CN111423571A - 一种生物可降解两性离子聚碳酸酯及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物可降解两性离子聚碳酸酯及其应用，主要是利用含有羟基官能团的化合物或聚合物为引发剂开环聚合环碳酸酯单体，得到功能性聚合物，丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应合成巯基化两性离子化合物，最后功能性聚合物和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述生物可降解两性离子聚碳酸酯，本发明聚合物简单易合成，其聚合分子量可控，能自组装纳米药物，可用于肿瘤，炎症等多种疾病治疗，也可用于抗菌支架涂层。与以往研究相比，此类生物可降解聚合物制备简单，抗蛋白吸附能力强，减少免疫反应，其有望在生物医学领域有着广泛的应用前景。

Description

一种生物可降解两性离子聚碳酸酯及其应用
技术领域
本发明涉及具有抗非特异性蛋白吸附的生物可降解两性离子聚碳酸酯及其制备方法和应用，属于高分子材料学技术领域。
背景技术
蛋白质在材料表面的吸附是一种非常普遍的现象，也给人们带来了很多不利的影响。例如蛋白质的非特异性吸附会使生物医用材料引起细胞在其表面的吸附、铺展、增值、甚至死亡；降低生物传感器的灵敏度等。蛋白质在疏水性表面有较强的吸附，而且疏水性表面会使蛋白质结构遭到破坏而变性、失活。因此在材料表面构建亲水性的物质就可以抵抗非特异性蛋白的吸附。过去几十年人们一直致力于研究用聚乙二醇类(PEG)和磷酸胆碱类(PC)物质做抗非特异性蛋白吸附的材料，但PEG稳定性相对较差，在生物环境中容易被氧化。同时已经有研究表明PEG修饰的蛋白质药物载体会引发加速血液清除现象，这与PEG诱发的免疫反应相关。因此，这些缺陷不同程度地阻碍了PEG类衍生物质地长期应用。
如上所述，抗非特性蛋白吸附材料可以在一定程度上可以提高作用。两性离子聚合物是一类聚合物链中含有两性离子基团或阴阳离子端基混合物的聚合物。这类聚合物的特点是：聚合物分子链中同时含有阴离子基团和阳离子基团，而且正负电荷总数相等。为此，两性离子聚合物大致可以分为两类：一类是正负电荷基团1:1的分布在两个或几个不同单体上的两性聚电解质，如带有混合电荷-N+(CH3)3和-SO3 -/COO-的化合物等；另一类是正负电荷基团处于同一单体上的两性聚合物，即盐类聚合物，如我们通常所说的甜菜碱类聚合物，包括磷酸盐甜菜碱，磺酸盐甜菜碱和羧酸盐甜菜碱聚合物。
两性离子聚合物因独特地链结构，使其具有卓越地化学性能，良好的热稳定性与水化性能，近年来引起了世界范围内广泛关注。截至目前，人们已合成了许多新型的、功能化的两性离子聚合物并将其应用石油工业、生物医用材料、药物合成、污水处理等各个领域。关于两性离子材料在生物医学领域中的应用，主要集中在两大方面：在微观领域，主要用于药物缓释和基因载体；在宏观领域，主要用于生物材料地改性。近年来人们利用“grafted-from”和“grafted-onto”两种方法将两性离子液体聚合接枝到生物材料表面，形成两性离子聚合物刷，实验表明具有良好的抗蛋白吸附性能，而且这种物质较以前的材料相比具有良好的生物相容性、抗菌性及抗凝血性能。两性离子聚合物会与水分子通过静电作用或者氢键在其表面结合形成一层水化层，而且这种结合在人体温度下是十分稳定的，在这个方面，Yang等(Biomaterials,2009.30(29):p.5617-5621.)人用PCBAA修饰纳米金颗粒虽然与PEG修饰的颗粒在10％血清中具有相当的抗蛋白吸附能力，然而在没有稀释的血清中，其抗非特异性蛋白吸附能力高于传统的PEG修饰颗粒，同时高效能的nonfouling性能显著增加了纳米金颗粒的稳定性。Jiang等(Biomaterials.2011；32:4604-8.)人利用CB制备了可降解的多功能纳米凝胶，该凝胶表现出了很低的巨噬细胞吞噬和显著的人体静脉内皮细胞的摄取，这意味这与其免疫系统的低相互作用和靶向细胞的高选择性。他们还将各种两性离子单体通过原子转移自由基聚合、自组装法等聚合接枝到金属、玻璃等表面，均具有良好的抗蛋白质吸附、抗细菌粘附、以及抗凝血能力，且对环境友好。
生物可降解聚合物通常具有良好的生物相容性和生物机械性能，在体内最终被酶或非酶途径降解排除体外，同时降解产物也具有生物相容性。这类聚合物其已广泛应用到各个领域，尤其在生物医学方面，如生物可降解缝线、生物支架材料、和药物递送载体等。为了满足更多的需求，合成的生物可降解聚合物也取得了快速的发展。钟志远老师课题组批露了含丙烯酸酯类功能基团的环状碳酸酯单体及其制备和应用(CN101633654.),这类环状碳酸酯的单体制备容易，可方便通过Michael加成反应对丙烯酸酯官能团进行不同的修饰改性，使得聚合物侧链含有羟基、羧基、和氨基等功能性基团。研究表明Michael加成反应的结合是一种合成具有生物活性材料的有效可行方法。因此，这类环状碳酸酯较天然可降解聚合物更具有明显的生物活性以及可控降解性能和机械性能。
综上所述，在临床肿瘤治疗中，聚乙二醇屏蔽是迄今为止克服这些缺点的最成功的策略，并且已经有多种PEG化的蛋白质投入市场。然而，临床中由于治疗诱导的抗PEG抗体引起人们对PEG化治疗药物的未来的严重关注。
发明内容
发明目的：针对上述应用问题，本发明主要目的在于提供一种生物可降解两性离子聚碳酸酯及其制备和应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案如下：
一种生物可降解两性离子聚碳酸酯，主要是利用含有羟基官能团的化合物或聚合物为引发剂开环聚合环碳酸酯单体得到功能性聚合物，丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应合成巯基化两性离子化合物，最后功能性聚合物和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述生物可降解两性离子聚碳酸酯。
作为优选：
所述环碳酸酯单体选自如下结构所示的化合物：
Figure BDA0002401121590000031
其中，R2选自H或CH3。
所述含有羟基官能团的化合物或聚合物选自异丙醇、聚乙二醇或苯甲醇。
所述丙烯酰胺类两性离子化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure BDA0002401121590000032
所述二巯基类化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure BDA0002401121590000033
所述丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物在有机溶剂中，加入有机胺进行反应，合成巯基化两性离子化合物。
所述生物可降解两性离子聚碳酸酯的结构式如通式(I)所示意：
Figure BDA0002401121590000034
其中：
R1为引发剂单元，其中，引发剂选自聚乙二醇时，其分子量为1000～20000；
R2选自H或CH3；
R3为巯基化两性离子化合物单元中的两性离子基团；
x＝5～100，y＝1-50。
作为进一步优选方案，所述生物可降解两性离子聚碳酸酯可由如下方法制得：
以异丙醇为引发剂，二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，选用丙烯酸酯碳酸酯单体进行开环聚合，制备得到疏水性聚合物，丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应合成巯基化两性离子化合物，再以N,N-二甲基甲酰胺与甲醇作为混合溶剂，将上述两性离子化合物通过Michael加成反应，成功修饰在丙烯酸酯碳酸酯的侧链上，最终制备得到两性离子聚碳酸酯。
本发明还提供了所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯制成的纳米粒子。
所述两性离子聚碳酸酯和所述的纳米粒子作为药物载体，能够促进药物长循环且降低免疫原性。
本发明最后提供了所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述纳米粒子，以纳米胶束为例，制备方法采用溶剂透析置换法，优选的具体步骤如下：首先将两性离子聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺与甲醇混合溶剂中，然后装入透析袋中，在去离子水或PB7.4缓冲液介质中透析，期间定时更换透析介质。
上述两性离子纳米胶束在pH 7.4中具有很高稳定性，且加入10％wt BSA，纳米粒子大小均很稳定。说明两性离子纳米粒子通过表面非常紧密结合的水分子形成一层物理和能量屏障从而获得抗蛋白质非特异性吸附的能力。
上述技术方案所得到的两性离子纳米胶束能通过疏水作用包裹疏水性药物，所述疏水性药物选自如紫杉醇等。
作为优选，包裹方法是将上述两性离子聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的混合溶剂中，加入疏水性药物，装入透析袋中，在去离子水或PB7.4缓冲液介质中透析，期间定时更换透析介质，最后透析除去混合溶剂和未包裹的药物，最终得到包裹疏水性药物的聚合物胶束；
上述两性离子纳米胶束载药系统能促进药物在体内的长循环且具有降低免疫原性的效果。
本发明设计、合成了不同分子量的两性离子聚合物，并通过检测不同分子量聚合物与牛血清蛋白(BSA)之间的作用情况，并且一定量浓度的两性离子纳米胶束具有较强的稳定性，从而促进药物的体内长循环与降低免疫原性。
技术效果：相对于现有技术，本发明提供了生物可降解两性离子聚碳酸酯的制备方法和应用，此聚合物简单易合成，其聚合分子量可控，能自组装纳米药物，可用于肿瘤，炎症等多种疾病治疗，也可用于抗菌支架涂层。与以往研究相比，此类生物可降解聚合物制备简单，抗蛋白吸附能力强，减少免疫反应，其有望在生物医学领域有着广泛的应用前景。
附图说明
图1.实施例1中聚合物1(PAC)(8k)的氢核磁图谱；
图2.实施例1中中间体1(CB)的氢核磁图谱；
图3.实施例1中巯基化两性离子(TCB)的氢核磁图谱；
图4.实施例1中两性离子聚合物PAC(TCB)(8k)的氢核磁图谱；
图5.实施例2所得两性离子聚合物胶束的粒径；
图6.实施例2所得两性离子聚合物胶束在10％wt牛血清白蛋白条件下的粒径变化；
图7.实施例2所得两性离子聚合物胶束溶血实验结果；
图8.实施例2所得两性离子聚合物胶束对Hela细胞的毒性实验结果(24h、48h)。
具体实施方式
下面结合附图及具体的实例对本发明做进一步的描述。
实施例1
(1)丙烯酸酯环状碳酸酯单体AC(8k)的聚合，过程如下：
Figure BDA0002401121590000051
氮气保护下，化合物1(0.5g，2.5mmol)，异丙醇(0.0038g，0.063mmol)为引发剂，无水二氯甲烷(6mL)作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，40℃下进行的，反应12h。反应结束后，用冰乙醚沉淀来提纯得到聚合物1，即PAC，产率：80％。核磁表征图见图1所示。
聚合物1(PAC)的开环聚合是以异丙醇(Mn 60)为引发剂，无水二氯甲烷作溶剂，双(双三甲基硅基)胺锌为催化剂，40℃下进行的。该反应在氮气保护下进行投料。反应结束后，加入冰醋酸终止反应，用冰乙醚沉淀来提纯。聚合物组成和GPC表征如表1所示。
(2)两性离子中间体1(CB)的合成，过程如下：
Figure BDA0002401121590000061
化合物2(1g，5mmol)即二甲氨基丙基丙烯酰胺，溶于无水丙酮中，加入β-丙内酯(0.5g，6.5mmol)，冰浴条件下反应过夜。反应结束后，过滤、多次洗涤，最后真空干燥所得到白色固体颗粒化合物3。产率：79.6﹪。核磁表征图见图2所示。
(3)巯基化两性离子化合物(TCB)的合成，过程如下：
Figure BDA0002401121590000062
化合物4(0.9g，5.2mmol)溶于甲醇中，加入化合物3(0.3g，1.3mmol)，适量三乙胺，反应过夜。反应结束后，冰乙醚沉淀多次洗涤，得到白色透明油状化合物5(TCB)，真空干燥。产率：90.6﹪。核磁表征图见图3所示。
(4)两性离子聚碳酸酯PAC(TCB)的合成，过程如下：
Figure BDA0002401121590000063
聚合物1(0.1g，0.0125mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，化合物5(0.6g，0.0375mmol)溶于甲醇，反应体系中加入三乙胺，油浴50℃反应过夜。最终冰乙醚中沉淀，所得产物真空干燥，即PAC(TCB)。核磁表征图见图4所示。
最终所得所得聚合物组成和GPC表征，如下表1所示：
表1.丙烯酸酯碳酸酯单体的开环聚合
Figure BDA0002401121590000071
实施例2
(1)溶剂透析法制备PAC(TCB)(8k)两性离子聚合物胶束：
首先将两性离子聚合物PAC(TCB)溶解在N,N-二甲基甲酰胺与甲醇混合溶剂中，装入透析袋(MWCO3500)中，在去离子水介质中透析10小时，期间定时更换透析介质。动态光散射仪测得胶束的平均粒径为189nm，粒径分布指数为0.11，如图5所示。
(2)PAC(TCB)(8k)两性离子聚合物胶束在含有10％wt牛血清白蛋白条件下粒径的变化：
取1mL制备好的浓度为1mg/mL的聚合物胶束，向其中加入10％wt牛血清白蛋白，室温环境下放置，在指定时间点用动态光散射仪测定其粒径的变化。
如图6，在加入含有10％wt牛血清白蛋白条件下，胶束的粒径在经历一天后也没有发生明显的变化。
(3)PAC(TCB)(8k)两性离子聚合物溶血性分析：
纳米载体在体内应用的一个严重限制是它们与血液蛋白的非特异性相互作用，这个可能会溶血。因此，必须进行基础测试才能了解纳米颗粒与血红细胞(HRBC)的相互作用。提取新鲜老鼠血液中的红细胞(HRBC)，多次洗涤，用0.9％的生理盐水(5％血细胞比容)将0.2mL的红细胞(HRBC)稀释至4mL。向ep管分别加入等量已稀释好的红细胞溶液，加入已制备好的纳米胶束溶液混合孵育，纳米胶束的终浓度为0.05～1mg/mL。用蒸馏水和0.9％的生理盐水孵育稀释的红细胞悬浮液分别作为阳性和阴性对照。在37℃下温育4小时后，收集红细胞悬浮液的上清液，并在紫外分光光度计上在室温下检测。波长为542nm。使用以下公式计算溶血百分比：
溶血率(％)＝(样品-阴性对照)/(阴性对照-阳性对照)×100
如图7，PAC(TCB)(8k)两性离子聚合物胶束展现出较低得溶血率，说明其具有良好的生物相容性，且生物安全性可行。
(4)PAC(TCB)(8k)两性离子聚合物胶束的细胞毒性实验(MTT)：
PAC(TCB)(8k)两性离子聚合物胶束的细胞毒性实验采用MTT法。阿霉素人乳腺癌细胞(DOX)37℃，5％二氧化碳条件下，在含有10％血清的1640培养基中培养，细胞密度为5000个/孔。12小时后，加入10μL PBS和不同浓度的PAC(TCB)(1.6k)聚合物胶束(浓度分别为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mg/mL)，共孵育24和48小时后，接着加入10μL MTT(5mg/mL)。培养箱继续培养4小时后，沿着侧壁吸掉培养基，加入100μL DMSO，然后用酶标仪在570nm测定。
如图8，空载的PAC(TCB)(8k)聚合物胶束在高浓度、长时间也并未展现出表现出一定的细胞毒性，说明两性离子纳米胶束PAC(TCB)有一定的生物安全性。

Claims (8)

1.一种生物可降解两性离子聚碳酸酯，其特征在于，主要是利用含有羟基官能团的化合物或聚合物为引发剂开环聚合环碳酸酯单体，得到功能性聚合物，丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应合成巯基化两性离子化合物，最后功能性聚合物和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述生物可降解两性离子聚碳酸酯。
2.根据权利要求1所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述环碳酸酯单体选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0002401121580000011
其中，R2选自H或CH3。
3.根据权利要求1所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述含有羟基官能团的化合物或聚合物选自异丙醇、聚乙二醇或苯甲醇。
4.根据权利要求1所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述丙烯酰胺类两性离子化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0002401121580000012
5.根据权利要求1所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述二巯基类化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0002401121580000013
6.根据权利要求1所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物在有机溶剂中，加入有机胺进行反应，合成巯基化两性离子化合物。
7.权利要求1-6任一项所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯制成的纳米粒子。
8.权利要求1-6任一项所述的生物可降解两性离子聚碳酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
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