DD291247A5

DD291247A5 - Verfahren zur herstellung von suppositorien mit verbesserter wirkstoffverteilung

Info

Publication number: DD291247A5
Application number: DD33670389A
Authority: DD
Inventors: Sabine Fricke; Monika Dingler
Original assignee: Veb Jenapharm,De
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1989-12-29
Publication date: 1991-06-27

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien mit verbesserter Wirkstoffverteilung. Dieses Verfahren ermoeglicht eine homogene Wirkstoffverteilung in Suppositorien und ist insbesondere fuer die Verarbeitung stark sedimentierender Wirkstoffe geeignet. Erfindungsgemaesz wird ein Emulgator vom Typ Glycerolstearat in einer bestimmten Konzentration eingearbeitet. Unterhalb und oberhalb dieser Konzentration treten starke Inhomogenitaeten auf.{Suppositorien-Herstellung; Wirkstoff stark sedimentierender; Wirkstoffverteilung; Emulgator; Glycerolstearat}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien mit homogener Verteilung leicht sedimentierender Wirkstoffe.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik In der Herstellung von Suppositorien stellt die Gleichverteilung des Wirkstoffs wie bei anderen Arzneiformen eine wichtige Forderung dar. Eine genaue Dosierung ist nur bei Einhaltung dieses Qualitätskriteriums (content uniformity) gewährleistet. Einige Wirkstoffe erweisen sich als Problemsubstanzen, indem bei ihnen besonders starke Gehaltsschwankungen auftreten und

eine homogene Verteilung mit den üblichen Methoden nicht erreichbar ist. Deshalb liegen zahlreiche Untersuchungen vor, diesich mit der Behebung dieser Schwierigkeit befassen.

Besondere Bedeutung besitzen die qualitätssichernden Maßnahmen bei niedrig dosierten (niedrig konzentrierten) Systemen. Beispielsweise wurden in Piroxicam-Suppositorien, die im allgemeinen 1% Wirkstoff enthalten, starke Gehaltsschwankungen

beobachtet.

Als Verfahrensverbesserungen haben sich bewährt (B.W. Müller, Suppositorien, Wiss. Verfagsges.mbH, Stuttgart 1986; K. Thoma, Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Applikation, Werbe-undVertriebsges. Deutscher Apotheker, Frankfurt 1980)

— die Verringerung derTeilchengröße und

— die Erhöhung der Viskosität in der Schmelze der Suppositorienmasse.

Diese beiden Parameter ergeben sich aus dem Stokesschen Fallgesetz als die galenischen Variablen.die eine Sedimentationsgeschwindigkeit zu verändern gestatten.Zum Teilchendurchmesser besteht eine direkte und zur Viskosität eine umgekehrte Proportionalität. Bei Aminophenazon wurde eine nachweisbare Sedimentation vermieden, wenn die Teilchengröße unter 100 pm lag (W.Hennig, Dtsch. Apotheker-Ztg. 119,102711979]). Für die Beeinflussung durch Viskositätserhöhung sind oft Zusätze von 1bis2%Hilfsstoffausreichend.ln Betrachtkommen Aerosil,Bentonit,AluminiumstearatundGlycerolstearat Durch 5%Almuminiumstearat wird dieViskositätdergeschmofzenenSuppositorienmassbei40^oCz.B. um das Dreifache und durch 5% Aerosil oder Bentonit sogar um das 12- bis 20fache gesteigert (R.Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1973).

Korrespondierend müßte sich die Sedimentationsgeschwindigkeit verringern.

In mehreren Fällen mußte aber festgestellt werden, daß durch die genannten Faktoren die Anforderungen an die Beschaffenheit der Suppositorien nicht erfüllt werden können. Beispielsweise zeigte Piroxicam bei einer Teilchengrößeunter 100 pm noch erhebliche Inhomogenitäten, und auch Viskositätserhöhungen führten zu keinem Erfolg.

Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist ein Verfahren, das die Gleichverteilung von Problemwirkstoffen in Suppositorien gewährleistet. Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung qualitätsgerechter Suppositorien für starksedimentierende Wirkstoffe, weichesunter Verwendung von Hilfsstoffen mit Emulgatorwirkung durchgeführt wird. Nachdem sich bekannte Methoden als ungeeignet erwiesen hatten, wurde versucht, das Problem mit Hilfe von Emulgatoren zu lösen. Die Einarbeitung von oberflächenaktiven Hilfsstoffen verlief aber ebenso erfolglos. Bei Piroxicam wurdedurch Zusatz von 1 bis 3% Emulgator 1102 (Gemisch aus gesättigten Mono-, Di- und Triglyceriden, vornehmlich Glycerolmonostearat) die Wirkstoffverteilung gegenüber der tensidfreienProbesogar verschlechtert (s. Tabelle). Damit erschien diese Verfahrensvariante gleichermaßen als unbrauchbar.

Die Situation ändert sich jedoch grundlegend, wenn die Tensidkonzentration weiter erhöht wurde. Es wurde überraschend gefunden, daß bei einem Zusatz von 5% Emulgator 1102 die Homogenität sprunghaftansteigt und in einem Bereich liegt, der den Anforderungen internationaler Arzneibücherentsprichtls.Standardabweichur.üi.rJe Ergebnisse gehen aus derTabelle hervor.

Tabelle

Verteilung des Piroxicams in einer Serie von 25 Zäpfchen

(Forderung: 95,0 bis 105,0% Piroxicam)

Reihenfolge	ohne Zusatz	Emulgator	3%	5%
beim Gießen		1%	101,0%	102,7%
Anfang	85,9%	91,6%	102,1%	97,8%
	87,8%	93,6%	77,2%	101,7%
	89,3%	78,3%	80,4%	100,9%
	90,5%	87,8%	107,9%	104,2%
Mitte	95,3%	79,1 %	96,7%	102,4%
	91,8%	74,5%	71,3%	97,2%
			77,1 %	102,8%
			179,7%	105,0%
Ende	100,6%	175,0%	116,9%	99,0%
	111,4%	104,4%	97,0%	98,9%
	186,7%	117,9%	230,1 %
	101,5%	142,2%	42,2%	2,6%
Srei.	28,0%	30,8%

Zur Einarbeitung des Emulgators werden etwa 90% der Suppositorienmasse mit dem Emulgator auf 70% erwärmt, so daß die Grundlage schmilzt und der Emulgator quillt. In einem zweiten Ansatz wird der Wirkstoff mit den restlichen 10% der geschmolzenen Suppositorienmasse gemischt. Nach Vereinigung beider Schmelzen kann bei 50⁰C in Formen ausgegossen werden.

Um den Effekt zu steigern, wurde versucht, die Emulgatorkonzentrationweiterzu erhöhen. Dabei kam es jedoch zu einem hohen Viskositätsanstieg und zum Einschluß von Luftblasen. Die Konzentration von 5% Emulgator 1102 stellt somit in ROSUPOL (Triglyceridgrundlage) ein Optimum dar.

Ausführungsbeispiel

20,0g feinst gepulvertes Piroxicam werden mit 180,0g ROSUPOL (Triglyceridgrundlage) bei 50⁰C geschmolzen und mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert. Daneben werden 1700,0g ROSUPOL mit 100,0g Emulgator 1102 (VEB Ölwere Gotha) bei 70⁰C geschmolzen, wobei der Emulgator fest bleibt und in der Schmelze suspendiert vorliegt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5O⁰C werden die beiden Ansätze unter Rühren vereinigt und gründlich durchmischt. Schließlich erfolgt das Ausgießen der Masse.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Suppositorien mit verbesserter Wirkstoffverteilung, dadurch gekennzeichnet, daß ein Emulgator vom Typ eines gesättigten Glycerolesters in einer Konzentration von 4 bis 7% eingearbeitet wird, indem in an sich bekannter Weise etwa 90% der Suppositorienmasse mit dem Emulgator auf 70⁰C erwärmt und in einem zweiten Ansatz der

Wirkstoff mit der restlichen Menge der geschmolzenen Suppositorienmasse gemischt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Piroxicam Verwendung findet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Emulgator ein Gemisch aus gesättigten Mono-, Di- und Triglyceriden, vornehmlich Glycerolmonostearat eingesetzt wird.