DE2505305A1

DE2505305A1 - Enzymatisch abbaubarer bioerodierbarer arzneimitteltraeger

Info

Publication number: DE2505305A1
Application number: DE19752505305
Authority: DE
Inventors: Richard Carl Capozza
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1974-02-11
Filing date: 1975-02-07
Publication date: 1975-08-21
Also published as: RO68711A; SE7501464L; NL7501365A; JPS50123815A; CA1045975A; PL177948A1; AU7760275A; ES434618A1; CS207808B1; FR2260356B1; BE825367A; GB1499751A; IL46496A0; AR206618A1; ZA75472B; PH13485A; DD118801A5; IL46496A; FR2260356A1; US3911098A

Description

I NACHQEREICHT American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Enzymatisch abbaubarer bioerodierbarer Arzneimittelträger

Die Erfindung bezieht sich auf die kontrollierte Freisetzung von Heilmitteln. Die Freisetzungszeit von Medikamenten oder Drogen läßt sich zum Teil steuern, indem man die Arzneimittel derart in eine Matrix aus einer enzymatisch abbaubaren Form von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) einarbeitet, daß dieser letztgenannte Stoff von den Körperflüssigkeiten langsam über eine bestimmte Zeitspanne enzymatisch abgebaut und das Arzneimittel so zur Zeit seines Einsatzes über eine längere Zeitspanne in die Körperflüssigkeiten entlassen wird, als wenn man das Arzneimittel ohne die als Träger dienende Matrix freisetzen würde.

Es wird bereits seit langer Zeit von verschiedenen Seiten versucht, die Freisetzungsgeschwindigkeit von Arzneimitteln zu verändern. Bedenkt man nun, daß Arzneimittel an einer

509834/1Q1S

Reihe von Stellen und für die verschiedensten Zustände verabreicht werden müssen, und daß die verschiedenen Wirkstoffe auch über verschiedenartige Löslichkeiten in Wasser oder öl verfügen und Zeitpunkt sowie Zeitspanne einer gewünschten Verabreichung zwischen einer sofortigen Verabreichung und bis zu einer längeren Zeitspanne, die sogar jahrelang dauern kann, schwanken können, dann ergibt sich, daß man es hierbei mit einer Reihe von Arzneimitteln sowie einem breiten Bereich von Bedingungen zu tun hat, wo eine entsprechende Steuerung erforderlich ist.

Es wurde nun gefunden, daß enzymatisch abbaubare Formen von Poly(N-acetyl-D-glucosamin), das gelegentlich auch als PAG abgekürzt wird, verhältnismäßig lagerfähig und stabil gegenüber hydrolytischem Abbau sind, so daß man in eine Matrix aus einer solchen bioabbaubaren Form von PAG ein Arzneimittel einarbeiten und darin lagern kann und sich dieses Arzneimittel dann ins Gewebe lebender Säugetiere durch den enzymatischen Abbau der bioabbaubaren Form von PAG freisetzen läßt. Für den enzymatischen Abbau der bioabbaubaren Formen von PAG eignet sich als Enzym besonders Lysozym. Verschiedene Formen von PAG können auch verschiedene Abbaugeschwindigkeiten aufweisen, und die Abbaugeschwinddigkeit kann auch von der jeweiligen Lage des das Arzneimittel freisetzenden Körpers abhängen.

Normalerweise besteht der Wunsch, daß der das Arzneimittel freisetzende Körper an der Stelle seines jeweiligen Einsatzes mechanisch nicht stört. So kann beispielsweise ein Okulareinsatz von seiner Form her derart ausgestaltet sein, daß man ihn innerhalb des Augenlides auf den Aufapfel legen kann, und zwar in die Ecke der Bindehaut zwischen der Sclera des Augapfels und dem Lid. Ein entsprechender Einsatz muß weich sein, so daß der Augapfel nur minimal gereizt wird.

509834/1018

und die Abbauprodukte sollten vorzugsweise so beschaffen sein, daß sie von dem Tränenfluß weggewaschen werden, ohne daß man die Vorrichtung nach Verbrauch des darin enthaltenen Arzneimittels entfernen muß. An anderen Einsatzorten, beispielsweise als Implantat unter der Hautoberfläche oder als Intrauterineinsatz zur Schwangerschaftsverhütung, ist die Gefahr einer Reizung von mechanischen Aspekten der Vorrichtung her wesentlich geringer.

Die Bedingungen, die ein derartiger Körper bei Verwendung im Auge erfüllen muß, sind obigen Ausführungen zufolge wesentlich diffiziler, und die crfindungsgemäße Vorrichtung wird daher insbesondere in Verbindung mit einer Verwendung dieses Körpers.im Au^e beschrieben. Selbstverständlich läßt sich diese Vorrichtung in einer Reihe verschiedener Formen auch an anderen Stellen einsetzen.

N-Acety1-D-glucosamin hat die Formel:

oder

2OH

^H NHCCH.

■I

509834/1018

Unter der Papierebene liegende Gruppen sind durch gestrichelte Bindungen angegeben.

Dem Poly(N-acetyl-D-glucosamin) wird die Formel

CH₂OH

NHA

HO

CH₂OH

zugeschrieben, wobei die Wasserstoffatome der Übersichtlichkeit halber weggelassen wurden.

Poly(N-acetyl-D-glucosamin) ist eine der Hauptkomponenten von natürlich vorkommendem Chitin. Das natürlich vorkommende Material enthält nicht nur das Poly(N-acetyl-D-glucosamin), sondern auch anorganische Salze, von denen man annimmt, daß es sich dabei um Formen von Calciumcarbonat und proteinartigem Material handelt, wobei die entsprechende Zusammensetzung jedoch noch nicht bekannt ist. Unter der Angabe Chitin sollen daher die verschiedenen natürlich vorkommenden Formen von Chitin unter Einschluß der Protein- und anorganischen Carbonatbestandteile verstanden werden. Mit gereinigtem Chitin wird ein Chitin nach erfolgter Reinigung unter Abtrennung von Calciumcarbonat und anderen anorganischen Salzen sowie verschiedener eventuell vorhandener Proteine verstanden, und es handelt sich dabei praktisch um Poly(N-acetyl-D-glucosamin), In der Literatur gibt es einige Mißverständnisse, da der Name Chitin als Bezeichnung für Poly(N-acetyl-D-glucosamin) verwendet wird, ohne daß dabei jeweils gesagt wird, ob es sich um ein anorganische Salze und Proteine enthaltendes

509834/ 1018

natürlich vorkommendes Material oder um gereinigtes PoIy-(N-acetyl-D-glucosamin) handelt, und ohne daß dabei der Reinheitsgrad oder der Charakter der vorhandenen Verunreinigungen angegeben werden.

Die Angabe enzymatisch abbaubare Form von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) bezieht sich sowohl auf das gereinigte PoIy-(N-acetyl-D-glucosamin) aus Chitin selbst als auch auf die Carboxymethyl-, Hydroxyäthyl- und O-Xthylderivate und dergleichen. -

Das Carboxymethylderivat, das richtig als Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ bezeichnet wird, hat die Formel:

CH₂OCH₂COOH

NHAc

HO

NHAc

CH₂OCH₂COOH

Das Hydroxyäthylderivat, das richtig als Poly/N-acetyl-6-0-(2'-hydroxyäthyl)-D-glucosamin/ bezeichnet wird, hat die Formel:

CH₀OCH₀CH₉OH ho

II

509834/1018

Das O-Äthylderivat, das richtig als Poly^N-acety1-6-0-(äthyl)-D-glucosamin/ bezeichnet wird, hat die Formel

CH₂OCH₂CH₃

HO

NHAc

CH₂OCH₂CH₃

III

Die oben angegebenen Formeln werden gelegentlich auch mit den unter den Formeln stehenden römischen Ziffern bezeichnet.

Unter der allgemeinen Angabe enzymatisch abbaubare Form von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) werden auch andere ähnliche Derivate verstanden, die enzymatisch, insbesondere durch Lysozym, abbaubar sind.

Aufgrund der Art der Polymeren können Carboxymethylierung, Hydroxyäthylierung oder Äthylierung nicht 100-prozentig sein und zum Teil auch an der 3-Hydroxygruppe auftreten. Sofern darüber nichts anderes gesagt wird, versteht man unter einer bioabbaubaren Form von PAG auch eine Unter- oder Übersubstitution des Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/. Die Löslichkeit in einem bestimmten Lösungsmittel ist ein Test für das Ausmaß der Substitution. So ist beispielsweise das O-Äthylderivat in Wasser löslich, wenn das Verhältnis aus Äthylgruppen und Glucosamin etwa 1 beträgt, und ferner in einem organischen Lösungsmittel löslich, falls das Ausmaß der Substitution größer ist als 1.

509834/1018

Unter Droge wird eine Substanz verstanden, die kein Nahrungsmittel ist, und mit der Struktur und Funktion des menschlichen Körpers oder eines Tieres beeinflußt werden. Der obige Ausdruck ist dabei etwas breiter als die Angabe Medizin, da man unter Medizin gelegentlich in engerer Form ein Mittel versteht, das zur Beeinflussung oder Steuerung eines pathogenen Zustandes verabreicht wird. Die breitere Definition Droge soll auch Steroide und andere fertilitätskontrollierende,Mittel beinhalten, die sich in einem empfängnisverhütenden Intrauterinkörper oder in sonstigen Materialien befinden können» die zur Beeinflussug der Fruchtbarkeit von Frauen oder Männern entweder als Intrauterinpessar oder subkutan verwendet werden.

Unter der Angabe Freisetzung wird ein Verfahren zur Verabreichung eines Heilmittels an den Menschen oder ein Tier verstanden, und man meint hierbei die Freisetzung der Droge an einer gewünschten Stelle. Hierzu gehören beispielsweise das Auge, der Gastrointestinaltrakt (Verdauungstrakt), eine intrauterinäre Anwendung, eine intramuskuläre Anwendung, eine subkutane Anwendung oder eine Anwendung in der Mucosa der Nase, des Mundes (sublinqual) oder des Rektums und dergleichen. Unter Freisetzung über eine verlängerte Zeitspanne wird dabei jede Erhöhung der Freisetzungsgeschwindigkeit der Droge gegenüber derjenigen verstanden, die zu erwarten wäre, wenn man die Droge allein verabreichen würde, und es handelt sich dabei um Zeitspannen von wenigen Minuten, beispielsweise bei einem Pilocarpin enthaltenden Okulareinsatz, bis zu einer Dauer von 6 Monaten bis zu einem Jahr, wie man dies für die Verabreichung eines Steroids bei einem empfängnisverhütenden Intrauterinpessar haben möchte. In gewissen Fällen könnte es sogar sein, daß man noch längere Verabreichungszeiten, beispielsweise lebenslängliche Verabreichungszeiten, haben möchte. Der medizinisch bevorzugte Bereich liegt normalerweise jedoch zwischen wenigen Stunden und bis zu etwa 6 Monaten.

509834/1018

Nachdem es sich bei der enzymatisch abbaubaren Form von Poly(N-acetyl-D-glucQsamin) um einen entfernbaren Festkörper handelt, empfiehlt sich als entsprechende Verabreichungsform am besten ein lang wirksames Speicherpellet, das unter die Haut eingesetzt werden kann, da sich ein derartiger Körper, falls aus irgendeinem medizinischen Grund der Wunsch nach Unterbrechung der Verabreichung der Droge besteht, zusammen mit der noch vorhandenen Drogenmenge durch einfache Excision entfernen läßt.

Unter der Angabe enzymatisch abbaubar versteht man eine Form von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) oder dessen Derivaten, die zu in Körperflüssigkeit löslichen Komponenten abgebaut und beispielsweise durch Tränen ausgewaschen wird, oder die durch die Tränen oder eine sonstige Körperflüssigkeit wo anders hintransportiert wird, und anschließend vom Körper weiter abgebaut oder metabolisiert oder auch vom Körper ausgeschieden wird. Das Problem der Retention durch den Körper oder der Ausscheidung der restlichen Matrix ist minimal oder nicht existent.

Der enzymatische Abbau der Poly(N-acetyl-D-glucosamin)-Matrix kann zwar auch von anderen Enzymen bewerkstelligt werden, das Enzym, das im Körper am stärksten verteilt und hier äußerst wirksam ist, ist jedoch Lysozym. Lysozym kommt in praktisch allen Körperflüssigkeiten, insbesondere den Tränen, vor, und es bricht die Polymerkette besonders gut zu wasserlöslichen oder ausscheidbaren Komponenten auf.

Chitosan, das eine übliche Bezeichnung für die deacylierte Form von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) ist, und bei dem es sich um Poly(D-glucosamin) handelt, läßt sich durch Lysozym enzymatisch nicht abbauen.

509834/101 8

Im Gegensatz dazu werden die vorliegenden enzymatisch abbaubaren Formen von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) von Wasser nicht ohne weiteres hydrolysiert. So wird beispielsweise das obengenannte PoIy^N-acety1-6-O-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ (I) in einem Phosphatpuffer vom pH 7,2 bei 37 ⁰C über eine Zeitspanne von 24 Stunden nicht hydrolysiert, während es über die gleiche Zeit und bei der gleichen Temperatur in Gegenwart von Lysozym zu einer Hydrolyse kommt. Es stellt einen besonderen Vorteil dar, daß es nur unter dem Einfluß eines Enzyms zu einem Abbau der enzymatisch abbaubaren Form von PoIy-(N-acetyl-D-glucosamin) kommt, da durch die Widerstandsfähigkeit gegenüber einem hydrolytischen Abbau Probleme der Herstellung und Lagerung in Gegenwart der umgebenden Feuchtigkeit stark verringert werden, und man hierdurch gleichzeitig eine ständige saubere Oberflächenerosion bekommt und keinen fragmentären Abbau, wie dies im allgemeinen bei Polymeren der Fall ist, die von kleinen Molekülen hydrolysiert werden.

In die erfindungsgemäße enzymatisch abbaubare Form von PAG können alle Drogen eingearbeitet werden, die zur Behandlung des Auges und des umgebenden Gewebes verwendet werden. Es ist ferner ganz praktisch, wenn man das Auge und die umgebenden Gewebe als Eintrittspunkt für systemische Drogen verwendet, die dann in den Blutstrom eintreten und so eine pharmakologische Wirkung an einer Stelle entwickeln, die von der Stelle der Anwendung der Droge und der enzymatisch abbaubaren Form der PAG-Matrix entfernt ist. Auf diese Weise können Drogen, die durch das Auge oder durch das das Auge umgebende Gewebe in den Blutstrom eintreten, jedoch nicht für eine Therapie des Auges selbst verwendet werden, in die enzymatisch abbaubare PAG-Matrix eingearbeitet werden.

Geeignete Drogen, die zur Therapie des Auges zusammen mit dem erfindungsgemäßen Einsatzkörper verwendet werden können, sind Mittel gegen Infektionen, z.B. Antibiotica, wie Tetracyclin,

509834/1018

Chlortetracyclin/ Bacitracin, Neomycin, Polymycin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol und Erythromycin, Sulfonamide, wie SuIfacetamid, Sulfnmethazol und Sulfisoxazol, antivirale Mittel, wie Idoxuridin und andere infektionshemmende Mittel, wie Nitrofurazon und Natriumpropionat, Mittel gegen Allergien, wie Antazolin, Methapyrilin, Chlorpheniramin, Pyrilamin*und Prophenpyridamin, Mittel gegen Entzündungen, wie Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason, Triamcinolon, Medryson, Prednisolon, Prednisolon-21-phosphat und Prednisolönacetat. Ferner gehören hierzu dekongestierende Mittel, wie Phenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolin, Miotica und Anticholinesterasen, wie Pilocarpin, Eserinsalicylat, Carbachol, Disopropylfluorphosphat, Phospholinjodid und Demecariumbromid, Matropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin, und Sypathorainetica, wie Epinephrin. Die Drogen können in verschiedenen Formen vorliegen, beispielsweise als unveränderte Moleküle, Komponenten von Molekülkomplexen oder nichtreizende pharmakologisch unbedenkliche Salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Borate, Acetate, Maleate, Tartrate, Salicylate und dergleichen. Ferner können auch einfache Derivate der Drogen, wie Äther, Ester, Amide und dergleichen, die über gewünschte Retentions- und Freisetzungscharakteristiken verfügen, durch den im Körper herrschenden pH-Wert, Enzyme und dergleichen jedoch leicht hydrolysiert werden, verwendet werden. Die Menge an Droge, die in den Augeneinsatz eingearbeitet wird, schwankt ziemlich breit, und hangt von der jeweiligen Droge, dem gewünschten therapeutischen Effekt und der Zeitspanne ab, über die die Okulareinlage verwendet wird. Da der gesamte Dosisbereich für eine Augentherapie über die Okulareinlage jedoch nur über eine bestimmte Zeitspanne, beispielsweise 24 Stunden, geliefert werden soll, gibt es für die in die Vorrichtung einzuarbeitende Drogenmenge keine kritische obere Grenze. Die untere Grenze hängt von der Wirksamkeit

509834/1018

der Droge und der Frage ab, wie leicht diese freigesetzt werden kann. Die Angabe eines Bereiches für die therapeutisch wirksame Drogenmenge, die in den Körper eingearbeitet werden soll, ist daher nicht zweckmäßig. Typischerweise werden jedoch 1 Mikrogramm bis 1 mg Droge in jede Einlage eingearbeitet.

In jedem Fall wird das zur Bildung des Okulareinsatzes verwendete Polymermaterial bezüglich seiner Kompatibilität mit einer besonderen Droge und seiner Fähigkeit, diese Droge über eine verlängerte Zeitspanne in geeigneter Geschwindigkeit freizusetzen, ausgewählt. Typische, jedoch nichtbeschränkende Beispiele von Kombinationen aus Drogen und Polymeren, die sich zur Herstellung der Okulareinlage verwenden lassen, sind Poly/N-acetyl-6-O-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ und Epinephrin, Poly/N-acety1-6-O-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ und Gemische aus Pilocarpinhydrochlorid und Epinephrin, Poly/N-acety1-6-0-(2'-hydroxyäthyl)-D-glucosamin/ und Acetazolamid, Poly/N-acety 1-6-0-(äthyl)-D-glucosamin/ und Phospholinjodid, Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyI)-D-glucosamin/ und Triamcinolon oder im allgemeinen alle oben aufgeführten Drogen und die enzymatisch abbaubare Form von Poly(N-acety1-D-glucosamin) unter Einschluß von entsprechenden Verbindungen mit Substitutionsgraden von über oder unter sowie verwandter Derivate, wie beispielsweise anderer Niederalkylderivate anstelle von Poly/N-acety1-6-0-(äthyl)-D-glucosamin, anderer CarboxyalkyIderivate und ihrer Ester sowie Salze, HydroxyalkyIderivate und dergleichen.

Die Abbaugeschwindigkeit der enzymatisch abbaubaren Form von Poly(N-acety1-D-glucosamin) läßt sich durch Vernetzen erniedrigen, wenn eine langsamere Freisetzungsgeschwindigkeit bevorzugt ist.

509834/1018

Die Okulareinlage kann in jeder geeigneten Form hergestellt werden, die sich bequem in den Augenwinkel (cul-de-sac) einpassen läßt. Wichtig ist jedoch, daß diese Vorrichtung über keine scharfen, groben oder rauhen Kanten verfügt, die das empfindliche Gewebe des Auges reizen. Die marginale Außenlinie des Okulareinsatzes kann daher ellipsoid, bohnenförmig, rechtwinklig und dergleichen sein. Im Querschnitt kann die Augeneinlage konkav, konvex, rechtwinklig und dergleichen sein. Nachdem der Okulareinsatz flexibel ist, und sich beim Gebrauch praktisch der Konfiguration der Scleralkrümmung anpaßt, ist die ursprüngliche Form und Gestalt der Vorrichtung nicht von entscheidender Bedeutung. Die Dimensionen der Vorrichtung können ziemlich breit schwanken. Die untere Grenze der Größe der Vorrichtung wird durch die Menge der jeweiligen Droge bestimmt, die man in das Auge und das umgebende Gewebe zum Erreichen der gewünschten pharmakologisehen Wirkung verabreichen muß, und ferner auch durch die am kleinsten ausgeführte Vorrichtung, die sich bequem in das Auge einsetzen und wiederum entfernen läßt. Die obere Grenze der Vorrichtung wird durch den begrenzten Raum innerhalb des cul-de-sac bestimmt, der einfach und bequem mit einem Okulareinsatz gefüllt werden kann. In typischer Weise ist der Okulareinsatz 4 bis 20 mm lang, 1 bis 12 mm breit und 0,1 bis 1 mm stark. Er ist vorzugsweise ellipsoid geformt und hat eine Größe von etwa 6 χ 4 χ 0,5 mm.

Die erfindungsgemäße drogenhaltige Matrix eignet sich zwar besonders zum Einsatz in das Auge, sie kann für andere Bereiche jedoch auch andere Drogen enthalten. Wird die Droge beispielsweise oral genommen, dann bevorzugt man eine Tablette, die in Größe und Gestalt so ausgelegt ist, daß sie geschluckt werden kann. Die Menge des Heilmittels und die Zeit, während der dieses freigesetzt wird, bestimmen die jeweilige Wahl der Größe des Implantats.

509834/1018

Die Droge kann zwar mit der enzymatisch abbaubaren Form der PAG-Matrix in jeder beliebigen Weise kombiniert werden, besonders einfach ist es jedoch, wenn man beide Komponenten in einem üblichen Lösungsmittel löst, das ein Gießen der enzymatisch abbaubaren Form von PAG als Matrix erlaubt, in der die Droge dispergiert ist.

Von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) wird berichtet, daß es in allen Lösungsmitteln mit Ausnahme von 88-prozentiger Phosphorsäure, die das Polymer stark zersetzt, unlöslich ist. überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Hexafluorisopropanol (HIPA) und Hexafluoraceton-Sesquihydrat (HFAS) Lösungsmittel für das Polymer sind. Diese stellen außergewöhnlich starke Lösungsmittel dar, und bei der Auswahl von Drogen muß daher darauf geachtet werden, daß diese mit den obigen Lösungsmitteln so verträglich sind, daß sich gießfähige Lösungen bilden lassen.

Poly/N-acetyl-ö-O-icarboxymethyli-D-glucosamin/ (I), PoIy-/£i-acetyl-6-0-(2^l-hydroxyäthyl)-D-glucosamin/(II) und PoIy-/N-acetyl-6-0-(äthyl)-D-glucosamin/(III) werden wegen ihrer gleichzeitigen Löslichkeit mit einer Reihe von Drogen in üblichen Lösungsmitteln unter Einschluß von Wasser bevorzugt. Nichttoxische Lösungsmittel werden bevorzugt.

Die obigen Verbindungen (I) und (II) sind in einer Konzentration von 5 % in Wasser löslich, und die obengenannte Verbindung (III) löst sich in einem Ausmaß von 5 % in Wasser, falls der Substitutionsgrad nicht über etwa 1 liegt, und in einem organischen Lösungsmittel, falls der Substitutionsgrad größer ist als etwa 1. Als organische Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Alkohole, Chloroform, Benzol, Toluol und Gemische aus Benzol und Toluol mit Alkoholen sowie Ketonen verwenden.

509834/1018

Pilocarpin und andere Drogen lassen sich in Matrices dieser enzymatisch abbaubaren Formen von PAG durch Wasserstoffbrückenbindung, Kovalentbindung, ionische Bindung oder einfachen Einschluß einarbeiten. Die Matrices selbst können gewünschtenfalls mit einer Reihe physikalischer oder chemischer Mittel vernetzt werden. Sie können sterilisiert und in wasserhaltigem Zustand ziemlich biegsam sein, wobei sie jedoch, trotzdem über eine für die übliche Handhabung ausreichende Festigkeit verfügen.

Die heutige Therapie einer topischen Drogenanwendung besteht aus Tropfen und Salben. Diese Methoden der Drogenanwendung haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, von denen einige im folgenden aufgezählt werden: (1) Man kann das jeweilige Leiden nicht über einen 24-Stunden Zeitraum steuern, (2) die obigen Verabreichungsmethoden sind in bezug auf die benötigte Drogenmenge verschwenderisch, (3) einige Menschen sind gegenüber cholinergischen und adrenergischen Tropfen empfindlich, (4) eine Reihe von Patienten hält sich nicht an die vorgeschriebene Behandlungsart, so daß das jeweilige Leiden nur schlecht gesteuert wird, (5) durch die durch den Tränenkanal in das Zirkulationssystem strömende Droge treten Nebeneffekte auf. Die oben erwähnten Probleme werden erfindungsgemäß überwunden, und es wird dadurch eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation in die Tränenfilme in therapeutischen Konzentrationen erreicht. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist bioabbaubar, und sie muß somit nicht aus dem Auge entfernt werden, und mit ihr lassen sich ferner große Dosen freisetzen, wodurch die Droge in einem breiten Ausmaß angewandt werden kann. Erfindungsgemäß wird somit ein wirksameres Mittel zur Freisetzung einer Droge geschaffen, wodurch der Heilmitteleffekt verlängert und verbessert wird.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin angeführten Temperaturen beziehen sich auf Celsiusgrade, und die darin genannten Teile sind auf das Gewicht bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist.

509834/1018

Beispiel 1 Reinigung von Chitin

Chitin mit Handelsqualität (Cal-Biochemicals) wird in einer Kugelmühle über Nacht derart vermählen, daß es durch ein 6 mm Sieb hindurchgeht und von einem 1 mm Sieb zurückgehalten wird. 149 g dieses feinvermahlenen Materials werden durch 48 Stunden langes Extrahieren mit 825 ml 2 η Salzsäure bei 4 ⁰C in einem mit einem Magnetrührer gerührten Kolben von Kalk befreit. Das dabei erhaltene Material wird abzentrifugiert und bis zum Neutralpunkt wiederholt mit Wasser gewaschen. Der Aschegehalt beträgt 0,4 bis 0,5 %. Das entkalkte Chitin wird dann bei Raumtemperatur zusammen mit 1500 ml 90-prozentiger Ameisensäure über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zentrifugiert, und den Rückstand wäscht man wiederholt mit Wasser. Das gewaschene Chitin wird dann in 2 Liter 10-prozentiger Natriuinhydroxidlösung suspendiert und 2,5 Stunden auf 90 bis 100 ⁰C erhitzt. Die Lösung wird filtriert, worauf man den Filterkuchen mit Wasser neutral wäscht, dann mehrmals mit absolutem Äthanol und Äther wäscht und schließlich bei 40 ⁰C unter vermindertem Druck trocknet. Hierbei erhält man 66 g Poly(N-acetyl-D-glucosamin). Im Infrarotspektrum (KBr Pellet) zeigen sich Banden bei 3500 cm"¹(S), 2900 (W), 1652 (S), 1619.(S), 1550 (S), 1370 (S), 1300 (M), 1070 (breit).
(S = stark, M = mittel, W = schwach).

Beispiel 2 Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-d-glucosamin/

15 g des Poly(N-acetyl-D-glucosamin) (Beispiel 1) werden mit 100 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgequollen. Die so erhaltene hoch gequollene Suspension wird mit 400 ml 2-Propanol versetzt, worauf

509834/1018

man man das Gemisch unter Stickstoff kräftig rührt und gleichzeitig 40 ml 30-prozentiges wässriges Natriumhydroxid über eine Zeitspanne von 30 Minuten bei Raumtemperatur zugibt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren werden 18 g in 40 ml Wasser gelöste Chloressigsäure über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird anschließend 24 Stunden auf 55 ⁰C erhitzt. Hierauf dekantiert man das Gemisch und versetzt den Rückstand mit 100 ml 70-prozentigem Methanol. Die Suspension wird anschließend mit 5 ml 90-prozentiger Essigsäure neutralisiert. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird filtriert, zuerst mit 70-prozentigem Methanol und dann mit absolutem Methanol gewaschen und schließlich bei 40 ⁰C im Vakuum getrocknet. Hierbei erhält man 24 g Poly/N-acetyl-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ (I). Im Infrarotspektrum (KBr-Pellet) zeigen sich Banden bei 3500 cm"¹, 2900 (M), 1600 breit (S), 1400 (M), 1320 (M), 1100 breit (S). Eine Probe dieses Produkts wird titriert und es zeigt sich dabei, daß sie über 4,03 Milliäquivalent Säure/g verfügt, woraus ersichtlich ist, daß 100 % der sich wiederholenden Grundeinheiten carboxyliert sind. Aus wässriger Lösung werden dann auf Glas Filme vergossen, die sich leicht vom Glas abziehen lassen und transparent, flexibel und zäh sind.

Beispiel 3 Herstellung von Poly(D-glucosamin)

Man bedient sich eines ähnlichen Verfahrens, wie es von P. Broussignoc in Chemie and Industrie 99 09) (68), 1243 beschrieben wurde. Eine Lösung von 180 g 96-proζentigern Äthanol und 180 g Äthylenglycol wird unter Rühren mit 360 g KOH versetzt. Sodann werden zu dieser Lösung 54 g PoIy-(N-acetyl-D-glucosamin) (gereinigtes Chitin) gemäß Beispiel 1 zugegeben, worauf man das Gemisch 6 Stunden auf 120 ⁰C erhitzt,

509834/1018

Nach Abkühlen wird das Gemisch mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird anschließend filtriert und mehrmals mit Wasser bis zum Neutralpunkt, und anschließend zweimal mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei erhält man 42,6 g Poly(D-glucosamin), das gelegentlich auch als Chitosan bezeichnet wird. Im Infrarotspektrura (KBr-Pellet) zeigen sich Banden bei 3450 cm (S) , 29OO (M), 1620 (S), 1600 (S), 1370 /breit (S)_/, 1050 /breit (S)J. Die potentiometrische Titration der Probe ergibt, daß 81,4 % der Grundeinheiten deacyliert sind. Das Produkt ist in 3-prozentiger Essigsäure löslich und bildet aus dieser Lösung klare flexible zähe Filme. Es läßt sich durch Lysozym nicht enzymatisch bioabbauen.

Beispiel 4 Poly(D-Glucosamin)-Pilocarpin-Film

5 ml 3-prozentige Essigsäure werden mit 0,25 g PoIy(D-glucosamin) von Beispiel 3 versetzt. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird dann mit 50 mg freier Base von Pilocarpin und 1OO ,ul behandeltem Pilocarpin versetzt, und das dabei erhaltene Gemisch vergießt man auf Glas zu einem Film (1,02 mm feuchte Stärke). Der so erhaltene Film wird vernetzt, indem man ihn 5 Stunden in 37-prozentige Formaldehydlösung taucht. Dieser Film zeigt über eine Zeitspanne von 3 Tagen eine Freisetzung nullter Ordnung, und er setzt zu dieser Zeit immer noch Pilocarpin mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung frei. Nach 3 Tagen sind etwa 70 % des Pilocarpins in der Filmmatrix zurückgeblieben. Der Einsatz von tritiiertem Pilocarpin ermöglicht die Verwendung eines Flüssigkeitsscintillationszählers zur genauen

509834/1018

und bequemen überwachung der Freisetzungsgeschwindigkeit. Bei der Verwendung eines solchen tritiierten Materials zur Behandlung von Menschen kann es zu radiologischen Schädigungen kommen, so daß zum Studium der Freisetzungsgeschwindigkeiten Tiere bevorzugt werden.

Beispiel 5 Poly/N-acety 1-6-0- (carboxymethyl) -D-glucosaminZ-Pilocarpin-Film

Eine 5-prozentige Lösung von Poly/N-acetyl-6-O-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ (0,95 g) in Wasser wird mit 50 mg Pilocarpinnitrat und 100 ,ul tritiiertem Pilocarpin versetzt. Das auf diese Weise erhaltene Material vergießt man auf einer Glasplatte zu einem 1,02 mm starken Film, den man dann trocknen läßt. Der erhaltene Film wird durch 5 Stunden langes Eintauchen in 10-prozentige Alaunlösung vernetzt. Die Pilocarpinabgabe aus diesem Film in einer den menschlichen Tränen entsprechenden wässrigen Lösung verläuft im wesentlichen nach der ersten Ordnung, wobei etwa 90 % des Pilocarpins innerhalb von etwa 5 Stunden abgegeben werden.

Beispiel 6 Poly (N-acetyl-D-glucosamin) -Matrix

Membrane von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) werden hergestellt, indem man Poly(N-acetyl-D-glucosamin) jeweils in Hexafluoraceton-Sesquihydrat (1,4-prozentige Lösung) und Hexafluorisopropanol (2-prozentige Lösung) löst. Die hiermit erhaltenen Filme sind zäh, transparent, nicht klebrig, flexibel und ziemlich biegsam, wenn sie hydratisiert sind, sie

509834/1018

bleiben jedoch für eine ausreichende Handhabung noch genügend fest. Die Membrane zeigen nach 5 Tage langer Behandlung mit Wasser keine Hydrolyse. In Gegenwart von Lysozym werden die Filine jedoch langsam abgebaut. Die Filme erodieren/ und die im Film befindliche Droge wird dabei langsam freigesetzt.

B e i s pi e 1 7

Bioabbaubarkeit von Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/

Nach 24 Stunden langer Inkubation bei 37 ⁰C in einem Phosphatpuffer vom pH 7,2t der 1500 Einheiten Lysocym pro ml enthält, wird Poly/N-acetyl-6-O-carboxymethyl)-D-glucosamin/ zu Oligomeren hydrolysiert, wie sich durch GelpermeationsChromatographie bestimmen läßt. Ein kein Enzym enthaltender Vergleich wird unter den gleichen Bedingungen nicht hydrolysiert.

Beispiel 8

In vivo Ergebnisse mit Poly^N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-

Glucos amin/-P ilocarpin

Membrane von Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ werden in vivo hinsichtlich ihrer verlängerten pharmakologischen Wirkung und ihrer Augenreizung untersucht. In das rechte Auge von jeweils drei Hasen wird ein 1 χ 10 mm messender Filmstreifen aus Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ (0,25 g Poly£-N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/ und 0,64 g Pilocarpin) gegeben. Innerhalb von etwa 15 Minuten nach Implantation

509834/1018

des Filmstreifens läßt sich eine wesentliche Erniedrigung der Pupillarkonstriktxon feststellen, die etwa 6 Stunden anhält. Die Membrane werden gut vertragen und erodieren langsam im Auge. Eine derartige prolongierte Wirkung bei Hasen läßt sich auf eine 24-stündige Wirkung beim Menschen extrapolieren, da der Hase Pilocarpin rascher metabolisiert als ein Mensch.

Beispiel 9 Poly/N-acety 1-6-0- (2'-hydroxyäthyl) -D-glucosamin/

In eine Flasche mit Schraubverschluß werden 13,6 g gereinigtes PAG gegeben, das derart vermählen ist, daß es durch ein 1 mm Sieb geht. Die Flasche wird dann mit 200 ml kaltem (0 bis 5°C) wässrigem 43-prozentigem Natriumhydroxid versetzt, worauf man den Flascheninhalt unter Stickstoff 2 Stunden rührt und dann 10 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C stehen läßt. Das so erhaltene gequollene Alkaliderivat wird anschließend in einer Glasnutsche um das Dreifache ihres ursprünglichen Gewichtes abgequetscht, zersetzt und unter Stickstoff 1 Stunde bei -20 ⁰C eingefroren, worauf man es über eine Zeitspanne von 1 Stunde bei Raumtemperatur auftaut. Dieser Einfrier-Auftau-Zyklus wird dreimal wiederholt. Das Alkaliderivat versetzt man anschließend mit 120 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) und gibt den erhaltenen Schlamm sofort in einen gerührten Autoklav. Der Autoklav wird mehrmals mit Stickstoff gespült, und es werden 53,2 ml Äthylenoxid zugesetzt (60 äquivalent/Äquivalent PAG) . Das Gemisch wird 18 Stunden auf 50 ⁰C gehalten. Die so erhaltene Lösung wird dann mit Eisessig sorgfältig neutralisiert, dialysiert und anschließend lyophilisiert.

Das Hydroxyäthylderivat kann weiter gereinigt werden, indem man das Polymer aus wässriger Lösung mit Aceton fällt. Eine frisch gefällte Probe von Poly/N-acety1-6-0-(2·-hydroxyäthyl) -D-glucosamin/ löst sich ohne weiteres in Wasser,

509834/1018

5-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid und 3-prozentiger Essigsäure, und sie wird aus diesen Lösungen durch Aceton gefällt. Die Analysen entsprechender Proben hinsichtlich des Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffgehalts zeigen, daß es sich dabei um Zubereitungen handelt, bei denen 1,5 Hydroxyäthy!gruppen durch Glucosaminreste ersetzt sind.

Beispiel 10 -

Poly^N-acetyl-6-O-(äthyl)-D-glucosamin/

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Äthylenoxid jedoch 75 ml Äthylchlorid zugibt und die Reaktion 15 Stunden bei 50 ⁰C laufen läßt. Man erhält ein in Wasser lösliches Derivat.

Zur Herstellung eines in einem organischen Lösungsmittel löslichen Derivats vermischt man das Äthylchlorid mit Benzol (75 % der Menge an Äthylchlorid)» Die Umsetzungszeit beträgt 10 Stunden, und die Temperatur wird wie folgt gesteuert: 1-stündiges Erhitzen bis auf 6O ⁰C, 1-stündiges Erhitzen bis auf 80 ⁰C, 1-stündiges Erhitzen bis auf 130 ⁰C und 7-stündiges Erhitzen bei 130 ⁰C. Man erhält ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Produkt. Zur Solubilisierung (Herstellung einer 5-prozentigen Lösung) dieses Polymers bei Raumtemperatur eignen sich folgende Lösungsmittel: o-Xylol, Benzol, Toluol, Methylathylketon, 1:4-Gemisch aus Alkohol und Benzol, Chloroform und Alkohole.

Beim folgenden Beispiel, bei dem Pilocarpin als freie Base verwendet wird, wird die Droge ionisch an das Polymer gebunden. Interessant an einem derartigen System sind (1) eine langsamere Freisetzung der Droge und (2) die Möglichkeit zur Freisetzung der

509834/1018

freien Pilocarpinbase, die als solche wesentlich stärker ist. Bis jetzt konnte man Pilocarpin in Form seiner freien Base nicht freisetzen, da es in dieser Form instabil ist, und infolgedessen normalerweise als Hydrochlorid oder Nitrat freigesetzt werden muß.

Beispiel 11

Pilocarpin-Poly/N-acety 1-6-0- (carboxymethyl) -D-glucosamin/-

Einsätze

Eine 5-prozentige Lösung von Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl) D-glucosamin/ wird in deionisiertem Wasser hergestellt. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, und hieraus fällt man dann durch langsame Zugabe von Essigsäure das Polymer aus. Das erhaltene Polymer wird über Nacht bei 40 ⁰C im Vakuum getrocknet. Aus 5-prozentigen wässrigen Lösungen werden Filme hergestellt, die wie folgt zusammengesetzt sind:

Poly/N-acety1-6-0-

(carboxymethyl)-D- Wirkstoffdosis pro

Pilocarpin glucosamin 1,5 mg Streifen

90,0 mg 0,10 mg

80,6 mg 0,24 mg

66,6 mg 0,50 mg

Die Filme werden zu etwa 1 χ 10 mm messenden Streifen verschnitten, die jeweils 1,5 mg wiegen. Nach dem Einsetzen in das Auge werden auf diese Weise aus jedem Streifen die gewünschten Drogendosen freigesetzt.

9	,1	mg
19	,4	mg
33	,3	mg

509834/1018

Claims

Patentansprüche

1. Enzymatisch abbäubarer bioerodierbarer .drogenabgebender Körper zur Verabreichung einer Droge an ein lebendes Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper aus einer Matrix einer enzymatisch abbaubaren Form von PoIy(N-acetyl-D-glucosamin) besteht, in der eine zumindest schwach wasserlösliche Droge innig dispergiert ist.

2. Drogenabgebender Körper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix Poly/N-acetyl-6-0-(carboxymethyl) -D-glucosamin/, PoIy/N-acetyl-6-O-(2'-hydroxyäthyl)-D-glucosamin/ oder Poly/N-acetyl-6-0-(äthyl)-D-glucosarain/ ist.

3. Enzymatisch abbaubarer bioerodierbarer drogenabgebender Körper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die enzymatisch abbaubare Form von Poly(N-acetyl-D-glucosamin) Poly/N-acety1-6-0-(carboxymethyl)-D-glucosamin/, und die Droge Pilocarpin ist.

4. Enzymatisch abbaubarer bioerodierbarer drogenabgebender Körper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er hinsichtlich seiner Form der Krümmung des Auges angepaßt und derart ausgelegt ist, daß er in den Konjuktivalsack des Auges eingesetzt und dort belassen werden kann.

5. Enzymatisch abbaubarer bioerodierbarer drogenabgebender Körper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix aus Poly/N-acety 1-6-0- (carboxymethyl) -D-glucosamijn/ besteht, die Droge ein schwangerschaftsverhütendes Mittel ist und der Körper hinsichtlich seiner Form so ausgestaltet ist, daß er als empfängnisverhütender Intrauterinpessar eingesetzt und an Ort und Stelle belassen werden kann.

509834/1018