CN101361978A - 细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法 - Google Patents
细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101361978A CN101361978A CNA2008101206805A CN200810120680A CN101361978A CN 101361978 A CN101361978 A CN 101361978A CN A2008101206805 A CNA2008101206805 A CN A2008101206805A CN 200810120680 A CN200810120680 A CN 200810120680A CN 101361978 A CN101361978 A CN 101361978A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polyamide
- amide
- cellular membrane
- carrier
- membrane biomimetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 139
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 title claims description 42
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title claims description 31
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims description 31
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 methacrylic acid phosphocholine ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 9
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 16
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFLAJEAQOBRXIK-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCOC(=O)C=C YFLAJEAQOBRXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种细胞膜仿生修饰聚酰胺－胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法。利用外层为氨基的聚酰胺－胺树枝状聚合物与细胞膜仿生单体发生迈克尔加成反应，实现对聚酰胺－胺的表面修饰，获得细胞膜仿生修饰的聚酰胺－胺，该仿生修饰的聚酰胺－胺具有疏水的空腔，疏水性抗癌药物能与疏水性空腔发生疏水相互作用，从而实现抗癌药物在细胞膜仿生修饰的聚酰胺－胺中的包埋，所形成的聚酰胺－胺和抗癌药物的复合体能实现抗癌药物的有效释放。本发明具有较高的药效、较高的载药能力、良好的水溶性、良好的贮藏稳定性和较低的毒性，在癌症治疗中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及复合物及制备方法，尤其涉及一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法。
背景技术
树枝状聚合物是一种人工合成的新型纳米材料，以其独特的结构和性能在生物医学领域受到了日益广泛的关注。它在结构上具有高度的几何对称性，精确的分子结构、易控的纳米尺寸、壳-核及内部空腔结构、大量的末端官能团等特点，在药物释放、基因传递和医疗诊断等方面具有广阔的应用前景。作为纳米药物载体，树枝状聚合物具有低载体尺寸，高载药量，具有携带难溶药物和生物活性物质的潜力，成为药物释放载体中的研究热点。
作为一类优异的药物载体，聚酰胺-胺(PAMAM)一般由丙烯酸甲酯和乙二胺依次经迈克尔加成反应与酰胺化反应而形成，随着代数的增加，PAMAM树枝状聚合物分子量和表面基团数以指数级增加，而直径以线性增加。生物相容性和溶解性能是影响载体应用的因素之一。研究发现，PAMAM表现出浓度及大小依赖的毒性，其分子代数和浓度越高，细胞毒性越强。G5代PAMAM在10μmol/L浓度时显示出细胞毒性，而G7代PAMAM在5μ mol/L浓度下即可导致细胞死亡。随着研究的深入，人们开始关注树枝状高分子的功能化修饰。进一步的研究表明(Int J Pharm，2003，252：263—266)，通过对PAMAM表面阳离子进行修饰可明显降低其细胞毒性。C.Kojima等人(Bioconjug Chem，2000，11(6)：910-91)在PAMAM表面接枝上PEG，增进了纳米药物载体的生物相容性和溶解性。
模拟生物膜结构的新型生物相容性材料的研究引起了极大的关注。研究表明，细胞膜外层具有双性电荷结构的磷酸胆碱极性头部可以与水分子形成非常牢固的水合层，减弱蛋白与其的相互作用，可以有效地改善材料的血液相容性。近年来，将细胞膜仿生的磷酸胆碱设计用于纳米材料的表面改性和设计，为解决纳米材料在生物医学应用中所面临的溶解性、稳定性和生物相容性等问题提供了良好的思路。人们已经实现了金纳米粒子和磁性纳米粒子在生理环境下的有效分散和稳定，而且，与以聚氧乙烯为亲水段的聚合物胶束相比，以磷酸胆碱聚合物为亲水段的聚合物胶束显示出更为优异的生物相容性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法。
细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统包括细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物和包封在细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物中的抗癌药物，细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物具有亲水性端基和疏水性空腔。
所述的抗癌药物选自阿霉素、紫衫醇、柔红霉素、丝裂霉素C、吲哚美幸、布洛芬或环孢菌。
细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统的制备方法包括如下步骤：
1)1重量份末端含氨基的0～6代聚酰胺-胺和0.01～100重量份细胞膜仿生单体加入到10-10000重量份溶剂中，加热到20～200℃，反应0.5～100hr，以透析袋透析1～100小时，冷冻真空干燥10～100hr后得到细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺；
2)将经过仿生修饰的1重量份0～6代聚酰胺-胺溶解于2-500重量份的水中得到聚酰胺-胺水溶液A；
3)将1重量份疏水性抗癌药物溶解于2-500重量份的甲醇或乙醇或或异丙醇四氢呋喃或二氯甲烷中，得到药物溶液B；
4)将1重量份药物溶液B加入到1-100重量份聚酰胺-胺水溶液A中，以40～100kHz超声波处理0.1～100hr后，加热到20～200℃，反应0.5～100hr，以透析袋透析1～100小时，冷冻真空干燥10～100hr后得到包含抗癌药物的抗癌药物释放系统。
所述的细胞膜仿生单体为：CH2＝C(CH3)COO—[CH2CH2O]n—OH，其中n＝6～200，或CH2＝CHCOO—[CH2CH2O]n—OH，其中n＝6～200，或甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，或丙烯酸磷酸胆碱酯，或甲基丙烯酸葡萄糖酯，或丙烯酸葡萄糖酯。
所述的抗癌药物选自阿霉素、紫衫醇、柔红霉素、丝裂霉素C、吲哚美幸、布洛芬或环孢菌。
本发明与现技术相比具有的有益效果：
1)经细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺具有良好的生物相容性和稳定性；
2)经细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺具有较高的药效、较高的载药能力、良好的贮藏稳定性和较低的毒性。
具体实施方式
本发明公开了一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统。利用外层为氨基的聚酰胺-胺树枝状聚合物与细胞膜仿生单体发生迈克尔加成反应，实现对聚酰胺-胺的表面修饰，获得细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺，该仿生修饰的聚酰胺-胺具有疏水的空腔，疏水性抗癌药物能与疏水性空腔发生疏水相互作用，从而实现抗癌药物在细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺中的包埋，并对抗癌药物释放系统进行生物相容性、药物载药能力和释放行为进行评价。
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：
以外层为氨基的第5代聚酰胺-胺树枝状聚合物(PAMAM)与细胞膜仿生单体2-丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(APC)作为原料，制备磷酸胆碱修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物，具体制备步骤如下：
在100mL三口烧瓶中加入APC(4g，0.014mol)的甲醇溶液(20mL)，通氮气保护，在0℃逐滴加入第五代PAMAM(G5，1g，4.85×10-5mol)的甲醇溶液(10mL)，滴加完毕后反应体系在0℃下继续搅拌30min，然后在室温下反应72h。反应完毕后经透析除去未反应单体，冻干得到粉末状固体产物。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：
称取20mg两种树枝状聚合物，溶解于5mL的三蒸水中，所得浓度为4mg/mL。利用超声的方法对该溶液超声处理30s，以促进聚合物的溶解。将20mg的盐酸阿霉素ADR-HCl溶解于4mL三氯甲烷中，并加入ADR-HCl的3倍物质的量的三乙胺使其去盐酸化，超声处理30s，加速其溶解；将去盐酸化的ADR氯仿溶液加到聚合物水溶液中，37℃下避光搅拌反应24小时后开放体系避光保存，使有机溶剂氯仿挥发完全；停止搅拌，以12000rpm的转速离心20分钟，未被包覆进聚合物胶束中的疏水药物ADR被离心下来，用移液管小心收集上层清液，重复离心三次；离心后的上层清液经0.22μm滤膜过滤，所得溶液即为负载有阿霉素ADR药物的聚合物纳米药物载体溶液，冻干，得到载药的磷酸胆碱修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物(G5-PC-ADR)避光保存待用。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：
1)树枝状聚合物纳米药物载体载药效率的测定
称取一定量的载药树枝状聚合物溶解于三蒸水中，制备出确定浓度的溶液。超声处理加速其溶解后，用紫外分光光度计法测定溶液其在480nm处的吸收值。最后根据标准曲线计算仿生纳米载药胶束载药量。按照下面的公式进行计算：
(载药效率entrapment efficiency)LE＝载药体系中药物ADR的质量/载药聚合物的质量
2)载药树枝状聚合物中ADR的释放和测量，具体步骤如下：
称取载药树枝状聚合物配成浓度1mg/mL的水溶液并超声分散；取4mL溶液装入到截留分子量为3500的透析袋中，并将透析袋放入装有40mL PBS缓冲溶液的离心管中并密封避光，用水浴恒温摇床在37℃下轻微振荡；在设定的时间间隔内，从透析袋外溶液中取出4mL试样，并补加4mL新鲜PBS缓冲溶液，以维持释放体系的溶液体积不变；用紫外检测所取试样中含有的ADR药物在480nm处的紫外吸收值，根据ADR在PBS缓冲溶液中的标准曲线计算出此时间段内ADR的释放量。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：
将肝癌细胞系HepG2的细胞悬液种植到96孔聚苯乙烯培养板TCPS中，种植密度为10000细胞/孔，并补加培养液DMEM至180μl；在37℃、5％ CO2培养箱中继续培养24h，然后分别加入20μl经过滤灭菌的载药树枝状聚合物G5-ADR、G5-PC-ADR和自由ADR的梯度溶液，此时在培养液中含有ADR的浓度依次为20、10、5、1、0.1以及0.01μg/mL，继续在培养箱中培养不同时间之后，测试对细胞活性并观察细胞的形貌。每个试样取三个孔的数据，采用平均数±标准差表示，P<0.05为有显著性差异。
细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例2
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：除了反应原料采用第3代聚酰胺-胺树枝状聚合物外，其他实验步骤同实施例1。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：同实施例1。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例3
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：除了反应原料采用丙烯酸聚氧乙烯酯CH2＝CHCOO—[CH2CH2O]n—OH，其中聚合度n＝20外，其他实验步骤同实施例1。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：同实施例1。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例4
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：除了反应原料采用丙烯酸葡萄糖酯外，其他实验步骤同实施例1。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：同实施例1。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例5
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：除了反应原料采用第3代聚酰胺-胺树枝状聚合物外，其他同实施例3。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：同实施例1。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例6
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：同实施例1。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：除了药物采用柔红霉素外，其他同实施例1。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例7
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：同实施例3。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：同实施例6。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
实施例8
(1)磷酸胆碱仿生修饰聚酰胺-胺的合成：同实施例4。核磁和红外证实所获得的产物具有预期的结构。
(2)药物包埋：同实施例6。核磁、紫外的数据表明：所获得的产物具有预期的结构。
(3)载药树枝状聚合物载体载药效率的释放和药物的释放：同实施例1。结果表明所制备的纳米药物载体具有良好的水溶性，具有较高的载药量，可以延长药物释放时间，实现抗癌药物的缓释。
(4)载药树枝状聚合物的细胞评价：同实施例1。细胞学评价结果磷酸胆碱修饰后的载药树枝状聚合物可以有效地降低药物的毒性，提高生物相容性。
Claims (5)
1.一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统，其特征在于包括细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物和包封在细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物中的抗癌药物，细胞膜仿生修饰的聚酰胺-胺树枝状聚合物具有亲水性端基和疏水性空腔。
2.根据权利要求1所述的一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统，其特征在于所述的抗癌药物选自阿霉素、紫衫醇、柔红霉素、丝裂霉素C、吲哚美幸、布洛芬或环孢菌。
3.一种根据权利要求1所述的细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)1重量份末端含氨基的0～6代聚酰胺-胺和0.01～100重量份细胞膜仿生单体加入到10-10000重量份溶剂中，加热到20～200℃，反应0.5～100hr，以透析袋透析1～100小时，冷冻真空干燥10～100hr后得到细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺；
2)将经过仿生修饰的1重量份0～6代聚酰胺-胺溶解于2-500重量份的水中得到聚酰胺-胺水溶液A；
3)将1重量份疏水性抗癌药物溶解于2-500重量份的甲醇或乙醇或或异丙醇四氢呋喃或二氯甲烷中，得到药物溶液B；
4)将1重量份药物溶液B加入到1-100重量份聚酰胺-胺水溶液A中，以40～100kHz超声波处理0.1～100hr后，加热到20～200℃，反应0.5～100hr，以透析袋透析1～100小时，冷冻真空干燥10～100hr后得到包含抗癌药物的抗癌药物释放系统。
4.根据权利要求3所述的一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统的制备方法，其特征在于所述的细胞膜仿生单体为：CH2＝C(CH3)COO—[CH2CH2O]n—OH，其中n＝6～200，或CH2＝CHCOO—[CH2CH2O]n—OH，其中n＝6～200，或甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，或丙烯酸磷酸胆碱酯，或甲基丙烯酸葡萄糖酯，或丙烯酸葡萄糖酯。
5.根据权利要求3所述的一种细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统的制备方法，其特征在于所述的抗癌药物选自阿霉素、紫衫醇、柔红霉素、丝裂霉素C、吲哚美幸、布洛芬或环孢菌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2008101206805A CN101361978A (zh) | 2008-09-02 | 2008-09-02 | 细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2008101206805A CN101361978A (zh) | 2008-09-02 | 2008-09-02 | 细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101361978A true CN101361978A (zh) | 2009-02-11 |
Family
ID=40388703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2008101206805A Pending CN101361978A (zh) | 2008-09-02 | 2008-09-02 | 细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101361978A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101712798B (zh) * | 2009-11-12 | 2011-11-30 | 浙江大学 | 金属纳米粒子与细胞膜仿生修饰树枝状聚酰胺-胺复合物及制备方法 |
| CN102048694B (zh) * | 2009-11-06 | 2013-03-13 | 复旦大学 | 一种多肽修饰的肝肿瘤靶向纳米给药系统及其制备方法 |
| CN103127525A (zh) * | 2013-02-27 | 2013-06-05 | 万礼 | 一种树状聚合物纳米给药载体靶向阿霉素及其制法 |
| CN109432050A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-03-08 | 王国胜 | 一种自然杀伤细胞外泌体和大分子树枝状聚合物的组合物 |
| CN112625268A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-09 | 暨南大学 | 一种细胞膜仿生聚酰胺-胺树枝状大分子水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN114939068A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-26 | 四川大学 | 无定形磷酸钙复合材料及其制备方法、在口腔中的应用 |
-
2008
- 2008-09-02 CN CNA2008101206805A patent/CN101361978A/zh active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102048694B (zh) * | 2009-11-06 | 2013-03-13 | 复旦大学 | 一种多肽修饰的肝肿瘤靶向纳米给药系统及其制备方法 |
| CN101712798B (zh) * | 2009-11-12 | 2011-11-30 | 浙江大学 | 金属纳米粒子与细胞膜仿生修饰树枝状聚酰胺-胺复合物及制备方法 |
| CN103127525A (zh) * | 2013-02-27 | 2013-06-05 | 万礼 | 一种树状聚合物纳米给药载体靶向阿霉素及其制法 |
| CN103127525B (zh) * | 2013-02-27 | 2015-10-28 | 万礼 | 一种树状聚合物纳米给药载体靶向阿霉素及其制法 |
| CN109432050A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-03-08 | 王国胜 | 一种自然杀伤细胞外泌体和大分子树枝状聚合物的组合物 |
| CN112625268A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-09 | 暨南大学 | 一种细胞膜仿生聚酰胺-胺树枝状大分子水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN112625268B (zh) * | 2020-12-22 | 2022-09-27 | 暨南大学 | 一种细胞膜仿生聚酰胺-胺树枝状大分子水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN114939068A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-26 | 四川大学 | 无定形磷酸钙复合材料及其制备方法、在口腔中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lv et al. | Fluoropolymers in biomedical applications: state-of-the-art and future perspectives | |
| Khalil et al. | Biopolymers based aerogels: A review on revolutionary solutions for smart therapeutics delivery | |
| Ma et al. | Phenylboronic acid-based glucose-responsive polymeric nanoparticles: synthesis and applications in drug delivery | |
| TWI306869B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
| CN107550921B (zh) | 一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法 | |
| Kittel et al. | Translating therapeutic microgels into clinical applications | |
| CN101361978A (zh) | 细胞膜仿生修饰聚酰胺-胺为载体的抗癌药物释放系统及制备方法 | |
| Yasen et al. | Recent advances in supramolecular block copolymers for biomedical applications | |
| KR102371998B1 (ko) | 초분자 자기 조립 히알루론산 하이드로겔 제조 및 응용 | |
| Zarrabi et al. | In vitro biocompatibility evaluations of hyperbranched polyglycerol hybrid nanostructure as a candidate for nanomedicine applications | |
| Wu et al. | Rod-shaped micelles based on PHF-g-(PCL-PEG) with pH-triggered doxorubicin release and enhanced cellular uptake | |
| CN110694076B (zh) | 一种羟基氯喹两亲性聚合物药物前体、制备方法及其应用 | |
| CN104231155A (zh) | 胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物和制备及其胶束 | |
| Cho et al. | Functionalizable Hydrophilic Polycarbonate, Poly (5-methyl-5-(2-hydroxypropyl) aminocarbonyl-1, 3-dioxan-2-one), Designed as a Degradable Alternative for PHPMA and PEG | |
| CN105131182B (zh) | 普朗尼克‑聚(β‑氨基酯)聚合物及其合成和应用方法 | |
| Zare et al. | Biomedical applications of engineered heparin-based materials | |
| Wang et al. | Research status of dendrimer micelles in tumor therapy for drug delivery | |
| CN101721710B (zh) | 胆固醇基-羧甲基可德兰多糖纳米粒子及制备方法 | |
| CN101390826A (zh) | 一种磁性肿瘤靶向聚合物纳米囊泡及其制备方法 | |
| Gu et al. | Biodistribution of PNIPAM-coated nanostructures synthesized by the TDMT method | |
| Wei et al. | Straightforward access to glycosylated, acid sensitive nanogels by host–guest interactions with sugar-modified pillar [5] arenes | |
| CN113633625A (zh) | 一种杂膜负载氧化磷酸化抑制剂的纳米药物及其制备方法 | |
| Simon et al. | Exploring the role of polymers to overcome ongoing challenges in the field of extracellular vesicles | |
| Mu et al. | Progress in chitin/chitosan and their derivatives for biomedical applications: Where we stand | |
| CN109400830B (zh) | 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090211 |