JP2001501104A - その表面を、酸化窒素放出ニトロシル含有有機金属化合物でコートされたポリマーによる、外来物に曝された血液血小板凝固の阻害およびこのようにコートされた外来物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生存生物の血流に曝された外来物の表面への血小板凝集は、コーティングからの分散から保護され、血液との直接接触から保護され、コーティング内で体温でゆっくり分解し、外東物表面への血小板凝集血がポリマーコーティング非損じかでは促進されている期間中、血小板阻害量の酸化窒素を放出する、溶解または分散したナトリウムニトロプルシドのようなニトロシル含有有機金属化合物を含む生理学的に許容されるポリマーの表面へのガス透過性コーティングにより阻害される。

Description

【発明の詳細な説明】 その表面を、酸化窒素放出ニトロシル含有有機金属化合物でコートされた ポリマーによる、外来物に曝された血液血小板凝固の阻害およびこのように コートされた外来物 発明の背景 本発明は、一般に、その中に包含された酸化窒素放出金属化合物を含む、新規 医薬送達系およびそれを使用する方法、より特異的には、経皮的冠動脈形成術後 の再狭窄の阻害および、血管脈内の合成装置の使用または体外への伸長に関連す る急性または亜急性血栓閉鎖の阻害に関する。 先行文献の記載 酸化窒素(ＮＯ)を放出できるナトリウムニトロプルシドおよび同様のニトロシ ル含有有機金属化合物は、イオン塩であれキレートであれ、１９５０年代半ばか ら、短期低血圧作用を示すことが知られている。この医薬がその薬理学的活性を 発生する機構は、内皮細胞が、血管緊張を調節する、内皮由来弛緩因子(ＥＤＲ Ｆ)と呼ばれる因子を分泌するという発見まで知られていなかった(Furchgottお よびZawadzki，Nature，288:373-376，1980)。１９８７年に、Palmerおよび共同 研究者(Nature，327:524-526，1987)は、遊離ラジカル酸化窒素が、ＥＤＲＦで 報告されている多くの生理学的特性を模倣することを測定した。血管緊張の調節 の他に、酸化窒素は、(ａ)広範囲の好中球粘着の阻害(Kubes，et al.，Proc．Na tl．Acad．Sci．USA，88:4651-4655，1991)、(ｂ)マクロファージ介在微生物殺 害(De GrooteおよびFang，Clin．Infect．Dis．12(Suppl 2):S162-S165，1995)( ｃ)性不能症の改善(Burnett，et al.，Science，257:401-403，1992)および(ｄ) 種々のＣＮＳ機能の調製(Dawson，et al.，Ann．Neurol．32:297-311，1992)を 含む、広範囲の生理学的機能の制御が発見されている。本発明に関係するのは、 酸化窒素が血小板凝集の阻害(Furlong，et al.，Brit．J．Pharmacol．90:687-6 92，1987;Radomski，et al.，Lancet，ii，1057-1058，1987)および再狭窄の防 止(McNamara，et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun．193:291-296，1993)を することを証明した実験である。 酸化窒素が多くの生理学的機能を調節するため、この遊離ラジカルは正常な生 存を維持するために必須の成分である。しかしながら、酸化窒素の薬理学的適用 は、全身的使用が大きな毒性をもたらすため、制限されている。例えば、局所異 常または疾病への全身へのガス状酸化窒素の投与は、治療範囲での用量の制御が 容易に達成できないため、病院での集中看護設定以外では非現実的である。全身 的毒性を最小限にするために注意深く酸化窒素の投与量を力価測定することが可 能であってさえも、この医薬を特定部位に局所投与することは非常に困難である 。従って、酸化窒素の薬理活性を模倣する治療剤の開発が、非常に注目を浴びて いる。酸化窒素放出化合物のいくつかのクラスが開発され、シンドノエイミン(N oackおよびFeelisch，J．Cardiovasc．Pharmacol．14S:51-55，1989)、Ｓ−ニト ロソ誘導体(Ignarro，Lippton，Edwards，Baribos，Hyman，KadowitzおよびGret ter，J．Pharmacol．Exp．Ther．218:729-739，1981;KowalkおよびFung，J．Pha rmacol．Exp．Ther．255:1254-1256，1990;Stamler，Loscalzo，Slivka，Simon ，BrownおよびDrazen，米国特許第５,３８０,７５８号，1995)およびＮ−ニトロ ソ化合物(Maragos，Morley，Wink，Dunams，Saavedra，Hoffman，Bove，Issac， HrabieおよびKeefer，J．Med．Chem．34:3242-3247，1991;Keefer，Dunamsおよ びSaavedra，米国特許第５,３６６,９９７号，1994;KeeferおよびHrabie，米国 特許第５,４０５,９１９号，1995;Keefer，HrabieおよびSaavedra，米国特許第 ５,５２５,３５７号，1996)を含む。これらの化合物は、加水分解または代謝活 性を必要とし、いくつかの実験は、光分解する“ケージ内酸化窒素”の開発を報 告している。例えば、有機金属化合物ナトリウムニトロプルシドが、光活性化に より酸化窒素を放出することが発見されている(Bates，Baker，GuerraおよびHar rison，Biochem．Pharmacol．42S:S157-S165，1991)。これと反対に、ルテニウ ムニトロシルトリクロリドからの光活性化による酸化窒素の発生は、血小板凝集 阻害ができず、それによりこの実験の利用性に疑問を投げかけている(Makingsお よびTssien，J．Biol．Chem．269:6282-6285，1994)。 臨床的に、ナトリウムニトロプルシドは高血圧の急性処置に治療的に使用され ている。その使用は、この酸化窒素放出化合物が血中で数分の短い寿命を有する ため、急性の病院内処置に限定されている(PalmerおよびLasseter，New Engl．J ．Med．292:294-297，1975;Packer，Meller，Medine，BorlinおよびHarman，New Engl．J．Med．301:1193-1197，1979)。ナトリウムニトロプルシドの分解は、血 流中で起こる還元的過程を通って起こると考えられている。血管壁のを裏打ちす る内皮細胞に結合したスルフヒドリル基が反応を開始させることが示されている が、グルタチオンまたはアスコルビン酸のような他の還元剤が同様にこの非常に 短い生理学的寿命に関係し得る(Hobel，KreyeおよびRaithelhuber，Herz．1:130 -136，1976，Ivankovitch，MiletichおよびTinker，Int．Anestheriol．Clin．1 6:1-29，1978;KreyeおよびReske，Arch．Pharmacol．320:260-265，1982)。この 薬理学的行動に基づいて、本薬剤の現在の臨床的使用は、静脈内溶液として連続 的に投与すること、またはそれはその作用を高血圧レベルまでの血圧上昇に付随 して急速に失うことが必要である。 酸化窒素放出化合物および他の医薬を、選択的にそして局所的に、特異的な体 内部位、例えば、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄の防止のために送達する、装置 および方法が開発されている。例えば、Cooke，DzauおよびGibbons(米国特許第 ５,４２８,０７０号，1995)は、経口投与Ｌ−アルギニンの食品添加物としての 使用を記載し、Ｌ−アルギニンをＬ−シトルリンおよび酸化窒素に代謝する酵素 である酸化窒素シンターゼに基質を提供することにより、酸化窒素酸性を促進す る。これは、その病理において、Ｌ−アルギニンの内皮細胞レベルが減少されな いが、むしろ内皮細胞に局在する酸化窒素シンターゼの特異的異性形が機能不全 となるため、再狭窄には適用されない。更に、Ｌ−アルギニンのレベルが低くて も、食品Ｌ−アルギニンの供給を介した置換療法は、Ｌ−アルギニンの細胞性供 給源がＬ−シトルリンからＬ−アルギニンへの逆代謝に主に起因するため、不適 当な処置である(Sessa，Hecker，MitchellおよびVane，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA，87:1607-4611，1990)。 米国特許第５,２８２,７８５号は、体内の標的領域内に挿入するための柔軟な カテーテルおよびカテーテルに結合した医薬送達手段を含む医薬送達装置を用い る。この方法において、後者は医薬を根本的に制限された方法で送達し、(ａ)内 部組織の切片を離れた医薬の移動を最小にするための、医薬送達系の近位および 遠位末端の両方に隣接した選択的に透過性の外膜部分および周辺縁、ならびにチ ャンバーからカテーテルの近位端に伸びる液体送達経路を有する、医薬送達装置 の遠位末端に医薬送達チャンバー、および(ｂ)膨張した場合、チャンバーを標的 領域に固定し、バルーンと体内組織の部分の緊密な接触を提供することにより、 医薬の局所送達を非常に限定する、チャンバーの部分に固定され、それを囲む非 透過性バルーンを含む。このような留置カテーテル装置の使用は、動脈血流を遮 断するため、短期使用に限定される(通常１０−２０分を超えない)。装置はまた 、加圧有りまたは無しで、選択透過性外膜を経由した医薬の輸送の助けとなる手 段も含む。 同様に、米国特許第５,２８６,２５４号はまた、体内の内部領域への挿入に適 した遠位および近位末端を有する柔軟性カテーテルを；装置の遠位端へ医薬を送 達するための液体送達経路、外壁および遠位末端の直ぐ近くに位置する選択的透 過性微孔外膜および標的領域への医薬の送達を促進するための非透過性末端を有 する医薬送達手段；および選択的透過性膜を介した医薬の輸送を含む装置も使用 する。 米国特許第５,２８２,７８５号および第５,２８６,２５４号に記載のこれらの タイプの装置は、いくつかの欠点を有する。これらのカテーテルを基本とする装 置は血流を遮断し、従って長い間循環系に留まることができない。従って、長期 医薬送達はこれらのシステムを使用しては不可能である。循環系へのこれらの部 材の存在は、装置への血小板沈着を促進する。 米国特許第５,３７０,６１４号は、医薬を含むマトリックスでコートされ、バ ルーンカテーテルのバルーン上に置いた鞘の使用を記載する。処置の場所に置い た場合、バルーンが膨張し、圧適用により鞘が爆発し、医薬を問題の部位に丸薬 として放出する。再狭窄が数週間にわたり起こり、処置が同様に、長期間の酸化 窒素のゆっくりした保存を必要とするため、米国特許第５,３７０,６１４号の試 みは、この疾病状態に適用できない。 米国特許第５,４７０,３０７号は、リンカーを使用して、カテーテルの外側の 表面の支持体に医薬が共有結合しており、適当な波長の光源に曝すと薬剤を光分 解的に放出する、装置へのコーティングの使用を記載する。酸化窒素放出のため の化学結合の光分解的破壊の必要性は、血流中にリンカー分子を開裂するための 連続的光源がないため、明らかに不利である。 米国特許第５,２７８,１９２号は、耐容性の発症無しに、慢性を基本にした２ ４時間の血管拡張薬としての有機窒素の連続使用を記載する。疾病状態の結果機 能不全となった内皮細胞による有機窒素の代謝の必要性は、患部での再狭窄およ び／または血小板凝集を予防するための酸化窒素の連続的局所流出を提供しない (Munson，"Principles of Pharmacology-Basic Concepts & Clinical Applicati ons"，pp．482-483，1995)。更に、血管緊張の調節および血小板凝集の局所制御 および脈管内膜増殖の阻害は我々の発明の主要な目的ではなく、酸化窒素または 酸化窒素放出プロドラッグのいずれかの投与を介した再狭窄を導き、全身性血管 緊張を変更することは禁忌的である。 米国特許第５,５３６,２４１号は、中空臓器の平滑筋の弛緩のための装置を記 載し、臓器は非血液生物学的体液および、酸化窒素ガスおよびナトリウムニトロ プルシドのようなＮＯ−放出化合物のような酸化窒素源を含む非呼吸管である。 この特許は血液と接触せず、一方、我々の発明は、血小板凝集の阻害および再狭 窄の防止を含む血中の酸化窒素の反応を非常に扱う。実際、ガスとしての酸化窒 素の血液への挿入は、基礎を成す平滑筋の弛緩が重症な低血圧および死を導き得 るため禁忌である(FurchgottおよびZawadzki，1990参照、明細書に引用)。 米国特許第５,６０５,６９６号は、再狭窄のようなステントの付着に関した合 併症の防止は、治療薬をその中に含むポリマーをこの装置にコーティングするこ とであると教示する。コーティングの孔は、コートされたステントから、医薬を 、ヒトの血中流に分散させるのに十分な大きさである。選択されたポリマーから 製造したコーティングの多孔性が脈管構造への医薬の分散に十分でない場合、ラ クトースのような多孔性原(porosigen)をポリマーに添加しそれにより血流への 医薬の放出を達成するのに十分に多孔性を増加させる。この医薬送達系は、ポリ マーから脈管構造への治療薬の十分な放出を可能とする。 上記の引用特許と反対に、我々の発明は、異なるコンセプト、即ち、生存生物 の血流が接触しているステント、カテーテル、合成管移植片、移植可能ポンプ、 合成心臓弁またはプラスチック管の内腔（内部壁）または腎臓透析のためのポン プの内部表面または心肺バイパスのような他の体外装置のような外来物の表面を 、ナトリウムニトロプルシド(酸化窒素のプロドラッグである)のようなニトロシ ル 含有有機金属化合物を含む重合コーティングでコーティングすることに関し、本 発明で使用される医薬はコーティングにより血流に到達するのを妨げられている が、(腎臓透析または心肺バイパスのために)そこから分散されるために分解によ り酸化窒素酸性を可能にし−それにより血液または体組織が接触する。 本発明の要約 製造面での記載において、本発明は、生存生物の血流に曝すことに適し、血液 に曝され、その中に溶解または分散した治療薬を含む生理学的に許容可能なポリ マーでコートされた装置の改善に関し、該ポリマーコーティングは血液に不溶性 であり、血液由来還元剤分散がポリマーコーティングに入るのを阻害し、ガス透 過性であり、その中に溶解または分散している治療剤は一定量のニトロシル含有 有機金属化合物であり、装置が生存生物の血流中の血液に曝された時、生存生物 の体温でポリマーコーティング内でゆっくり分解し、コーティングから生存生物 の血流への酸化窒素の放出を、装置が血液に曝された後に、そうでなければ起こ る血小板凝集の阻害に有効な速度で行う。 方法面において、本発明は、生存生物の血流に曝すことに適し、血液に曝され 、その中に溶解または分散した治療薬を含む生理学的に許容可能なポリマーでコ ートされた装置の製造法に関し、該ポリマーコーティングは血液に不溶性であり 、血液由来還元剤分散がポリマーコーティングに入るのを阻害し、ガス透過性で あり、その中に溶解または分散している治療剤は一定量のニトロシル含有有機金 属化合物であり、装置が生存生物の血流中の血液に曝された時、生存生物の体温 でポリマーコーティング内でゆっくり分解し、コーティングから生存生物の血流 への酸化窒素の放出を、装置が血液に曝された後に、そうでなければ起こる血小 板凝集の阻害に有効な速度で行う。 使用面での方法において、本発明は、生存生物の血流に曝すことに適し、血液 に曝され、その中に溶解または分散した治療薬を含む生理学的に許容可能なポリ マーでコートされた装置の外来物表面をコーティングすることにより、血液を外 来物に曝すことから生存生物の血流から血小板の凝集を阻害する方法に関し、該 ポリマーコーティングは血液に不溶性であり、血液由来還元剤分散がポリマーコ ーティングに入るのを阻害し、ガス透過性であり、その中に溶解または分散して いる治療剤は一定量のニトロシル含有有機金属化合物であり、装置が生存生物の 血流中の血液に曝された時、生存生物の体温でポリマーコーティング内でゆっく り分解し、コーティングから生存生物の血流への酸化窒素の放出を、装置が血液 に曝された後に、そうでなければ起こる血小板凝集の阻害に有効な速度で行う。 組成物面において、本発明は、(ａ)水性または有機性媒体；(ｂ)媒体中に溶解 または分散した注射可能生理学的許容可能ポリマー；および(ｃ)媒体から、例え ば、そのエバポレーションにより沈殿可能であり、その中に溶解または分散した 有機金属化合物を含む連続コーティングを形成する、本明細書で定義のような、 イオン性塩であれキレートであれニトロシル含有有機金属化合物を含むコーティ ング組成物に関する。 詳細な説明 本発明は、血液の外来物への暴露または障害内皮によりもたらされる血中の血 小板の凝集が、循環血液が曝され、イオン性塩であれキレートであれ一定量のニ トロシル−含有有機化合物を含み、室温では安定であるが、体温および／または 環境光の存在下で、外来物が血液に曝されながら、コーティングから血小板凝集 阻害量の酸化窒素を遊離し、その量は、ニトロシル含有有機金属化合物の静脈内 または動脈内輸液のいずれかでの全身投与で安全に達成できない局所的な硝酸濃 度を外来物の表面で達成する、外来物の少なくとも表面をポリマーコーティング することにより阻害できるという発見に基づく。 従って、本発明は、一定期間、外傷の部位にＮＯペルオキシメートの治療的濃 度を提供することによる、再狭窄、通常長期間、通常血管の外傷後６週間までで 発生する血管の段階的再閉鎖の阻害に有用である。 製造面での一つの記載において、例えば、経皮経管的血管形成術に関連した、 本発明は合成(人工)移植片、移植可能ポンプ、心臓弁および、血管の内腔への長 期間または永久挿入に適したステントのような血管内医薬装置に関する。他の態 様において、血管内装置は血管への一過性挿入に適した装置、例えば、バルーン またはカテーテルチップである。 更に別の製造面において、本発明は、生存生物の血流または体外のその一部へ の循環を必要とする医薬投与、例えば、冠状動脈バイパス手術または腎臓透析を 行っている生存生物の血流の血管外経路へのプラスチック管または膜挿入のよう な血管外医薬装置に関する。本発明のこれらのいずれの態様でも、血流と接触す る装置の表面が、本明細書に記載の有機金属化合物を含む本明細書に記載のポリ マーコーティングでコートされている。 本発明の方法は、血管に永久に移植された、または一時的に生存生物の循環血 液と接触した医薬装置上に構築された層の形の、または、脳、肺、心臓、腎臓お よび肝臓を移動する場合、衰弱させ得るかまたは生存を脅かす規模の分離可能ク ロットの形の血小板凝集の阻害法を提供する。本方法はまた、一過性または永久 のステント、留置カテーテル、他の静脈内装置、または心肺バイパスまたは腎臓 透析のような適用のための体外人工循環にも適用する。 本発明は、血液と接触する外来物、典型的にはステントの表面を、その中に溶 解または分散している、ステントが生存生物の血管内に配置されたときにポリマ ーコーティング内でゆっくり分解し、コーティングからの局所的な再狭窄の阻害 に有効な一定量の酸化窒素の放出を、４から６週間またはそれ以上行う、一定量 のニトロシル含有有機金属化合物またはキレートを含む本発明のポリマーコーテ ィングでコーティングすることによる、再狭窄、即ち、手術後、頻繁に、４から ６週間起こる、血管の再閉塞の阻害の新規方法を提供する。 本発明で使用するポリマーコーティングは、本発明で血小板凝集阻害剤として 用いる酸化窒素のプロドラッグであるナトリウムニトロプルシドのようなニトロ シル含有有機金属化合物を含む。その多孔性はニトロシル含有有機金属化合物の コーティングから血流への分散の阻害、また血液由来還元剤がポリマー内に入る のの阻害に十分小さい。コーティングは、しかしながら、ガス透過性であり、従 ってポリマーコーティングから血流への酸化窒素の分散は阻害しない。 本発明の組成物に使用するニトロシルコーティング有機化合物は、イオン性塩 またはキレートであれ： ａ.非毒性、即ち、その有効な適用濃度で明白な毒性作用が実質的にない； ｂ.実質的に総合的症状がない、即ち、その有効使用濃度で治療しているヒト に検出可能な明白な症状を発生させない； ｃ.室温で、光を避けて、相対的に安定である、即ち、ニトロシル金属キレー トが一度ポリマーに包含され、ステントまたは管または他の装置にコートされれ ば、例えば、コーティングの製造中またはそのステント、管または他の装置への 適応中、酸化金属は明白な速度でそこから放出されず、パッケージ容器中での貯 蔵中、その放出速度は、例えば、１％／月より少ない； ｄ.長期永続する、即ち、一度、その表面に、イオン性塩であれキレートであ れ、ニトロシル含有有機金属を包含したポリマーのコーティングがされたステン ト、管または他の血管内または外装置が血液と接触するかまたは血管に挿入され ると、酸化窒素の持続時間はポリマー内のニトロシル含有有機金属化合物の濃度 の変化により調節でき、分(例えば、血管形成バルーンまたはカテーテルの場合 、５−９０分)、時間(例えば、低体温手術血液血液循環または心肺バイパス)、 時間から日(例えば、プラスチック管を通った血液の透析の場合、３時間から３ 日)、または日から週(例えば、ステントの場合、４から６週間またはそれ以上) 単位で臨床状況を確実とする。 本明細書で使用するニトロシル含有有機金属化合物の例は、式[ＭＸ₅ＮＯ]^-2 Ｙ⁺²または２Ｙ⁺¹(式中、ＭはＦｅ)Ｃｏ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｐｔのような遷移 金属；ＸはＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのような陰性荷電イオンまたはＥＤＴＡ、ＤＴ ＰＡ、カルバメートのようなキレートおよび生理学的ｐＨで陰性に荷電したチオ カルボン酸基を有するジチオレートおよびＹは陽性荷電塩)の化合物を含む。 我々の発明で用いることができるニトロシル含有有機金属キレートの直ぐに利 用できる例は、鉄イオンが５つのシアノ基と錯体化し、６リガンド位置がニトロ シル基により満たされている化合物であるナトリウムニトロプルシドである。 その中にカプセル封入されたまたは溶解したこのような有機金属化合物を含む 本発明の装置の表面のポリマーコーティングの、生存生物の血流への暴露は、ポ リマー内の他の非揮発性分解産物を保持しながら、コーティングから制御された 方法で酸化窒素を放出する。このような血流中でのその非常に短い寿命と比較し た、このようなポリマーコーティング中のナトリウムニトロプルシドの促進され た安定性は、酸化窒素の長期放出の長期利点を減少または除くチオールおよびア スコルビン酸のような血液含有還元剤が、ポリマーコーティングを通って分散で きず、ナトリウムニトロプルシドを不活性化させるかまたは急速にその総てを同 時の急速な酸化窒素のポリマーコーティングからの放出を伴い分解することがで きず、それにより血流との直接接触からナトリウムニトロプルシドを保護するこ とによる。 鉄イオンの他の適当な錯体化剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸、ＥＤＴＡ、 ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ＤＴＰＡおよび他のこのクラスのキレート； １,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラ酢酸、Ｄ ＯＴＡおよびトランス−１,２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"− テトラ酢酸および他のこのクラスのキレート；ジエチルチオカルバメートおよび 同様に関連するカルバメート；１,２−ジシアノエチレン−１,２−ジチオレート および同様に関連するジチオレートである。 本発明は、外科的に血管に挿入された外来物または処置を受けた血管部位での 血小板沈着の阻害に有効な方法、組成物および製造面に関する。このような薬学 的方法の例は、冠動脈バイパス移植(“ＣＡＢＧ”)、末梢動脈の経皮経管的血管 形成術(“ＰＴＡ”)、合成(人工)血管移植片を使用した動脈バイパス手術(末梢 または冠状)、ステント移植を伴う経皮的冠動脈形成術(“ＰＴＣＡ”)および腎 臓透析を含む。 血小板沈着の減少は、バルーン血管形成後に起こる再狭窄の状況の減少に重要 な関連がある。その中に溶解または分散したニトロシル−含有有機金属をイオン 性塩またはキレート形で含む本明細書に定義のポリマーコーティングを、金属ス テントのような移植可能血管内装置のコートに使用することにより、酸化窒素が 、所望の投与プロフィールで局所送達でき、ニトロシル含有有機金属化合物の濃 度の変化、製造に使用する具体的ポリマーまたはコーティングの性質および厚さ により、例えば、種々の濃度の有機金属化合物含有多重ポリマーコートの使用に より制御できる。従って、全身的酸化窒素毒性、例えば、低血圧は、同時に外来 物の場所で局所的に血小板凝集の阻害に、または分離可能または恐らく分離可能 な血栓の形成の阻害に有効な酸化窒素レベルを達成することにより、防止できる 。 ニトロシル含有有機金属化合物は、多孔性が血液由来還元剤がポリマーに挿入 するのを阻害するのに十分に小さく、それにより本発明の酸化窒素遊離化合物の 不活性化がまだであり、ガス透過可能である、即ち、酸化窒素のポリマーコーテ ィング内から血流への受動分散をさせるのに十分大きい孔を有する、ポリマーコ ーティングに包含されなければならない。 外来物のコーティングは、好ましくは０.１−１.０mm厚さであり、mm²当たり １マイクロモルから１００マイクロモルのニトロシル含有有機金属化合物を含む 。ポリマーからの酸化窒素の分散速度が非常に遅い場合、または酸化窒素の放出 が長時間、例えば、４８時間以上が望ましい場合、高濃度が望ましい。 広範囲のポリマーが、イオン性塩であれキレートであれ、ナトリウムニトロプ ルシドおよび他のニトロシル含有有機金属化合物の包含に使用でき、生理学的に 不活性なまたは生物分解可能ポリマーの両方を含み、これらは非常に遅くしか溶 解せず、血液に有機金属化合物の一部がその中に存在し続ける時間少なくとも血 液に不溶性である。適当な不溶性ポリマーは、外来物の回りにガス透過性膜を形 成し、酸化窒素が製造されればそこから移動できるものである。外来物を生存生 物に挿入した場合、好ましくはそれは生理学的に不活性であり、永久に移植する 場合、また生物分解可能である。医薬送達系として使用できる生物分解可能ポリ マーの例は；コラーゲン、アルブミン、カゼイン、フィブリンおよびゼラチンで ある(S．Bogdansly:Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems，M．Ch asinおよびR．Langer編，Marcel Dekker，Inc．New York，pp．231-269，1990) 。合成ポリマーシステムはポリラクチドおよびポリグリコジド(D.H．Lewis:Biod egradable Polymers as Drug Delivery Systems，M．ChasinおよびR．Langer編 ，Marcel Dekker，Inc．New York，pp．1-42，1990)；ポリビニルアルコール(P. R．ByronおよびR.N．Dalby，J．Pharm．Sci．76:65-67，1987)；ポリアルキレン オキサイドおよびポリビニルクロライドを含む。他の適当なポリマーは、ポリエ ステル、ポリラクティックアンヒドライド、セルロース、ビニルコポリマー、ホ モポリマー、アクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリウレタン、シリコン ポリマーおよびデンドリマーのような他のタイプのポリマーを含む。 ステントのための“理想の”コーティングの特性は、内腔またはサブルミナル 表面に適応でき、ステント壁厚の有意な増加をもたらさない；落屑無しで長期間 安定である；３０dyne／cm以下の表面張力を有する；平滑表面テキスチャー(＜ １ミクロンのでこぼこ)；陰性または中性表面荷電を有する；急速なエンドセリ アリゼーションを可能にする；酸化窒素の一定時間の溶出を可能とする；そして 有効な濃度の酸化窒素を局所的に部位に送達することである(S.R．Bailey，"Coa ting of Endovascular Stents":Textbook of Interventional Cardiology，E.J ．Topol，Vol．2，第２版，W.B．Saunders，Philadelphia，pp．754-765，1994) 。 所望のコーティングが、その中に分酸したニトロシル含有有機金属化合物を含 む水性または有機媒体中の選択したポリマーの溶液またはコロイド状分散中に外 来物を浸し、次いでポリマーを、例えば、ｐＨまたはイオン強度を変えることに より、または溶媒の蒸発により、またはタンパク質ポリマーを変性することによ り不溶性とし、その中に封入させたニトロシル含有有機金属化合物でのポリマー のコーティングを外来物の表面に暴露することにより形成できる。例えば、ステ ントを、ニトロシル含有有機金属化合物が包含された、頻繁にはＴＨＦ／ＰＶＣ 溶液中に固体分散したポリビニルクロライド(ＰＶＣ)のテトラヒドロフラン(Ｔ ＨＦ)溶液に入れる。ステントの表面は、それによりＴＨＦ／ＰＶＣの溶液に溶 解したニトロシル含有有機金属化合物でコートされる。溶液の蒸発により、ポリ マーはステントの表面のフィルムの形の酸化窒素放出化合物で囲まれる。 外来物は、生存生物、好ましくはヒトの血流に曝され、血小板凝集が可能であ るか、促進する表面を有する任意の医学的装置または生産物であり得る。静脈内 装置および血管形成手術は、一般に頻繁に血小板粘着および凝集を促進する。ス テントの生存ヒトへの設置は、また血小板凝集および続く再狭窄を促進する。酸 化窒素の局所送達は、これらの生存を脅かす状態を改善できる。同様に、例えば 、低体温手術および腎臓のような臓器の統制に関連した、体外に出された血流は 、血液が、血液の輸送に使用するプラスチック管に暴露されることに由来する外 来物反応のために、血小板凝集に増加した感受性を有する。外来物反応の同様な 危険性が、動脈へのプラスチック管の挿入によりもたらされる、血管造影を行う 患者でも発生する。従って、抗凝血剤が簡便にはこの反応を抑制するために投与 される(避けがたい関連する危険性を有する)。管の内部が本発明のコーティング でコートされている時、抗凝血剤を減少できるか、完全に廃止さえし得る。合成 または例えば、粉末骨および結合剤から再構成した天然骨性構造はまた外来物反 応 の引き金を引き、従って本発明に従ったそのコーティングにより利点を受け得る 。 本発明の静脈内装置面での好ましい態様は、典型的には、経皮的冠動脈形成術 後に一時的にまたは永久に血管に移植される金属、例えばステンレススチールま たはポリマー静脈内ステントである。 本発明の静脈内または体外装置は、ポケット、グローブまたは他の装置の表面 への窪みを伴って構築でき、これは有機金属化合物含有ポリマーで満たすことが できる。あるいは、ニトロシル含有有機金属化合物を最初にポケット、グローブ または他の窪みおよびそれを含む表面に沈着させ、次いで有機金属化合物を含ま ないポリマーでコートし得る。または、有機金属化合物を含むポリマーコーティ ングを最初に、血流中に曝される装置の総ての表面に形成させるか、またはその 表面の一部に形成させ、それらをコーティングするポリマーを、同じポリマーま たは異なるポリマーから形成させた有機金属化合物を欠く保護ポリマーで覆い得 る。あるいは、ニトロシル含有有機化合物を装置自体の構造中に包含させ、次い で、それを通った血流中への酸化窒素の分散を可能にする保護的ポリマーコーテ ィングでそれを覆い得る。 本発明の装置の好ましい態様は以下の１個またはそれ以上を含む： ａ.装置は生存生物の血流中への挿入に適した静脈内装置である。 ｂ.静脈内装置は、生存生物の血管内に、冠動脈形成術に関連して外科的に挿 入されるバルーン、カテーテルまたはステントの形である。 ｃ.静脈内装置は、ステントであり、ニトロシル含有有機金属化合物はナトリ ウムニトロプルシドである。 ｄ.静脈内装置は、ポケット、グローブまたは装置の表面の他の窪み内に位置 するニトロシル含有有機化合物を有し、生理学的に許容可能なポリマーのコーテ ィングで覆われている。 ｅ.ニトロシル含有有機金属化合物含有コーティングが、有機金属化合物を含 まない同じまたは異なるポリマーの第２のコーティングで覆われている。 ｆ.装置は冠状動脈バイパス手術または腎臓透析を行っている患者の血液の輸 送に適した血管が位装置である。 ｇ.装置は、血液の輸送に適し、その内部表面がポリマーコーティングで覆わ れているプラスチック管を含む血管外装置である。 ｈ.血管外装置は、ポリマーコーティングで覆われ、そうでなければコートさ れておらず、血流に接触する、膜内部の表面またはプラスチック管の表面にポリ マーコーティングを有する。 ｉ.血管外装置が、ニトロシル含有有機金属化合物としてナトリウムニトロプ ルシドを含む。 本発明の装置の好ましい製造法およびこのような装置の好ましい使用法は、ま た本発明の上記の好ましい態様の１個またはそれ以上に関与する。 図面の簡単な説明： 図面において 図１は、腎臓透析または患者の血流の血管が位輸送に関与する手術を受けてい る患者の血管ループに挿入するのに適した容器、および患者の血液がそれを通っ てながれるべき容器のための蛇腹状に折りたたまれた生理学的不活性合成メッシ ュ挿入物を含む、本発明の血小板阻害要素の外観、内部および横断面図を示す、 そして 図２は、有機金属化合物の沈着のためのグローブを内部壁に含む本発明のステ ントの側面および上からの断面図およびグローブ内に有機金属化合物沈着を有し 、本発明のポリマーコーティングで覆われたステントの横断面図の横からの図を 示す。 前記の記載から、当業者は本発明の本質的特性を容易に推測でき、本発明の精 神および範囲から逸脱することなく、種々の使用および状態に適するために本発 明に種々の変化および修飾をし得る。上記および下記に引用する総ての出願、特 許および刊行物の全体を本明細書に引用して包含させる。以下の好ましい具体的 態様は、従って、単に説明のためであり、本明細書をいかなる方法でも限定しな いものである。 実施例１ 酸化窒素送達系の製造。塩化ポリビニル(ＰＶＣ、固有粘性１.０２、Ｍ.Ｗ.４ ０,０００−８５,０００)の５％(w/w)溶液を、ＰＶＣ(５gm)をテトラヒドロフラ ン(１００mL)に室温で１時間溶解することにより製造した。このＰＶＣ溶液を 製造後、ナトリウムニトロプルシド(１gm ＳＮＰ)をＰＶＣ／ＴＨＦ溶液と混合 し、ＳＮＰ／ＰＶＣ／ＴＨＦ懸濁液を得た。塩化ポリビニル管を、ＳＮＰ含有Ｐ ＶＣまたはＰＶＣのみを含む対応する溶液を管を流すことにより、ＰＶＣ含有Ｓ ＮＰまたはＰＶＣ単独でコートした。管を空気乾燥後、コート工程を数回繰り返 し、酸化窒素の所望の流動を得るのに必要なＳＮＰの量を含むコーティングを得 る。一度、酸化窒素の所望の放出速度が達成されたら、ＴＨＦ／ＰＶＣ溶液をＳ ＮＰ含有ＰＶＣの上に置くことができる。同様の方法で、ＳＮＰを更なるＰＶＣ 単独のコーティングにより、急速にＳＮＰを不活性化する血中要素から保護する 。プラスチックファルコン管またはガラスカバーガラスのような他の表面を同様 の方法でコートした。 実施例２ プラスチック表面から放出される酸化窒素の動態。プラスチック管を、粒状ナ トリウムニトロプルシド(＜３８ミクロン；０.５％w/v)を含む塩化ポリビニル( ＰＶＣ、固有粘性１.０２、Ｍ.Ｗ.４０,０００−８５,０００、溶液はＰＶＣ５g mをテトラヒドロフラン１００mLに室温で１時間溶解することにより製造した)の 溶液でコートした。溶媒を空気乾燥により除去し、０.１から１mm厚のポリマー コーティングとした。リン酸ナトリウム緩衝液中のグリエス試薬を使用した亜硝 酸蓄積を、酸化窒素の目盛りとして使用した。緩衝液のサンプルを回収し、毎日 測定し、それに，より亜硝酸(酸化窒素の目盛り)が酸化窒素の毎日の放出の正確 な値を得た。サンプル(０.６mL)を撮り、新たに調製したグリエス試薬(水中０. １％のＮ−(１−ナフチル)−エチレンジアミン０.４mLおよび５％リン酸中の１ ％スルファニルアミド１：１混合)に添加した。この反応を１５分、室温でイン キュベートし、吸光度を５５０nmで記録した。亜硝酸の濃度を、同じ緩衝液中に 調製した亜硝酸ナトリウムの標準溶液の５５０nmの吸光度と比較することにより 概算した(Green，Wagner，Giogowski，Skipper，WishnokおよびTannebaum，Anal ．Biochem．126:131-138，1982)。３７℃で、酸化窒素がポリマーからリン酸緩 衝液に放出されるのは最初の数田ま高く、３日目に、約３５マイクロモルの酸化 窒素の最大濃度を達成した。この時点で、酸化窒素の濃度はゆっくり減少し、３ ５日目に、８マイクロモルの酸化窒素の平衡に達する。酸化窒素のこの放出速 度は、実験を終了した５２日まで一定に保たれた。この結果は、ＰＰＶＣに含ま れるナトリウムニトロプルシドが、３７℃で、リン酸緩衝液中に、酸化窒素を、 血中含有還元剤の非存在下で放出できることを示す。 実施例３ インビボ実験を、分散した粒子状(＜38ミクロン；０.５w/v)ナトリウムニトロ プルシドを含む塩化ポリビニル(ＰＶＣ、固有粘性１.０２、Ｍ.Ｗ.４０,０００ −８５,０００、溶液はＰＶＣ ５gmをテトラヒドロフラン１００mLに室温で１ 時間溶解することにより製造した)の溶液をＰＶＣの内腔に散布し、空気乾燥し て溶媒を除去することにより製造したポリマーコーティングの、血小板凝集阻害 の能力の評価に用いた。人工Ａ−Ｖ管状器官管を、平衡に結合したＰＶＣ−およ びＰＶＣ／ＳＮＰ−コート管でブタの大腿部動脈と静脈の間に作った。Ａ−Ｖ管 状器官内の流速を８０mL／分に調節した。血液サンプルをＡＤＰ−誘導血小板凝 集のために取りだし、血漿亜硝酸濃度を、大腿部動脈に近い位置および、ＰＶＣ −コートおよびＰＶＣ／ＳＮＰ−コート管の遠位末端で測定した。サンプルを人 工Ａ−Ｖ管状器官確立後毎時間および管状器官の分離後に回収した。血圧が約７ ５mmHgに安定した後、管に流し始めた。Ａ−Ｖ管状器官確立１時間後、ＰＶＣ／ ＳＮＰコート管由東の血液サンプルは、血小板凝集の、非コート対称管由来の血 液サンプルの２４％阻害と比較して、６９％の阻害を示した。興味深いのは、血 小板凝集が著しく阻害されている(ＰＶＣ／ＳＮＰ−コート管が対象の２００％ を越える)ＰＶＣ／ＳＮＰ−コート管を流れが通った４時間後でさえ、血圧が変 わらず、約７５mmHgを保つという発見である。これらのデータから、ＰＶＣポリ マーからのゆっくりした酸化窒素の放出が、コントロールであるＰＶＣ単独と比 較して、血小板凝集を阻害することが明らかである。 酸化窒素の生物学的アッセイ−血小板凝集。ヒト血小板の凝集を、光学的に、 ４チャンネル血小板凝集検出計(Model 560-Ca，Chromolog，Havertown，PA)で測 定した。静脈血液をクエン酸管に採取し、２５０×ｇで遠心し、血小板に富む血 漿を単離した(ＰＲＰ、約３００,０００／mLの血小板数)。血小板凝集をＡＤＰ( １０マイクロモル、最終濃度)により誘導した。 実施例４ 選択的分散が我々の発明により達成できるという事実が、ナトリウムニトロプ ルシド(我々の発明で使用する、ニトロシル含有有機金属化合物の一般的クラス の容易に利用できる例)および酸化窒素の塩化ポリビニルコーティングを通った 相対的分酸の試験のために設計した以下の実験により立証されている。 ナトリウムニトロプルシドの溶液(リン酸ナトリウム緩衝液中１０ｍＭ、ｐＨ ７.４)をＰＶＣ管(内部管)内に入れ、密封した。ｐＨ７.４のリン酸ナトリウム 緩衝液のみを充填した二番目に大きい管(外部管)を、ＳＮＰの溶液を含む内部管 の外側に固定し、また密封した。この装置を実験室の長椅子に置き、環境状態に ３日維持した。この時点で、各密封管の中身を分析した。 我々は各管のＳＮＰを分析した。分析は、リン酸緩衝液中のＳＮＰのＵＶ可視 スペクトル分析で示されるように、内部管が残余ＳＮＰおよび分解したＳＮＰの 非揮発性部分を含むことを示した。比較して、外部管はＵＶ可視スペクトル吸収 を示さなかった。これらの発見は、ナトリウムニトロプルシドが内部壁を通って 外部管に分散しないことを証明する。我々は、酸化窒素が、外部管に分散した内 部管の溶液中でナトリウムニトロプルシドの分解により産生されるか測定するた めに分析した。われわれは、これを、酸化窒素含量の概算を提供する、存在する 亜硝酸の量を、Green et al．(Anal．Biochem．126:131-138，1982)の方法を使 用して測定することにより行った。この分析は、８０マイクロモル亜硝酸が外部 管に蓄積され、従って、酸化窒素が内部管がら外部管に分散するが、ＳＮＰは分 散しないことを確認した。 一緒に考えて、これらの実験は、内部管内のナトリウムニトロプルシドが分解 され、酸化窒素を産生し、コーティングの多孔性が、ナトリウムニトロプルシド がそこから移動し、外部管に集まるのを防止するのに十分小さいが、ガスは透過 性であり、従って内部管で発生した酸化窒素が壁を通って外部管の緩衝液中に分 散するのを妨げないことを確認した。 実施例５ 血小板阻害要素の構築。血小板阻害要素(図１)は、大表面領域フィルターを円 筒状装置内に置くことにより構築し得、次いでそれを、心肺バイパス手術および 腎臓透析のような過程中、体外血液経路内に挿入できる。円筒の膜および／また 内部表面を、ニトロシル含有有機金属化合物が包含されているポリマーでコート できる。この酸化窒素送達系の製造は下記の通りである：５％塩化ポリビニル溶 液(ＰＶＣ、固有粘性１.０２、Ｍ.Ｗ.４０,０００−８５,０００)を、ＰＶＣ(５ gm)をテトラヒドロフラン(１００mL)に室温で１時間溶解することにより製造す る。このＰＶＣ溶液製造後、ナトリウムニトロプルシド(１gm ＳＮＰ)をＰＶＣ ／ＴＨＦ溶液を混合し、ＳＮＰ／ＰＶＣ／ＴＨＦ溶液を得た。血小板凝集要素の 膜および／または内部表面を、装置内を対応する溶液を流すことによりＳＮＰ含 有ＰＶＣでコートする。装置の空気乾燥後、コーティング方法を数回繰り返し、 酸化窒素の所望の流出を得ることができる。 実施例６ 医薬送達ステントの構築。ステント(図２)は、ニトロシル含有有機金属化合物 を入れることができる、長手方向に沿ったグローブを製造できる、金属の構築物 である。ニトロシル含有有機金属化合物が置かれたこの表面を、次いで生理学的 に許容されるポリマーで覆う。この酸化窒素送達系の製造は下記の通りである： 最初に、ナトリウムニトロプルシド(１gm ＳＮＰ)を挽き、得られる粉末をステ ントのグローブ内に入れる。次いで、５％塩化ポリビニル溶液(ＰＶＣ、固有粘 性１.０２、Ｍ.Ｗ.４０,０００−８５,０００)を、ＰＶＣ(５gm)をテトラヒドロ フラン(１００mL)に室温で１時間溶解することにより製造する。この溶液で、次 いで、ナトリウムニトロプルシドを含むステントのグローブ上をコートする。医 薬送達ステントの乾燥後、コーティング方を数回繰り返し、所望の酸化窒素の流 出を得ることができる。この方法で、ＳＮＰを急速に不活化する血液成分から、 ＰＶＣ車独でコーティングすることにより、ＳＮＰは保護される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ローゼン，ジェラルド・エム アメリカ合衆国21093メリーランド州ルー サービル、ヒル・スプリング・ドライブ 8525番 (72)発明者 ザオ，イ―ジュ アメリカ合衆国21229メリーランド州ボル ティモア、アラン・ドライブ4411―エイ番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生存生物の血流に曝すことに適し、血液に曝され、その中に溶解または分 散した治療薬を含む生理学的に許容可能なポリマーでコートされた装置における 、該ポリマーコーティングは血液に不溶性であり、血液由来還元剤分散がポリマ ーコーティングに入るのを阻害し、ガス透過性であり、その中に溶解または分散 している治療剤は一定量のニトロシル含有有機金属化合物であり、装置が生存生 物の血流中の血液に曝された時、生存生物の体温でポリマーコーティング内でゆ っくり分解し、コーティングから生存生物の血流への酸化窒素の放出を、装置が 血液に曝された後に、そうでなければ起こる血小板凝集の阻害に有効な速度で行 うという改善。 ２．生存生物の血流中に挿入することに適した静脈内装置である、請求項１記 載の装置。 ３．経皮経管的血管形成術または人工管移植片、移植可能ポンプまたは心臓弁 に関連した、生存生物の血管に外科的に挿入されるのに適したバルーン、カテー テルまたはステントの形である、請求項２記載の静脈内装置。 ４．装置がステントであり、ニトロシル含有有機金属化合物がナトリウムニト ロプルシドである、請求項３記載の静脈内装置。 ５．ニトロシル含有有機金属化合物がポケット、グローブまたは他の装置の表 面への窪み内に置かれ、生理学的に許容可能なポリマーでカバーされている、請 求項３記載の静脈内装置。 ６．ニトロシル含有有機金属化合物を含むコーティングが、有機金属化合物を 含まない同じまたは異なる第２のコーティングでコートされている、請求項３記 載の装置。 ７．冠状動脈バイパス手術または腎臓透析を行っている患者の血液の輸送に適 した血管外装置である、請求項１記載の装置。 ８．血液を輸送するのに適し、その内部表面がポリマーコーティングでコート されている、プラスチック管を含む、請求項７記載の血管外装置。 ９．ポリマーコーティングが血流の血管外経路の別の内部の表面上であるかま たはプラスチック管の部分のみの表面上であり、そうでなければコートされてお らず、これは血流の血管外経路である、請求項７記載の血管外装置。 １０．ニトロシル含有有機金属化合物がナトリウムニトロプルシドである、請 求項７記載の血管外装置。 １１．治療的薬剤が溶解または分散して含まれている生理学的に許容されるポ リマーのコーティングで表面をコーティングする段階を含む、生存生物の血流に 曝すことに適し、血液に曝され、その中に溶解または分散した治療薬を含む生理 学的に許容可能なポリマーでコートされた装置の製造法において、該ポリマーコ ーティングは血液に不溶性であり、血液由来還元剤分散がポリマーコーティング に入るのを阻害し、ガス透過性であり、その中に溶解または分散している治療剤 は一定量のニトロシル含有有機金属化合物であり、装置が生存生物の血流中の血 液に曝された時、生存生物の体温でポリマーコーティング内でゆっくり分解し、 コーティングから生存生物の血流への酸化窒素の放出を、装置が血液に曝された 後に、そうでなければ起こる血小板凝集の阻害に有効な速度で行うことによる改 善。 １２．生存生物の血流中に挿入することに適した静脈内装置である、請求項１ １記載の方法。 １３．静脈内装置が経皮経管的血管形成術または人工管移植片、移植可能ポン プまたは心臓弁に関連した、生存生物の血管に外科的に挿入されるのに適したバ ルーン、カテーテルまたはステントの形である、請求項１２記載の方法。 １４．ニトロシル含有有機金属化合物がナトリウムニトロプルシドであり、装 置がステントである、請求項１３記載の方法。 １５．ニトロシル含有有機金属化合物を含むコーティングが、有機金属化合物 を含まない同じまたは異なる第２のコーティングでコートされている、請求項１ ３記載の方法。 １６．ニトロシル含有有機金属化合物がポケット、グローブまたは他の装置の 表面への窪み内に置かれ、生理学的に許容可能なポリマーでカバーされている、 請求項１３記載の方法。 １７．装置が冠状動脈バイパス手術または腎臓透析を行っている患者の血液の 輸送に適した血管外装置である、請求項１１記載の方法。 １８．血管外装置ポリマーコーティングでコートされているプラスチック管を 含む、請求項１７記載の方法。 １９．ポリマーコーティングが血流の血管外経路の別の内部の表面上であるか またはプラスチック管の部分のみの表面上であり、そうでなければコートされて おらず、これは血流の血管外経路である、請求項１７記載の方法。 ２０．ニトロシル含有有機金属化合物がナトリウムニトロプルシドである、請 求項１７記載の方法。． ２１．生存生物の血流に曝すことに適し、血液に曝され、その中に溶解または 分散した治療薬を含む生理学的に許容可能なポリマーでコートされた装置の外来 物表面をコーティングすることにより、血液を外来物に曝すことから生存生物の 血流から血小板の凝集を阻害する方法において、表面に適用されたポリマーコー ティングは血液に不溶性であり、血液山来還元剤分散がポリマーコーティングに 入るのを阻害し、ガス透過性であり、その中に溶解または分散している治療剤は 一定量のニトロシル含有有機金属化合物であり、装置が生存生物の血流中の血液 に曝された時、生存生物の体温でポリマーコーティング内でゆっくり分解し、コ ーティングから生存生物の血流への酸化窒素の放出を、装置が血液に曝された後 に、そうでなければ起こる血小板凝集の阻害に有効な速度で行うという改善。 ２２．装置が経皮経管的血管形成術または人工管移植片、移植可能ポンプまた は心臓弁に関連した、生存生物の血管に外科的に挿入されるのに適したカテーテ ルまたはステントの形である、請求項２１記載の方法。 ２３．ニトロシル含有有機金属化合物がナトリウムニトロプルシドである、請 求項２２記載の方法。 ２４．静脈内装置がステントである、請求項２３記載の方法。 ２５．血管が位装置がポリマーコーティングでコートされているプラスチック 管を含む、請求項２１記載の方法。 ２６．ポリマーコーティングが血流の血管外経路の別の内部の表面上であるか またはプラスチック管の部分のみの表面上であり、そうでなければコートされて おらず、これは血流の血管外経路である、請求項２５記載の方法。 ２７．ニトロシル含有有機金属化合物がナトリウムニトロプルシドである、請 求項２６記載の方法。