团发生反应使得高分子材料的主链断裂，实现了高分子材料的还原降解。本发明所得光还原自降解高分子材料在还原性生理环境中能够响应细胞内水平的GSH实现主链的断裂；在缺乏还原剂的情况下，该聚合物在光照条件原位释放还原基团，同样能够实现主链的还原自降解。

Description

一种光还原自降解高分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及智能高分子材料技术领域，具体涉及一种光还原自降解高分子及其制备方法和应用。
背景技术
刺激响应高分子材料在过去的几十年中引起了极大关注，它们可以接收外部环境的刺激信号，使自身的物理状态或者化学结构发生较大变化，从而影响其物理化学性质和功能，因而具有传感、处理和执行等功能。刺激响应型高分子材料所制备的纳米自组装体(胶束、微球、囊泡等)或水凝胶材料在生物传感、药物释放、生物工程、化学催化等各个领域都有着广阔的应用前景。
对于pH、氧化还原和酶等生理内源性刺激源具有响应能力的高分子纳米体系在药物和基因递送等方面具有较高的应用价值，成为近年来材料学、生物医学和药学领域的研究热点。然而，这些生物响应型高分子材料在生物体内的使用效果面临诸多挑战。首先，内源性刺激源在不同个体、组织器官中呈异质分布，并随着病情的发展而不断变化，导致刺激响应的特异性不理想。其次，由于生物体的复杂性，不同细胞和细胞器中的刺激因子水平不平衡且始终处于动态变化的状态。此外，生物响应型材料体系与机体的持续反应可能会进一步消耗刺激源，从而导致响应效率下降。更重要的是，大多数刺激响应高分子纳米材料的敏感基团位于其疏水内核或被保护外壳屏蔽起来，给水分子、谷胱甘肽(GSH)、酶和其它生物大分子的攻击带来位阻障碍。因此，设计新颖的智能材料来克服刺激响应的时空障碍具有重要的意义。
光照作为一种常用的外源环境刺激，可避免体内生理环境的改变带来的影响，并且具有精确地控制时间、位置和剂量、效率高等特点，相比其它类型的环境刺激具有一定的优势。然而，现有的光敏感材料主要通过光响应基团的脱落或异构化改变高分子的亲疏水性和分子间相互作用，从而引起自组装体的结构变化，导致其药物释放效率较低。而主链光降解型高分子则需要在聚合物主链中引入大量的光敏感基团才能够实现主链完全降解，对基体的物理化学性质和生物相容性产生较大影响，也限制了光敏感高分子的种类。另一方面，现有的光敏感高分子材料主要依赖外源性刺激，无法根据生物体内的刺激水平做出调整和协同响应，因此智能性和响应效率有待提高。
发明内容
本发明的目的是针对已有技术存在的问题，提供一种光还原自降解高分子材料，将刺激源和还原敏感基团共同引入高分子结构中，并在高分子的支链上引入用于屏蔽刺激源的光敏感基团，从而得到了一种光还原自降解材料；该光还原自降解高分子材料在正常还原性生理环境中能够响应细胞内水平的GSH实现主链的断裂；而在缺乏还原剂的情况下，该聚合物可以在光照条件原位释放还原基团，同样能够实现主链的还原自降解。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种光还原自降解高分子材料，所述光还原自降解高分子材料的分子结构的主链含有还原敏感基团，支链含有光敏感基团，并且其分子结构中还含有还原剂残基；所述光还原自降解高分子材料在外部光刺激的作用下由于光敏感基团的脱除从而激活了还原剂残基，还原剂残基进一步与主链上的还原敏感基团发生反应使得所述高分子材料的主链断裂，进而实现了所述高分子材料的还原降解。
进一步，所述光敏感基团选自下述结构式中一种：
Figure BDA0002441722980000021
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，R2和R3可以相同，也可以不同；虚线表示和还原剂残基的连接位置。
进一步，所述还原剂残基指：还原剂在参与光还原自降解高分子材料分子结构的形成过程中，除参与反应的基团外，还原剂的剩余结构即为还原剂残基。
进一步，所述还原剂残基中的还原剂为二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓醇(DTE)或谷胱甘肽(GSH)。
进一步，所述还原敏感基团为二硫基或二硒基。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述光还原自降解高分子材料的制备方法，所述制备方法为：先将还原剂与含光敏感基团的物质反应得中间体，所得中间体及其衍生物(中间体或中间体衍生物)再与含还原敏感基团的物质反应即得光还原自降解高分子材料。
进一步，上述方法中，所述还原剂为二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓醇(DTE)或谷胱甘肽(GSH)。
进一步，上述方法中，所述含光敏感基团的物质选自下述化合物中的一种：
Figure BDA0002441722980000031
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，其中R2和R3可以相同，也可以不同；X为卤原子。
进一步，上述方法中，所述含还原敏感基团的物质为：含二硫基或二硒基的二元醇、二元胺、二元酸、二异氰酸酯或二酰卤化合物。
更进一步，所述含有还原性敏感基团的物质为：二硫二乙醇、二硫二丙醇、二硫二乙酸、二硫二丙酸、胱胺、二硫二丙胺、二硫代二苯胺、胱胺二异氰酸酯、二硫二丙基二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯、高胱氨酸二甲酯、高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基胱氨酸、二硫二苯甲酰氯、二硫二乙酰氯、二硒二乙醇、二硒二丙醇、二硒二乙酸、二硒二丙酸、硒代胱胺、二硒二丙胺、二硒代二苯胺、硒代胱胺二异氰酸酯、二硒二丙基二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯、硒代胱氨酸二乙酯、硒代高胱氨酸二甲酯、硒代高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基硒代胱氨酸、二硫二苯甲酰氯或二硒二乙酰氯中的一种。
进一步，上述方法中，还原剂与含光敏感基团的物质通过取代反应得中间体。
进一步，上述方法中，中间体及其衍生物再与含还原敏感基团的物质通过加聚、缩聚或偶联反应得光还原自降解高分子材料。
本发明要解决的第三个技术问题是一种药物载体，所述药物载体是上述光还原自降解高分子材料与聚乙二醇及其衍生物通过缩聚、加聚或偶联反应制得的光还原自降解高分子材料/聚乙二醇组合物。
本发明要解决的第四个技术问题是提供上述光还原自降解高分子材料的用途，其用于自组装、生物传感或药物控释中。
本发明要解决的第五个技术问题是提高还原敏感材料响应效率的方法，所述方法为：在还原敏感材料的分子结构中引入还原剂残基，支链上引入光敏感基团；当所述还原敏感材料在光刺激的作用下，由于光敏感基团的脱除从而激活了还原剂残基，还原剂残基进一步与主链上的还原敏感基团发生反应使得所述还原敏感材料的主链断裂，进而实现了还原敏感材料的还原降解。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，所述光敏感基团选自下述结构式中一种：
Figure BDA0002441722980000041
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，其中R2和R3可以相同，也可以不同；虚线表示和还原剂残基的连接位置。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，所述还原剂残基指：还原剂在参与光还原自降解高分子材料分子结构的形成过程中，除参与反应的基团外，还原剂的剩余结构即为还原剂残基。
进一步，所述还原剂残基中的还原剂为二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓醇(DTE)或谷胱甘肽(GSH)。
进一步，所述还原敏感材料为：含二硫基或二硒基的二元醇、二元胺、二元酸、二异氰酸酯或二酰卤化合物。
进一步，所述提高还原敏感材料响应效率的具体方法为：先采用还原剂与含光敏感基团的物质反应得中间体，再将中间体及其衍生物(中间体或中间体衍生物)与含还原敏感基团的物质反应即可。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，所述还原剂为二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓醇(DTE)或谷胱甘肽(GSH)。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，所述含光敏感基团的物质选自下述化合物中的一种：
Figure BDA0002441722980000051
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，其中R2和R3可以相同，也可以不同；X为卤原子。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，所述含还原敏感基团的物质为：含二硫基或二硒基的二元醇、二元胺、二元酸、二异氰酸酯或二酰卤化合物。
更进一步，所述含有还原性敏感基团的物质为：二硫二乙醇、二硫二丙醇、二硫二乙酸、二硫二丙酸、胱胺、二硫二丙胺、二硫代二苯胺、胱胺二异氰酸酯、二硫二丙基二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯、高胱氨酸二甲酯、高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基胱氨酸、二硫二苯甲酰氯、二硫二乙酰氯、二硒二乙醇、二硒二丙醇、二硒二乙酸、二硒二丙酸、硒代胱胺、二硒二丙胺、二硒代二苯胺、硒代胱胺二异氰酸酯、二硒二丙基二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯、硒代胱氨酸二乙酯、硒代高胱氨酸二甲酯、硒代高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基硒代胱氨酸、二硫二苯甲酰氯或二硒二乙酰氯中的一种。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，还原剂与含光敏感基团的物质通过取代反应得中间体。
进一步，上述提高还原敏感材料响应效率的方法中，中间体及其衍生物与含还原敏感基团的物质进行加聚、缩聚或偶联反应。
本发明的有益效果：
本发明与已有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明提供一种光还原自降解材料，其分子结构中含有刺激源和还原敏感基团，支链上含有用于屏蔽刺激源的光敏感基团；从而使所得光还原自降解高分子材料在正常还原性生理环境中能够响应细胞内水平的GSH实现主链的断裂；而在缺乏还原剂的情况下，该聚合物可以在光照条件下原位产生刺激源，同样能够实现主链的还原自降解。从而解决了定时定点、按需响应，并且克服了刺激响应的位阻障碍、渗透障碍和浓度障碍等问题，获得比传统还原敏感和光敏感材料更高的响应效率，而且需要的刺激源浓度远低于外加还原剂。
(2)本发明的光还原自降解高分子材料在侧链上引入光敏基团，由于光敏感基团在侧链，但能实现主链降解，避免传统光降解高分子需要在主链引入复杂的光降解基团，因此该方法更容易拓展到其他高分子体系。
(3)本发明提供的还原敏感材料能够光还原降解成小分子物质，具有较高的生物相容性，易于被生物体清除和代谢。
(4)本发明提供的还原敏感材料可以作为智能响应嵌段引入到各种环境敏感高分子体系中。
(5)本发明提供的还原敏感材料可以广泛应用于生物传感、自组装、药物控释等生物医学领域和工业领域。
本发明将光敏基团引入到还原敏感材料中，实现了将光敏剂保护的刺激源和还原敏感基团共同引入高分子链中，该还原敏感高分子材料在正常还原性生理环境中能够响应细胞内水平的GSH实现主链的断裂；而在缺乏还原剂的情况下，该聚合物可以在光照条件释放还原基团，同样能够实现主链的还原自降解；可见，本发明的还原敏感高分子材料能够有效克服刺激响应的时间障碍、浓度障碍和空间障碍，协同整合内源性和外源性刺激，极大提高分子材料的智能型和响应效率，在自组装、生物传感、药物递送、疾病诊断及治疗等领域具有较好的应用潜力。
附图说明
图1为实施例1制备的光还原自降解高分子1涂覆的溴化钾盐片于紫外光照前后的照片，左边为光照前，右边为光照后。
图2为实施例1制备的光还原自降解高分子1分别于紫外光照不同时间的FTIR图谱：a-0min，b-15min，c-30min，d-60min，e-120min。
图3为实施例1制备的光还原自降解高分子1的溶液于光照不同时间点的紫外吸收光谱曲线，其中右上角的图显示307nm处吸光度随时间的变化曲线。
图4为实施例11制备的光还原自降解高分子11的自组装体的粒径分布图。
图5为实施例11制备的光还原自降解高分子11的自组装体的透射电镜图。
图6为实施例11制备的光还原自降解高分子11随紫外光照不同时间下的FTIR光谱图：a-0min，b-15min，c-30min，d-60min，e-120min。
图7为实施例11制备的光还原自降解高分子11的氘代二甲基亚砜溶液光照不同时间下的照片：a-0min，b-15min，c-30min，d-60min，e-120min。。
图8为实施例11制备的光还原自降解高分子11光照不同时间的核磁氢谱图：a-0min，b-15min，c-30min，d-60min，e-120min；右图为局部放大谱图。
图9为实施例11制备的光还原自降解高分子11光还原降解前(a)和光还原降解后(b)的GPC谱图，c曲线为聚乙二醇单甲醚单体的GPC曲线。
图10为实施例11制备的光还原自降解高分子11光还原降解产物的质谱图。
图11(A)为实施例11制备的光还原自降解高分子11的溶液在紫外光照不同时间点的紫外吸收光谱图，图11(B)为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体在紫外光照不同时间点的紫外吸收光谱图；图中右上角的曲线为307nm处吸光度随时间的变化曲线。
图12为实施例11制备的光还原自降解高分子11的自组装体光照后的透射电镜照片。
图13为不同的光敏感高分子自组装体包载尼罗红后，在紫外光照不同时间的荧光光谱图：其中图13A为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体；图13B为对比例1制备的常规光敏感高分子自组装体；图13C为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体在外加10mM DTT条件下的荧光光谱图；图13D为三种不同自组装体荧光光谱图中633nm处荧光强度随时间的变化的归一化曲线，其中的a、b和c分别对应于上述A、B和C中的样品。
图14为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX后，于不同条件下的PBS缓冲液中的药物释放曲线：a-不光照，b-光照，c-外加10mM GSH。
图15为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX后，经过不同处理后的照片：(A)处理前，(B)加10mM GSH，(C)紫外光照，(D)未载药的空白自组装体。
图16为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX和Cy5后，紫外光照不同时间的荧光光谱图(激发波长为480nm)：a-0min，b-15min，c-30min，d-60min，e-120min。
图17为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX和Cy5后，在紫外光照(a)和外加10mM DTT条件下(b)FRET下降效率随时间变化的曲线图。
图18为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX后，与MCF-7肿瘤细胞共同培养4小时后，肿瘤细胞的CLSM照片；其中红色为DOX，蓝色为DAPI染色的细胞核。
图19为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX和Cy5后，与MCF-7肿瘤细胞共同培养1小时(a)，然后光照4分钟(c)或不光照(b)，再继续培养3小时后的CLSM照片；其中红色为DOX，绿色为Cy5，黄色为FRET荧光，蓝色为DAPI染色的细胞核。
图20为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体包载DOX后，稀释不同的倍数并与MCF-7肿瘤细胞共同培养48小时，使用MTT法测得的细胞成活率，其中a-不光照，b-光照4分钟，c-为自由DOX对照。
图21为实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体稀释不同的倍数并与MCF-7肿瘤细胞共同培养48小时，使用MTT法测得的细胞成活率，其中a-光照4分钟，b-不光照。
具体实施方式
本发明的机理：
以实施例1为例，本发明提供一种光还原自降解材料，其分子链中含有还原剂DTT残基，主链中含有还原敏感的二硫基，支链上含有用于屏蔽DTT活性的光敏感邻硝基苯(ONB)基团；该光还原自降解高分子材料在正常还原性生理环境中能够响应肿瘤细胞内水平的GSH(10mM)实现主链的断裂；而在缺乏还原剂的情况下，该聚合物可以在光照条件下脱去ONB，原位产生活性DTT残基并攻击主链二硫基，进而能够实现主链的还原自降解。
实施例1提供的光还原自降解材料与聚乙二醇复合后可自组装形成纳米囊泡(实施例11，应用例4)，该自组装体在外源光刺激下可产生活性DTT残基；由于DTT残基在自组装体疏水内核的二硫基附近原位产生，可以有效克服位阻和渗透障碍，极大提高刺激响应的效率，获得比外加还原剂(10mM DTT)更高的还原降解效率和比传统光敏感材料(不含二硫键，对比例1)更高的响应释药速度。再者，实现还原自降解所需要原位产生的DTT残基浓度(1mM)远低于外加的DTT还原剂的浓度(10mM)，从而克服了刺激响应的浓度局限。此外，本发明实施例1提供的光还原自降解高分子材料在侧链上引入ONB基团，但能实现主链降解，避免传统光降解高分子需要在主链引入复杂的光降解基团。
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的普通专业人员根据上述发明的内容对本发明所作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例合成的是光还原自降解高分子1。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加2-硝基苄溴(10.3g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应6小时，将生成的沉淀抽滤，冻干，避光保存，得到中间体1。
取中间体1(1.7g)加入反应瓶，注入无水四氢呋喃(10mL)，然后加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(1.28g)的四氢呋喃溶液(5mL)及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；反应完成后，将产物减压浓缩，使用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子1。
实施例2
本实施例合成的是光还原自降解高分子2。
取二硫赤藓醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加2-(1-溴丁基)-1,3-二硝基苯(13.9g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应8小时，将生成的沉淀抽滤，冻干，避光保存，得到中间体2。
取中间体2(2.29g)加入反应瓶，注入无水二氯甲烷(15mL)，然后加入2,2'-二硫代二乙酸(0.73g)的二氯甲烷溶液(10mL)，之后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g)和4-二甲氨基吡啶(0.02g)，室温反应48小时；反应完成后，将产物减压浓缩，使用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子2。
实施例3
本实施例合成的是光还原自降解高分子3。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加N-十二烷基-2-碘-2-(6-硝基-3,4-亚甲二氧基苯)-乙酰胺(18.1g)的乙醇溶液(50mL)，自然恢复至室温反应12小时，将生成的沉淀抽滤，冻干，避光保存，得到中间体3。
取中间体3(2.62g)加入反应瓶，注入无水四氢呋喃(15mL)，然后加入2,2'-二硫二乙醇(0.62g)的四氢呋喃溶液(10mL)、赖氨酸乙酯二异氰酸酯(1.81g)和1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；反应完成后，将产物减压浓缩，使用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子3。
实施例4
本实施例合成的是光还原自降解高分子4。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加2-十乙氧基甲氧基氯甲基-3-硝基萘(33.18g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应12小时，产物浓缩后使用柱层析色谱提纯，避光保存，得到中间体4。
取中间体4加入反应瓶(5.86g)，注入无水二氯甲烷(15mL)，然后加入4,4'-二硫代二苯胺(0.99g)的甲苯溶液(10mL)、赖氨酸乙酯二异氰酸酯(1.81g)和1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；反应完成后，将产物减压浓缩，使用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子4。
实施例5
本实施例合成的是光还原自降解高分子5。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加1-溴甲基芘(14.3g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应12小时，将生成的沉淀抽滤，冻干，避光保存，得到中间体5。
取中间体5(2.34g)加入反应瓶，注入无水二氯甲烷(15mL)，然后加入2,2'-二硫二苯甲酰氯(1.37g)的无水二氯甲烷溶液(10mL)，然后加入三乙胺调到pH～11，升温至50℃反应24小时；反应完成后浓缩产物，用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子5。
实施例6
本实施例合成的是光还原自降解高分子6。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加4-溴甲基香豆素(11.5g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应8小时，将生成的沉淀在抽滤后冻干，避光保存，得到中间体6。
取中间体6(1.89g)加入反应瓶，注入无水四氢呋喃(20mL)，然后加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(1.28g)的四氢呋喃溶液(10mL)及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；反应完成后浓缩产物，用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子6。
实施例7
本实施例合成的是光还原自降解高分子7。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(10.9g)的丙酮溶液(40mL)，自然恢复至室温反应24小时，将生成的沉淀抽滤，使用柱层析色谱提纯，避光保存，得到中间体7。
取中间体7(1.80g)加入反应瓶，注入无水四氢呋喃(20mL)，然后加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(1.28g)的四氢呋喃溶液(10mL)及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；反应完成后浓缩产物，用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子7。
实施例8
本实施例合成的是光还原自降解高分子8。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加1-溴甲基-2-硝基-4-十乙氧基甲氧基-5-十四烷氧基苯(43.08g)的甲醇溶液(60mL)，自然恢复至室温反应24小时，产物浓缩后使用柱层析色谱提纯，避光保存，得到中间体8。
取中间体8(7.15g)加入反应瓶，注入无水四氢呋喃(20mL)，然后加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(1.28g)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应6小时；反应完成后浓缩产物，用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子8。
实施例9
本实施例合成的是光还原自降解高分子9。
取Boc-保护谷胱甘肽(8.14g)溶于NaOH的乙醇溶液(50mL)，冰浴冷却；滴加2-溴甲基-4-甲氧基-5-十四烷氧基-1,3-二硝基苯(20.1g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应12小时，产物浓缩后使用柱层析色谱提纯；然后将产物溶于三氟乙酸(20mL)，室温搅拌2h，用乙醚沉淀三次，避光保存，得到中间体9。
取聚乙二醇(分子量2000，2g)和聚己内酯二醇(分子量2000，2g)加入反应瓶，加入无水N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，搅拌溶解；然后加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(0.8g)和1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；然后降至室温，加入中间体9(0.73g)，室温反应1小时，然后升温至60℃反应24小时；反应完成后用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子9。
实施例10
本实施例合成的是光还原自降解高分子10。
取二硫苏糖醇(3.08g)溶于NaOH的乙醇溶液(40mL)，冰浴冷却；滴加2-硝基-3-碘甲基-6-甲氧基萘(16.5g)的乙醇溶液(40mL)，自然恢复至室温反应12小时，将生成的沉淀抽滤后冻干，避光保存，得到中间体10。
取中间体10(2.33g)加入反应瓶，注入无水二氯甲烷(25mL)，然后加入硒代胱胺(1.44g)、赖氨酸乙酯二异氰酸酯(1.81g)以及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；反应完成后浓缩产物，用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子10。
实施例11
本实施例合成的是光还原自降解高分子11。
取实施例1制备的中间体1(1.7g)加入反应瓶，加入无水四氢呋喃(10mL)，然后加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(1.6g)的四氢呋喃溶液(5mL)及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；然后加入脱水的聚乙二醇单甲醚(4g，分子量2000)，继续反应24小时；停止反应后，将产物用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子11。
实施例12
本实施例合成的是光还原自降解高分子12。
取实施例2制备的中间体2(2.29g)加入反应瓶，加入无水二氯甲烷(25mL)，然后加入2,2'-二硫代二乙酸(0.91g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g)和4-二甲氨基吡啶(0.02g)，室温反应24小时；然后加入脱水的聚乙二醇单甲醚(10g，分子量5000)，继续反应24小时；停止反应后将产物用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子12。
实施例13
本实施例合成的是光还原自降解高分子13。
取
实施例3制备的中间体3(2.62g)加入反应瓶，加入无水四氢呋喃(25mL)，然后加入2,2'-二硫二乙醇(0.62g)、赖氨酸乙酯二异氰酸酯(2.26g)以及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；然后加入脱水的聚乙二醇(1g，分子量500)，继续反应24小时；停止反应后产物用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子13。
实施例14
本实施例合成的是光还原自降解高分子14。
取实施例1制备的中间体1(0.65g)加入反应瓶，充分除氧，加入除水的ε-己内酯(7.4g)和1滴辛酸亚锡，以重蒸的二氯甲烷(10mL)作为溶剂，在100℃的条件下反应24小时；然后降至室温，加入胱氨酸二甲酯二异氰酸酯(1.28g)和聚乙二醇(4g，分子量2000)，升温至60℃反应24小时。停止反应后产物用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到光还原自降解高分子14。
对比例1制备方法同其他实施例
本实施例合成的是常规光敏感高分子1。
取实施例1制备的中间体1(1.7g)加入反应瓶，加入无水四氢呋喃(10mL)，然后加入赖氨酸乙酯二异氰酸酯(1.19g)的四氢呋喃溶液(5mL)及1滴辛酸亚锡，升温至60℃反应24小时；然后加入脱水的聚乙二醇单甲醚(4g，分子量2000)，继续反应24小时。停止反应后，将产物用冰乙醚沉淀三次，真空干燥48小时，得到常规光敏感高分子1。
应用例1
本应用例是研究实施例1制备的光还原自降解高分子1的刺激响应性能。
取实施例1制备的光还原自降解高分子1溶于氯仿，涂覆于溴化钾盐片并使用红外灯干燥；对盐片进行紫外光照，并于光照不同时间点进行傅里叶变换红外光谱(FTIR)测试；图1为实施例1制备的光还原自降解高分子1涂覆的溴化钾盐片于紫外光照前后的照片；由图1可知，光照后的盐片明显变黄，这是由于光敏感基团脱落所致。
图2为实施例1制备的光还原自降解高分子1分别于紫外光照不同时间的FTIR图谱，由图2可知，1700cm-1处羰基的特征峰随着光照逐渐增强，表明光敏感基团的脱落生成了醛羰基。为了研究光降解的动力学过程，对光还原自降解高分子1的四氢呋喃溶液进行紫外光照，并通过紫外-可见分光光度计进行测试，结果如图3所示，从图3可见光还原自降解高分子1的溶液在120分钟左右降解完全，表明其具有良好的光响应性。
应用例2
本应用例是研究实施例11制备的光还原自降解高分子11的自组装性能。
取实施例11所制备的光还原自降解高分子11(10mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，以30s/d的速度缓慢滴加到快速搅拌的去离子水(9ml)中，滴加完毕后，继续搅拌半小时；然后将液体转移到截留分子量为3500的透析袋中，于去离子水中透析3天，每隔3小时换一次水；然后将液体离心(3500r/min)，过滤(0.45μm)，定容得到自组装体。采用动态光散射(DLS)测定所制得的自组装体的粒径，结果如图4所示，由图4可见其粒径为单峰分布，平均粒径为75nm左右。使用透射电镜(TEM)对自组装体的形貌进行观察，发现所制得的自组装体为囊泡结构(图5)。
应用例3
本应用例是研究实施例11制备的光还原自降解高分子11的刺激响应性能。
取实施例11制备的光还原自降解高分子11溶于氯仿，涂覆与溴化钾盐片并使用红外灯干燥。对盐片进行紫外光照，并于光照不同时间点进行傅里叶变换红外光谱(FTIR)测试；结果如图6所示；从图6所示的FTIR谱图可知，1700cm-1处羰基的特征峰随着光照逐渐增强，表明光敏感基团的脱落生成了醛羰基；进一步将光还原自降解高分子11溶于氘代二甲基亚砜，然后紫外光照不同时间并进行核磁共振氢谱测试(图7)；如图7所见，光还原自降解高分子11溶液由无色变为黄色，证明光敏感基团的脱落和光降解产物的生成。图8为实施例11制备的光还原自降解高分子11光照不同时间的核磁氢谱图，由图8可见，随着光照时间延长，光还原自降解高分子11中硫醚键附近的亚甲基质子峰强度下降，而亚硝基苯甲醛的特征峰出现，表明光敏感基团的成功脱落。此外，主链二硫键邻近的亚甲基质子特征峰变弱，并出现了归属于1,2-二噻烷衍生物的特征峰，表明主链二硫键的断裂。为了进一步证明光还原自降解，对光照后的聚合物溶液进行凝胶渗透色谱(GPC)和质谱(MS)测试，发现聚合物降解后生成了MPEG单体(图9)和二-N-乙酰基-L-胱氨酸二甲酯修饰的1,2-二噻烷衍生物及其二聚体的分子离子峰(图10)，表明光还原自降解高分子11主链二硫键断裂后生成小分子降解产物。
应用例4
本应用例是研究实施例11制备的光还原自降解高分子11的自组装体的刺激响应性能。
取实施例11制备的光还原自降解高分子11制备自组装体，并取自组装体溶液(5mL)进行紫外光照，于不同时间点利用紫外-可见分光光度计测试；结果如图11所示，由图11B可见光还原自降解高分子11的自组装体在90分钟以内降解完全，比起在溶液状态下的降解速度更快(图11A)。透射电镜照片显示自组装体的形貌由囊泡结构变为蠕虫状，原因是聚合物的降解和再聚集(图12)。
应用例5
本应用例是研究实施例11制备的光还原自降解高分子11自组装体的刺激响应药物控释性能。
使用实施例11所得到的光还原自降解高分子11制备自组装体，然后以尼罗红作为药物模型，使用自组装体进行载药；将载药自组装体进行紫外光照，并使用荧光分光光度计测定尼罗红荧光强度随时间的变化；图13为不同的光敏感高分子自组装体包载尼罗红后，在紫外光照不同时间的荧光光谱图；由图13可见，光还原自降解高分子11的自组装体在表现出超快的光触发药物释放，即使该样品在光照后所释放出来的DTT衍生物仅有1mM，其在3分钟以内尼罗红荧光强度下降90％。相比之下，对比例制备的常规光敏感高分子1自组装体释放速度和程度均较低，其释放率不超过60％；而光还原自降解高分子11自组装体在外加DTT还原剂的条件下，即使浓度高达10mM，其在相同时间段的释放率仅为17％，证明本发明的光还原自降解高分子能够克服位阻和浓度障碍，提高刺激敏感和药物控释的效率，其响应效率高于传统的光敏感高分子和还原敏感高分子体系。
为了进一步验证光还原自降解高分子11自组装体的超快释药能力，将临床一线抗癌药物阿霉素(DOX)包载于自组装体内，然后将载药自组装体装入透析袋，置于37℃摇床中进行释放实验；图14为于不同条件下的PBS缓冲液中(光照、不光照、外加10mM GSH)的药物释放曲线；从图14累计释放率曲线可以看出，紫外光照组在短时间内迅速完全释放，导致药物在透析袋内迅速沉淀出来(图15)，而外加10mM GSH还原剂的给药体系释放速度较慢。
进一步将DOX和花青素荧光探针(Cy5)共同包载于聚合物纳米粒子中，使用荧光共振能量转移(FRE)研究药物的控释性能；结果如图16和图17所示；由图16可见，在紫外光照的情况下由于DOX和Cy5从自组装体中释放出来，导致两者之间的距离增大，FRET效应迅速减弱，而在外加DTT条件下FRET效应变化非常微弱(图17)，说明药物释放很少；该实验再次证明本发明提供的光还原自降解高分子对于不同种类的药物均具有超快响应释放能力。
应用例6
本应用例是研究利用实施例11提供的光还原自降解高分子11所制备的自组装体的细胞内在化和细胞内药物传递性能。
选择实施例11提供的光还原自降解高分子11制备自组装体，并包载DOX，然后与乳腺癌细胞(MCF-7)共培养4小时后，利用激光共聚焦显微镜进行观察；如图18所示，聚合物自组装体能够高效进入肿瘤细胞的细胞质。为了进一步研究该光还原自降解高分子11自组装体的细胞内药物控释能力，将自组装体共同包载DOX和Cy5，分别与两组MCF-7细胞培养1小时后，将其中的1组光照4分钟，然后两组细胞继续培养3小时；其CLSM照片如图19所示，其中红色为DOX，绿色为Cy5，黄色为FRET荧光，蓝色为DAPI染色的细胞核；由图19可见，在没有光照的情况下，自组装体在细胞内的荧光主要分布在细胞质，并且FRET荧光较强，说明该自组装体在细胞内浓度的GSH作用下响应效率很低，导致药物释放缓慢。而光照组细胞内的FRET荧光迅速消失，且DOX的荧光显著增强并主要聚集在细胞核。这说明光还原自降解高分子自组装体在细胞内发生光还原自降解，从而高效释放出药物。
应用例7
本应用例是研究利用实施例11提供的光还原自降解高分子11所制备的自组装体的体外抗肿瘤活性。
选择实施例11提供的光还原自降解高分子11制备自组装体，并包载DOX，然后与乳腺癌细胞(MCF-7)共培养48小时(其中一组细胞光照4分钟)，利用MTT法测试细胞毒性；结果如图20所示，由图20可见，光照组的自组装体具有更高的抗肿瘤活性，其半抑制浓度(1.8μg/mL)为比未光照组(10.4μg/mL)低4倍。这是由于光还原自降解高分子自组装体在细胞内发生光还原自降解，导致DOX高效释放出来并进入细胞核阻断肿瘤细胞的DNA复制，导致细胞死亡。
应用例8
本应用例是研究利用实施例11提供的光还原自降解高分子11所制备的自组装体的细胞毒性。
选择实施例11提供的光还原自降解高分子11制备自组装体，并稀释成不同浓度，与细胞共培养48小时(其中一组细胞光照4分钟)，利用MTT法检测细胞毒性；结果如图21所示，如图21可见，所有的自组装体在光还原自降解前后均保持较高的细胞存活率，具有良好的细胞相容性。

Claims (10)

1.一种光还原自降解高分子材料，其特征在于，所述光还原自降解高分子材料的分子结构的主链含有还原敏感基团，支链含有光敏感基团，并且其分子结构中还含有还原剂残基；所述光还原自降解高分子材料在外部光刺激的作用下由于光敏感基团的脱除从而激活了还原剂残基，还原剂残基进一步与主链上的还原敏感基团发生反应使得所述高分子材料的主链断裂，进而实现了所述高分子材料的还原降解。
2.根据权利要求1所述的光还原自降解高分子材料，其特征在于，所述光敏感基团选自下述结构式中一种：
Figure FDA0002441722970000011
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，R2和R3可以相同，也可以不同；虚线表示和还原剂残基的连接位置；
进一步，所述还原剂残基中的还原剂为二硫苏糖醇、二硫赤藓醇或谷胱甘肽；
进一步，所述还原敏感基团为二硫基或二硒基。
3.权利要求1或2所述的光还原自降解高分子材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：先将还原剂与含光敏感基团的物质反应得中间体，所得中间体及其衍生物再与含还原敏感基团的物质反应即得光还原自降解高分子材料。
4.根据权利要求3所述的光还原自降解高分子材料的制备方法，其特征在于，所述还原剂为二硫苏糖醇、二硫赤藓醇或谷胱甘肽；
进一步，所述含光敏感基团的物质选自下述化合物中的一种：
Figure FDA0002441722970000021
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，其中R2和R3可以相同，也可以不同；X为卤原子；
进一步，所述含还原敏感基团的物质为：含二硫基或二硒基的二元醇、二元胺、二元酸、二异氰酸酯或二酰卤化合物；
更进一步，所述含有还原性敏感基团的物质为：二硫二乙醇、二硫二丙醇、二硫二乙酸、二硫二丙酸、胱胺、二硫二丙胺、二硫代二苯胺、胱胺二异氰酸酯、二硫二丙基二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯、高胱氨酸二甲酯、高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基胱氨酸、二硫二苯甲酰氯、二硫二乙酰氯、二硒二乙醇、二硒二丙醇、二硒二乙酸、二硒二丙酸、硒代胱胺、二硒二丙胺、二硒代二苯胺、硒代胱胺二异氰酸酯、二硒二丙基二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯、硒代胱氨酸二乙酯、硒代高胱氨酸二甲酯、硒代高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基硒代胱氨酸、二硫二苯甲酰氯或二硒二乙酰氯中的一种；
进一步，还原剂与含光敏感基团的物质通过取代反应得中间体；
进一步，中间体及其衍生物再与含还原敏感基团的物质通过加聚、缩聚或偶联反应得光还原自降解高分子材料。
5.一种药物载体，其特征在于，所述药物载体是光还原自降解高分子材料与聚乙二醇及其衍生物通过缩聚、加聚或偶联反应制得的光还原自降解高分子材料/聚乙二醇组合物；其中，所述光还原自降解高分子材料为权利要求1或2所述的高分子材料，或为采用权利要求3或4所述的制备方法制得的高分子材料。
6.光还原自降解高分子材料用于自组装、生物传感或药物控释中，所述光还原自降解高分子材料为权利要求1或2所述的高分子材料，或为采用权利要求3或4所述的制备方法制得的高分子材料。
7.一种提高还原敏感材料响应效率的方法，其特征在于，所述方法为：在还原敏感材料的分子结构中引入还原剂残基，支链上引入光敏感基团；当所述还原敏感材料在光刺激的作用下，由于光敏感基团的脱除从而激活了还原剂残基，还原剂残基进一步与主链上的还原敏感基团发生反应使得所述还原敏感材料的主链断裂，进而实现了还原敏感材料的还原降解。
8.根据权利要求7所述的提高还原敏感材料响应效率的方法中，其特征在于，所述光敏感基团选自下述结构式中一种：
Figure FDA0002441722970000031
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，其中R2和R3可以相同，也可以不同；虚线表示和还原剂残基的连接位置；
进一步，所述还原剂残基中的还原剂为二硫苏糖醇、二硫赤藓醇或谷胱甘肽；
进一步，所述还原敏感材料为：含二硫基或二硒基的二元醇、二元胺、二元酸、二异氰酸酯或二酰卤化合物。
9.根据权利要求7或8所述的提高还原敏感材料响应效率的方法中，其特征在于，所述提高还原敏感材料响应效率的方法为：先采用还原剂与含光敏感基团的物质反应得中间体，再将中间体及其衍生物与含还原敏感基团的物质反应即可。
10.根据权利要求9所述的提高还原敏感材料响应效率的方法中，其特征在于，所述还原剂为二硫苏糖醇、二硫赤藓醇或谷胱甘肽；
进一步，所述含光敏感基团的物质选自下述化合物中的一种：
Figure FDA0002441722970000041
式中，R1为氢原子或任意取代基，R2和R3为氢原子或烷氧基，其中R2和R3可以相同，也可以不同；X为卤原子；
进一步，所述含还原敏感基团的物质为：二硫二乙醇、二硫二丙醇、二硫二乙酸、二硫二丙酸、胱胺、二硫二丙胺、二硫代二苯胺、胱胺二异氰酸酯、二硫二丙基二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯、高胱氨酸二甲酯、高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基胱氨酸、二硫二苯甲酰氯、二硫二乙酰氯、二硒二乙醇、二硒二丙醇、二硒二乙酸、二硒二丙酸、硒代胱胺、二硒二丙胺、二硒代二苯胺、硒代胱胺二异氰酸酯、二硒二丙基二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二甲酯二异氰酸酯、硒代高胱氨酸二乙酯二异氰酸酯、硒代胱氨酸二甲酯、硒代胱氨酸二乙酯、硒代高胱氨酸二甲酯、硒代高胱氨酸二乙酯、二叔丁氧羰基硒代胱氨酸、二硫二苯甲酰氯或二硒二乙酰氯中的一种；
进一步，还原剂与含光敏感基团的物质通过取代反应得中间体；
进一步，中间体及其衍生物与含还原敏感基团的物质进行加聚、缩聚或偶联反应。
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