CS207808B1 - Matrix - Google Patents

Description

Vyntlez se týká matrice, která je adaptované pro vložení do spojivkového vaku oka k uvolňování léku.

Velmi mnoho Sasu se věnovalo úsilí zm^r^Ot rychlost uvolňování léků. Když se uvažuje, že se léky mohou podávat k mnoha účelům a za různých rozdílných podmínek, že různé léky maj různou rozpustnost ve vodě a oleji a že . časové údobí pro požadované podání se může měntt většinou od okamžitého podání až po dlouhou periodu zahrnující léta, může být jasné, že existuje široké rozmezí léků a široké rozmezí regulovatelných podmínek.

Danou problematikou se zabývej US patenty č. 3,911,098; 2,040,879;2,C40,880; 2,168,374; 3,632,754; 3,736,646 a 3,845,201 a následuuící literatura:

Woordeo Rayoo . Textile МопОПу, 1941 XXII (9), str. 49

Developments in Organic NoooCclluuosic Fibrous Materials, CCe.Ahbíracts 79 Č. 322 o (1973), Ch^bs^c^s 73 č. 43828a (197C); *

Tanhqusry .A.C. a bacey RE.: Ccotrolled re^ase of biologically active agents, AAd.in Exp.Med.BBoO.47, Plenům .1974;

Majkus a spoO.: J.Biomed. MMa. Res. J, 443, 1969;

Krejčí a spoO.: čs. πfrtlžologie 27. 265, 1971;

Praus a spoO.: OoheretmžOlπiLCl, 165. 62, 1972;

Praus a spol.: Oplrtlml· Res. 6, 291, 1974;

Kroho a Βγ^ΓΓοΙ^ι»: Invest· CphehelmoO. 14, 152, 1975;

207 808

207 008

Armmly a faío: Symp.Acul. Ther. 6, 80, 1973;

Plače a spol.: Am.J.Cphthalmol. 80. 706, 1975;

WooHand a Yolles: - J.Med. Chem. 16,- 893, 1973.

Nyní bylo zjiStěno, že enzymaticky odbouiaaelné formy póly (N-acetyl-D-glukoaaminul, dále většinu zkráceno jako PAG, jaoi při skladování stálá a odolná proti tyírolytluké degradaaU, takže se láky mohou včlenit skladovat v mattaci, jako je biologicky odbboiaatlná forma PAG, a lék se potom uvolní- v ' tkáni žijících živočichů enzymatickým odbouráním biologicky odbouiaaelné formy PAG. Enzym lysozym je zejména účinný při enzymtickém odbourání biologicky odbouiaaelnýct forem PAG. Různé formy PAG mohou mía různé гусЪХоНЬС odbourání a tato rychlost se může mmnnt podle msta aplikace látky uvolnujcí lék·

Předmětem vynálezu je ιηβΜοβ, která je adaptovaná pro vložení apojivkovéto vaku oka k uvolňování - léku a je tvarovaná podle oka -a která se vyznačuje tím, že se skládá - z enzymaticty odbouurtelné form^{y h}ol^y-[N-tce^tyl66-0-(^tarboxymettyl) - D-gllko8tmCnu} o ^ůměmé molekulové tmoonnoti 40 000 až 50 000 a z dispergované a iontově vázané volné báze očníto léku elabě rozpustné^ ve vodě.

Mooekulová tmoonost PAG nižSí než 40 000 má za následek kratSí dobu rozpadu.

Jako lék se může včlenit do maarice enzymaicky od b o metelné formy PAG, na-př^klad pLloka^an.

Obvykle se požaduje., aby zařízení lvolňu;ící lék bylo mechanicky přijatelné v místě poiUCÍ. Nappíklad se může pou!žt oční vložka tím způsobem, že se umíssí pod- víčko do apojlvkovéto vaku přilétajíc k oční- bulvě. Vložka muuí být měkká, aby se co nejméně - podráždalt oční bulva, a produkty odbourání jsou s výtodou takové, že se mohou vymýt proudem slz,aniž je zapotřebí odstranit zatřízení po uvolnění obsatu léku. Pro Jiné . щИС^ jako implantaci pod pov^t kůže nebo vložení do děloty- jako antikoncepční prostředek, je pravděpodobnost mechanickéto podráždění mnotem menní.

Protože jsou požadavky pro užití v očíct mnotem přlanně^i, bude zařízení se může popsáno zejména v s použitím v oku, ačkoliv se rozumí, že

JcHtOH u pouuít с na jinýct místect. X ^ř

N-Acutyl-D-glukotamin má vzorec /^н к

R

И podle vynálezu toto zařízení

H

H nebo

HO oH h/HCCH^

O

CH1.OH

NHCCH3 II o oh

Ski^T^tLny sféricky pod tn^izo^l^i^íLní rovinou jsou- znázorněny tečkovanou vazbou.

Póly (N-acety l-D-glukosamiji) h 1	má vzorec 0	(vodíkv iádra jsou pro srozumitelnost vynechány) МИДе 0 /
0 /3	Ц	' íj &
HO

Poly(N-tcetyl-D-gluko8amin) - je tlavní složkou přírodně^se vy8kУulícíhl Přírodně se vyskkytuící materii má - nejen holy(N-acetyl-D-g]lkottmin), ale také anorganické soli, jako uhličitan vápenatý a proteinový matriál, jetož složení není dosud známo. Termín chitin sé vztatuje k různým přírodně se vyskytujícím formám ctitim, včetně -proteinu a anorganický^ lhliCitanovýct aložek. Termín čištěný ctitin se vztatuje k ctitim po

207 808 čištění, aby se odstranil uhličitan vápenatý a jiné anorganické soli a různé proteiny, které mohou být přítomny, a je to v podstatě póly(N-ačety1-D-glukosamin). V literatuře existují různé nesrovnalosti z toho důvodu, že název chitin se používá jako název pro póly-(N-acetyl-D-glukosamin) bez specifikace, zda jde o přírodně se vyskytující materiál obsahující anorganické soli a proteiny nebo zda se tento termín vztahuje к čištěnému poly-(N-acetyl-D-glukosaminu) bez označení stupně čistoty nebo charakteru přítomných nečistot.

Termín enzymaticky odbouratelná forma poly(N-acetyl-Dglukosaminu) se týká čištěného póly(N-acetyl-D-glukosaminu) z vých derivátů atd.

Karboxymethylový derivát, chitinu a karboxymethylových, hydroxyetylových a 0-ethylonazvaný poly[N-acetyl-6-0-(karboxymethyl)-D-glukosasprávně

o (I) správně nazvaný póly(N-ačety1-6-0-)2'-hydroxyethyl)-D-glukoHyd roxy e thy 1 ový derivát,

0-ethylový derivát, správně nazvaný poly^N-acety1-6-0-(ethyl)-D-glukosaminJ, má (II)

Další podobné deriváty, které jsou enzymaticky odbourátelné, zejména lysozymem, jsou (III) zahrnuty pod všeobecným termínem enzymaticky odbouratelná forny poly-/N-acetyl-D-glukosaminu).

Vzhledem к povaze polymerů nemůže být karboxymethyláce, hydroxyethylace nebo ethyláce 100%ní a může zčásti probíhat na 3-hydroxylu. Není-li jinak uvedeno, je pod substitucí poly[N-acetyl-6-0-)karboxymethyl)-D-glukosaminu3 zahrnuta biologicky odbouratelná forma PAG.

Jednou zkouškou stupně substituce je rozpustnost v určitém rozpouštědle. Například 0-ethylový derivát je rozpustný ve vodě, když poměr ethylové skupiny ke glukosaminu je asi 1, a rozpustný v organických rozpouštědlech, když stupeň substituce je větší než 1.

Termín lék se použije vzhledem к látce jiné než potravě určené к ovlivňování sktruk/ tury nebo tělesné funkce člověka nebo jiného živočicha. Tento termín je někdy širší než termín léčivo, který se někdy omezuje na Činidlo, jež se podává к ovlivnění nebo regulaci patogenních podmínek. Širší termín lék zahrnuje také steroidy a jiná činidla regulující plodnost, která se mohou včlenit do nitroděložního antikoncepčního prostředku, nebo jiné materiály, které se mohou použít к ovlivnění plodnosti žen nebo mužů bučí jako vnitroděložnf prostředek, nebo podkožně.

207 00В

Termín dispensace se použije к označení metody podávání léku lidem nebo jiným živočichům a zahrnuje uvolňování léků na žádané místo, jako oči, gastrointensinální trakt, nitroděložní, nitroevalově, podkožně nebo na nosní sliznici, do úst pod jazyk (sublinguélně) nebo rektálně atd. Uvolňování během prodlouženého časového úseku naznačuje snížení rychlosti uvolňování léku oproti rychlosti, která by ее očekávala, jestliže by ее lék podával samotný, zahrnuje dobu několika minut, jako například u oční vložky obsahující pilokarpin až po dobu 6 měsíců až roku, kterážto doba se může požadovat pro podávání steroidu ve vnitroděložním antikoncepčním prostředku. Pro některé podminky by se mohla požadovat i delší doba podávání, jako doba života pacienta, avěak obvykle je nejvýhodnějěí lékařské rozmezí od několika hodin až do 6 měsíců.

Protože je enzymaticky odbourátelná forma póly(N-acetyl-D-glukosaminu) pevná látka, která se může odstranit, je podkožní tableta β protrahovaným účinkem zcela praktické, jestliže se věak požaduje pro kterýkoliv lékařský důvod přerušení podávání léku, může se vložka se zbylým lékem jednoduše odstranit vyříznutím.

Termín enzymaticky odbouratelný se týká formy póly(N-acetyl-D-glukosaminu) nebo jeho derivátů, které se odbourávají do rozpustných složek tělesné tekutiny a které se vymyjí například v slzách nebo se přenesou slzami nebo jinou tělesnou tekutinou na jiné místo a dále se odbourávají nebo metabolizují v organismu nebo vyměšují.

Problém zadržování organismu nebo vypuzovéní zbylé matrice je minimální nebo neexistuje.

I když jiné enzymy mohou také ovlivnit enzymatické odbourání póly(N-ačetyl-D-glukosaminu), je nejúčinnější enzym lysozym, který se nejlépe distribuuje v organismu. Lysozym se vyskytuje prakticky ve všech tělesných tekutinách, zejména v slzách, a účinně rozkládá ,polymerový řetězec na složky rozpustné ve vodě nebo odstranitelné.

Chitosan, který je obecným názvem deacylované formy pol(N-acetyl-D-glukosaminu) a který je poly(D-glukosamin), není enzymaticky odbouratelný lysozymem.

Naopak enzymaticky odbouratelné formy póly(N-acetyl-D-glukosaminu) nejsou snadno hydrolyzovatelné vodou. Například forma I ve fosfátovém pufru při pH 7,2 při 37 °C po 24 hodiny se nehydrolyzuje, zatímco za stejné teploty a Času za přítomnosti lysozymu hydrolýza nastává.

Je velice výhodné, aby nastalo odbourání enzymaticky odbouratelné formy poly(N-acetel-D-glukosaminu) pouze účinkem enzymu, protože odolnost vůči hydrolytlcké degradaci do značné míry snižuje problémy výroby a skladování za přítomnosti okolní vlhkosti a zajlSfuje proti erozi spíše stálý hladký povrch než fragmentační proces obecně způsobený polymery, které se hydrolyzují malými molekulami.

Farmakologické použití a netoxičnost chitosenu a chltinu dokládají následující odkazy: Naturel chelating polymers, R.A.A^ Muzzarelll, Pergamon Prese, N.Y.1973, str. 164-169 a str. 176.

Toxicity of chitosan, K.Arai, T.Kinumeke a T.Fujita, Tokaiku Sulsan Kenkyusho Kenkuy Hokoku (Bull.Tokai Reg.Res.Lab.) £2 <1968);

German Cffen. 1,906,155 - English Language Abstract;

Great Britain 1,252,373 - Abstract.

207 008 enzymtihky odbourátelnou formou poly(N-acetyl-D-glukosaminu) podle vynálezu se může jakýkoliv lék použitý k léčení Očí a okolních ' tkání. Také je praktické poulit oko a tkáně jako vstupní - meto pro systemické látky, které vstupují do oběhu krevního a jí farmkologickou odezvu v místě vzdáleném od bodu aplikace léku - a enzymttLcky odelné formy poly^-acetyl-ri-glukosaminu). Léty, které projdou okem a tkání oběhu krevního, které se vSak nepouHjí v terapii oka samotného, se mohou včlenit vmtlhUy uδbouuatelné. PAG- mařice· Lodné léky pro pouHtí v terapii oka ve formě vložky zahrniuí, avěak bez omeezní: -fzUční: antibiotika, včetně tetrtcyUlinl,.chlurtetrtcyUlinl, bacitracLnu, neomcinu, <inu, gramicidinu, otytetracyklinu, hlluramfznikolu,a inu; sulfonamidy, sulftcetamidu, sllfamerlauulu a sllfisoxtzull; proUiviruvé, včetně idoxuridinu;

protiinťekční zahran^ící nitroftrazon a propionan sodný; γι^ΙγΙζ^οΜ, jako antaροΖ^πΗΙ^, chlorfeniramin, pyrilamin a profenpyгidtmin; proUzánntlivé jako Drtieon, hcdroUkuit8unntctát, dexamethazon, tritncLnulun, -medryson, p^eniso^, iolon 21-fosfát a pr(e]rnsolonntetát · Deconneestrrtia, jako fenylefrLn, nafazolin a /drazolin; miotiUa a tntLcholinesteiázc, jako piluctrpin, eselLn, salLcylát, carbaHsopPC)UУCffulofoofát, fos^Hn jodid a demecariumbmmid; mtropin, s^po^mi^ imid, alcatrupin a lydroxyam‘etamin, a scmpaahoullnneiUa, jako epinefrin. Léky mohou cůzných formách, jako nezměněné moUθkul^y, složky moUekulárních kommlexů nebo nzdráž'armauUogicky vhodné soli, jako hydrochlorid, l^ydrubromid, síran, fosforečnan, in,. boritan, acetát, mai^ain, vínan, stliccltn ttd. Dále se mohou použít jednoduché *^y léků (jako ethery, estery, amidy atd.), které íÍ požadovanou clarakUtri8tiUl a uvolňování, ale - které se snadno í tělenným pH, enzymy ttd. Mnnožsví leněného do oční vložky se široce měnn, v závislosti na určitém léku, požadovaném •řickém účinku a časovém rozp^í, po které se má oční vložka pouuívat. protože je ožkt určena k tomu, tby zajistila pro oční terapii kompletní dávkový režim po urrozp^í, jako 24 hodiny, neexistuje kritická horní .hranice množtví léku včledo vložky! spodní hranice závvsí na účlnnooti léku e jeho schopn^ti být uvolněn -^y. -Proto není praktické definovat pro terapeutický účinek rnzm^2^:í množsví léku .ého do vložky. Avšak do každé vložky se včlení jeden mikrogran až jeden miligram každém případě se vybírá polymerní mareré^l použitý k vytvoření oční . vložky pro ‘lnost s určitým lékem. a schopnost uvolit tento lék při vhodné rychlMtl během mženého časového úseku. SppehficUé, tle nikoliv omezuujcí příklady kombinace léků erů pro pouHtí pro oční vložku zthrnuuí: polc[N--rcet^yl-6-0-(karboxcPθZ^hCl-D-gll] ^a ^taefri^ ^lol^y[N-acet^cl-6-0-(kib⁰oxyper^lye)-D-g^luko8amin^J a směs ^lokt^inl^urid^{l a} ^inifri!^ ^lol^y[N-acet^yl-6-0-((2'l^Cydrox^cet^lyl)-D-g^lu^uustminЗt rcettzo^lO]^lc-£N-^atce^rC-6-9-(ztl^yl)-D-^gelu^uusapln^í3t fos^Mn jo^; lol^y[N-arh^zyl-б-0-^(utrh/O-D -guUosamin] a ne^bo otec^ jatykdiv z výSe uve^renýh^{l léků} sILoUc odbourntelnou formu lolc(N-tcercl-D-gluUostmlnu), včetně.stupně slbbtltlhz □ nebo menního než 1, a příbuzné deriváty, jako jiné nižší - alkylové deriváty místo

-^rcet^yl-6-O-(ettyl)-P· jiné karboxyaltyluvé deriváty a ízíLcI estery

207 80β a soli, hydroxyalkylové deriváty atd. Rychlost odbourání enzymaticky odbourátelné formy poly(N-acetyl-D-glukoeaminu) se může snížit zesítěním, jestliže je výhodná nižší rychlost uvolnění.

Oční vložka se může vytvořit v jakémkoliv vhodném tvaru pro uspokojivou retenci ve spojivkovém vaku. Je však důležité, aby zařízení nemělo ostré nebo nerovné hrany, které by mohly dráždit citlivou tkáň oka. Okrajový obrys oční vložky může být elipsoidální, fazolovitý, pravoúhlý atd. V příčném řezu může být konkávo-konvexní, pravoúhlý atd. Protože je oční vložka ohebná a při použití se předpokládá sklerální zakřivení, není důležité regulovat původní tvar. Rozměry vložky se mohou Široce měnit. Dolní hranice se řídí množstvím určitého léku, který se má aplikovat do oka a okolních tkání, aby se získaly žádané farmakologické odezvy, a také nejmenším rozměrem vložky, která se může běžně vložit nebo odstranit z oka. Horní hranice velikosti vložky se řídí omezeným prostorem uvnitř spojiv· kového vaku, do kterého se může uspokojivě vložit oční vložka. Oční vložka je 4 až 20 mm dlouhá, 1 až 12 mm Široká a 0,1 až 1 mm silná. S výhodou je elipsoidálního tvaru a s výhodou velikosti 6x4x0,5 mm.

Kromě použití jako vložky do oka může matrice podle vynálezu zahrnovat lé^y pro další účely. Například jestliže se má lék brát orálně., je výhodná tableta velikosti a tvaru pro polknutí. Jestliže se má umístit podkožně, vybere se taková tableta nebo tyčinka, které.se může umístit pod kůži ve vhodném místě. Množství léku a doba, během které se má uvólnit, se reguluje výběrem velikosti imptentátu.

Při kombinaci léku s enzymaticky odbourátelnou formou PAG-matrice jakýmkoli běžným způsobem je zejména výhodné rozpustit obě složky v běžném rozpouštědle, které umožňuje odlití enzymaticky odbourátelné formy PAG jako matrice obsahující dispergovaný lék.

Póly(N-ačety1-D-glukosamin) je nerozpustný ve všech rozpouštědlech kromě 88%ní kyseliny fosforečné, která značně odbourává polymer. Neočekávaně bylo nyní zjištěno, že Hexafluoroisopropanol a hexafluoroaceton seskvihydrát jsou rozpouštědla vhodná pro polymer. Jsou to neobyčejně účinná rozpouštědla, takže se musí pečlivě vybírat léky., která jsou slučitelné s těmito rozpouštědly, aby mohly vytvořit roztoky pro lití.

Poly[N-acetyl-6-0-(karboxymethyl)-D-glukosaminJ vzorce I, poly[M-acetyl-6-0-{2'-hydroxyethyl)-D-glukosaminJ vzorce II a polyf (N-ačety 1-6-Ю-Сethyl)-*D-glukoeandnJJ vzorce III jsou výhodné vzhledem ke své rozpustnosti s různými léky v běžných rozpouštědlech včetně vody. Výhodná jsou netoxická rozpouštědla.

Formy I а II jsou ve vodě rozpustné jako 5$ní a forma III je ve vodě rozpustná jako 5$ní, jestliže stupeň substituce není větší než 1, a jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jestliže stupeň substituce je větSí než 1. Jako organická rozpouštědla se mohou použít alkoholy, chloroform, benzen, toluen, směsi benzenu a toluenu a alkoholy ketony·

Pilokarpin nebo jiné léky se mohou včlenit do matrice těchto enzymaticky odbourátelných forem PAG vodíkovou vazbou, kovalentní vazbou, jontovou vazbou nebo jednoduchou vazbou· Matrice může být zpevněná různými fyzikálními nebo chemickými činidly· Kůže se sterilovat a při hydrataci se stane ohebnou, zatímco zůstane dostatečná pevnost к odolnosti při manipulaci.

207 808

V dosavadní terapii místní aplikace se používájí kapky a masti.. Tento způsob aplikace . má některé nedostatky: .(1) Je -nemožné dotáhnou 24hodinové regulace onemooněnn. (2) Je nehospodárný vzhledem k mnnžítví použitého léku. (3) Někteří lidé projevují silnou přecCtlivniott vzhledem k choli^n^€^i^gCk^;^m a adrenergickým kapkám. (4) Mnnoí pacienti nepoužívají dostatečně léky, coí má za následek móálo úspěšné léčení nemocC. (5)Vznikají vedlejší účinky -při průchodu léků. l-acrymální cévou do oběhového systému. Tyto problémy se odstraní použitím způsobu podle. vynálezu, který - zajišťuje způsob nepřetržitého uvolňování léku do slzného filmu v terapeutických hladinách. Zařízení je biologicky odbouuatelné a proto není nutné je odstranit z oka a je -také schopné uvolnění velké dávky, čímž - se získá široká loužítclnc8t léku. Podle vyⁿélezu se získá mnohem úČin^jší způsob uvolňování léku, který prodlužuje a zvyšuje účinek léku.

Způsob - podle vynálezu objasňují -následující příklady, ve kterých je teplota udána ve stupních Celsia - a ioožsví jsou udáne hmot notně, pokud není u rčeno jinak.

Příklad 1 >

Čištění chitinu

CCitin obchodní jakooti (Cd-Biochemiids) se jemně rozmělní přes noc v kulovém mlýně, aby prošel sítem 6 mm a zadržel - se sítem 1 mm. 149 g jemně rozmělněného maatriálu se dekalcifibuje ex^trakcí ⁸²5 ml 2N HC¹ při 4 °^C -po 48 . hodin v baňce s . w^etickýrn .mí^adlem. Materál - se odstředí a několikrát promuje vodou do neutrální reakce. С-bsah popela -byl 0,40,5 % -Dekdcifikovaný chitin se potom -míchá ' při .teplotě . -místnoH -přes -noc .s 1 500 mo 90% kysdiny mrraeenč. Směs - se - odstředí a -zbytek se několikrát - promuje vodou. Prostý chitin se potom suspenduje ve - 2 litrech l%ního roztoku NaCH a zahřívá 2,5 hodiny -při ⁹°-¹⁰⁰ °C. Roztok ^se promne, koláč se filtruje vodou do neutrální ret^kce^, několikrát se promyje - absolutním ethanolem - - a etherem - a suší - při - 40 °C za sníženého tlaku; výtěžek 66 . g poly(N-tcetyl-D-gjuкottlinuj. Infračervené spetk-rum (KBr tablety) ukazuje pásy při 3500 cm“¹ (S), 2900 (W, 1619 (S), 1550 (S) 1370 (S), 1300 (Ю., 1070 (široký), (S je silný, M je střední, W ' je slabý).

Poklad 2 *

Poly[N-acety1-6“0-(karboxymeetyl)-D-glukosamin] g loll(N-tcetll-D-gjukosaliou) z příkladu 1 . se nechá bobtnat .se 100 . ml dimeehylsuí-foxidu. K této vysoce nabobtnalé sus^nsi se přidá -40C - ml 2-propanolu a směs se intenzivně míchá pod dusíkem, - zatímco - se . přidá - během 30 minut při teplotě mstnooti 40 -ml 30%ního vodného .-roztoku NaCH. Směs se -míchá ještě ddší hodinu, - potom se přidá .po kapkách během 30 -minut 18 g kyseliny chloro^ové, rozpuštěné ve 40 ml vody. Směs se potom zahřívá 24 hodiny při - 55 °C. Směs se dekantuje - a ke zbytku se' přidá 100 ml 70%ního methanolu. Suspense se potom neutralizuje - 5 ml 90.%ní kyseliny octové. Směs se filtruje, promyje 70%ní^m mdha-nolem, absolutním mlthano^lel a tuš^s ve vakuu při ⁴⁰ °C. Výt^^ ^{24 g p}oly[⁽N-tccty--6oOk(karbollmetiyl)-D-gjkkotalinuJ , I. Infračervené spektrum (KBr tablety) ukaz^uje p4^{sy p}ři 35CC . ^c·¹. (S) 2900 (M), 1600 [širaký'· (S)J, 1400 (M), 1320 (M), llCc/široký (j. Vzor^ek byl iitroeá^o .a zjiet^o -se -4^,0>³ -meq ty^Kny/g, co^ž ta^taje ¹⁰0%ní torboxylacl. Filmy snadno odstranitelné ze - skla se odlily -z vodného roztoku a byly průhledné, pružné a tuhé.

207 000

Příklad 3

Příprava poly(D-glukosaminu)

Použil se způsob podobný způsobu, který popsal P.Brouseignoc, Chemie a Industrie, 99 (9) (68), 1243· К roztoku 180 g 96%ního ethanolu a 160 g ethylenglykolu se přidá za míchání 360 g КОН· К tomuto roztoku se potom přidá 54 g poly(N-acetyl-D-glukoaamlnu) (čištěný chitin) podle příkladu 1 a směs se zahřívá 6 hodin při 120 &C. Po ochlazení se přidá ke směsi stejný objem vody. Směs se filtruje a několikrát proqyjo vodou do neutrální reakce, potom 2x acetonem a suší se ve vakuu· Výtěžek 42,6 g poly ÍD-glukosaminu), někdy nazývaného chitosan. Infračervené spektrum (KBr tablety) ukazuje pásy při 3450 cm*¹· (S), 2900 (M), 1620 (S), 1600 (S), 1370 [Široký (S)j, 1050[.Široký (S)J. PotenciOMtrlckou titrací vzorku byla zjištěna 81,4%ní deacylace. Produkt je rozpustný v 3%ní kyselině octoi *. у i vé a tvoří z roztoku čiré^pružné, tuhé filmy· Není enzymaticky biologicky odbouratelný lysozymem.

Příklad 4

Film ze směsi poly(D-glukosaminu) a pilokarpinu

К 5 ml 3%ní kyseliny octové se přidá 0,25 g poly(D-glukosaminu) z příkladu 3· К takto vytvořenému roztoku se potom přidá 50 mg volné pllokarplnové váze a 100 ul tritiováného pilokarpinu a směs se cdlije jako film (1,C16 ml tloušťky za mokra) na sklo· Tento film se zpevní ponořením do 37%ního roztoku formaldehydu po dobu 5 hodin. Tento film projevuje během 3 dnů uvolňování nultého řádu, při kteréžto době se pilokarpin uvolňuje stále při rychlosti nultého řádu· Po 3 dnech zůstane asi 70 % pilokarpinu ve filmové matrici· Použití tritiovaného pilokarpinu umožňuje použití kapalného scintilačního počítače к přesné a vhodné kontrole rychlosti uvolňování. Při léčení lidí je s tritloveným materiálem spojeno radiologické nebezpečí, takže je výhodné provádět zkoušky rychlosti uvolňování na zkušebních zvířatech·

Příklad 5

Film ze směsi poly[N-acetyl-6-0-(karboxymethy1)-D-glukosaminu3 a pilokarpinu

К 5%nímu roztoku poly[N-acetyl-6-0-(karboxymethyl)-D-glukosaminuJ (0,95 g) ve vodě se přidá 50 mg dusičnanu pilokarpinu а 1C0 ul tritiovaného pilokarpinu· Film 1,016 ml tloušťky se odlije na skleněnou desku a nechá vysušit. Film se zpevní ponořením do lodního kamence po dobu 5 hodin. Uvolňování pilokarpinu z tohoto filmu ve vodném roztoku podobného složení jako lidské slzy je v podstatě prvného řádu, 90 % pilokarpinu se uvolní během 5 hodin.

Příklad 6

Poly(N-acetyl-D-glukoseminová) matrice

Připraví se membrány poly(N-acetyl-D-glukosaminu) rozpuštěním poly(N-acety1-D-glukosaminu) v hexaflucraceton soskvlhydrétu (l,4%ní roztok) a hexafluorlaopropanolu (2%ní roztok). Filmy jsou tuhé, transparentní, nelepkavé, pružné a zcela ohebné při hydrataci, zatímco zůstane dostatečná pevnost к odolnosti při manipulaci. Při pětidenním působení vody se membrány něhydrolyzují· Za přítomnosti lysozymu se však filmy pomalu odbourávají· Erodované

2·7 ··· filey pomalu uvolňuj lék ve filmu·

Příklad 7

Biologicky odbouurtelný poly[N-acety1-6-0-(karboxymeehyl)-D-glukosaminJ

Po 24 hodinové inkubaci pM 37 °C ve fosOorennanovém pufru pH 7,2, obsahujícím 1500 jednotek/ml tysozymu, se ^hydrol^yzuje ^l^N-ccetyl-ó-O-CtebboxymethylJ-D-glukosamin³ nc oligomeiry jak stanoveno gelovou permeeCilní ^0^0^8^, Konnrolní vzorek bez enzymu se za stejných podmínek nelhfdrabyzooaC·

Příklad 8

Výsledky in vivo za pouHtí směěi poly£N-acetyl-6-0-(Cai0oxymethyl)-D-glkkocaminu ] a pilokarpinu

Membrány polyjjJ-a čety 1-6-0-(karboxymethyD-B-glukosaminuj byly zhodnoceny in vivo vzhledem k trvalému farmakologickému účinku a dráždíš ní oka· Bo pravého oka tří králíků se umíítí ^prouže^k filmu ¹ mm o mm poly£^-ace^tyl-6-0-(^Cabboxyme^thy^lO-D-g^lk^oocaminlJ (0,25 g poly£N-ccetyl-O-Ok(karOoxmπlethytoBoglukoscminuJ (0,64·g pilokcapinu). Během 15 minut po implantaci proužku filmu se pozoruje podstatné zúžení zornice, které trvá přibližně 6 hodin··Mernmrány byly dobře snášeny a pomalu v oku erodovány· Tento prodloužený účinek u králíků se může extrapolovat na 24hodinový účinek u lidí, protože králík meetaooizuje pilokarpin mnohem rychleji než člověk·

Příklad 9

Póly [N-acety1-⁶-0-(2'o^hydroxyethyl)-Boglu^coscminJ

Do baňky se šroubovaným víčkem s umístí 13,6 g čištěného PAG rozmělněného tak, Že projde sítem s otvory 1 mm. Bo baňky se přidá 200 ml studeného (0-5 °C) vodného 43%ního roztoku ’ NaOH a směs se míchá 2 hodiny pod dusíkem a potom se udržuje 10 hodin při 0-5 °C· Bobtnavé alkalicé deriváty se potom vylisují v nálevce s frKou na trojnásobek původní váhy, rozmělní a zmra^^ 1 hodinu pod dusíkem při -20 °C a potom se rozmraz j · 1 hodinu při teplotě eístnobtt. Cyklus zmrazování - rozmrazování se opakuje 3o· K d^icckému derivátu se potom přidá 120 ml dieethllsulfooidu · a kaše se ihne přidá do míchaného ďtokílévu· Autokláv se několikrát propukne dusíkem a přidá se 53,2 ml ethylenooidu (16 eCvlvdentů)eCvivclent PAG). Směs se udržuje 18 hodin při 50 °C· · Roztok se potom opatrně neutralizuje ledovou kyselinou octovou, dialyzuje a potom lyof 111x^1·

Hydroooothylový·derivát se může dále čistit vysrážením polymeru z vodného roztoku ^^01¼^ ^eers^tv^ě vysrdený vzorek poly^[N-acety1-⁶-0-(2'- hydroxyethyl^B-^ukosaminuJ se snadno rozpudí ve vodě, 5%ním· vodném roztoku hydroxidu sodného a 3%ní kyselině octové a z těchto roztoků se vyeráží acetonem· Vzorky analyzované na C, H a N maj složení, ve kterém je poměr sui8tiluovcných hydroxyethylových skupin ke glukos9minovému zbytku 1,5·

Příklad 10 .

Poly£^’-acety1-6-0-(etly1)oD-gllkotcminJ

Opakuje se postup z příkladu 9, s výjimkou^e se pouHje místo ethylenoxidi 75 ml etlylclloaidl a reakce se provádí 15 hodin při · 50 °C· Získá se derivát rozpustný ve vodě*

207 ·0β

Aby ее získal derivát rozpustný v organickém rozpouštědle, smíchá ee ethylchlorid benzenem (75 % množství ethylchloridu). Reakční doba je 10 hodin a teplota ee reguluje následujícím způsobem; 1 hodinu se zahřívá na 60 °C, 1 hodinu na 80 °C, 1 hodinu na 130 °C a 7 hodin při 130 °C. Získá se produkt rozpustný v organickém rozpouštědle· Pro rozpuštění (5%ní roztok) polymeru při teplotě místnosti se mohou použít následující rozpouštědla; o-xylen, benzen, toluen, methylethylketon, směs alkoholu a benzenu, chloroformu a alkoholů v poměru 1:4·

V následujícím příkladu ze použití pilokarpinové volné báze je lék připojen к polymeru iontovou vazbou. Mimořádnou předností tohoto systému je pomalejší uvolňování léku a schopnost uvolňování pilokarpinu jako volné báze, která má jako takové vyšší účinnost· Doposud nebylo možné uvolňovat pilokarpin jako volnou bázi, protože je v této formě nestálý a obvykle se používá jako hydrochloridová nebo dusičnanová sůl.

Příklad 11

Vložky obsahující pilokarpin a poly[N-acety1-6-0-(karboxymethyl)-D-glukosamlnJ

Připraví ee 5%ní roztok póly [,Ν-a čety 1-6-0-(karboxymethyl)-D-glukosaminu] v deionizováné védě· Roztok se okyselí kyselinou octovou a polymer ee vysráží pomalým přidáním tohoto roztoku do acetonu. Polymer se suší přes noc ve vakuu při 40 °C. Připravily se filmy z 5%ních vodních roztoků, obsahujících následující relativní váhy složek:

Pilokarpin	Poly[N-acetyl-6-0-(karboxymethyl)-D-glukosaminJ	dávka léku na 1,5 mg proužku
9,1 mg	90,0 mg	0,10 mg
19,4 mg	80,6 mg	0,24 mg
33,3 mg	66,6 mg	0,50 mg

Filmy se nařezaly na proužky přibližně 1 mm x 10 mm o váze 1,5 mg· Při vložení do oka se z každého proužku uvolňuje dávka léku·

Claims (2)

1. Matrice, která je adaptovaná pro vložení do spojivkového vaku oka к uvolňování léku a která je tvarovaná podle oka, vyznačená tím, že se skládá z enzymaticky odbouratelné formy poly^N-acetyl-6-0-(karboxymethyl)-D-glukoeaminuJ o průměrné molekulové hmotnosti 40 000 až 50 000 a z dispergované a iontově vázané volné báze očního léku slabě rozpustného ve vodě.

2. Matrice podle bodu 1, vyznačená tím, že lékem je pilokarpin·