DE2347227A1

DE2347227A1 - Sulpyrinpraeparat

Info

Publication number: DE2347227A1
Application number: DE19732347227
Authority: DE
Inventors: Katsuo Aoki; Shin-Ichiro Hirata; Toshiaki Ikenaga; Tai Matsuzawa; Hiroyuki Mima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-09-21
Filing date: 1973-09-19
Publication date: 1974-03-28
Also published as: FR2199998B1; JPS4950119A; FR2199998A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Sulpyrinpräparät für die rektale Anwendung. Sulpyrin ist die Kurzbezeichnung für 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-methylaniinomethan-sulfonatnatrium und im japanischen Arzneibuch (Pharinacopoe) eingetragen. Es ist als Antipyreticum bekannt,das nur wenig Nebenwirkungen aufweist»

Sulpyrin wird normalerweise oral verabreicht, jedoch in Fällen, in denen die Patienten Schwierigkeiten im Schlucken haben oder es sich um Säuglinge oder Kleinkinder handelt, fast ausschließlich durch Injektion verabre.icht. Injektionen sind jedoch nicht nur mit Schmerzen verbunden, sondern haben den Nachteil, daß die Hilfe eines Arztes erforderlich ist.

Inzwischen ist die rektale Verabreichung als Darreichungsart bekannt geworden, die zu systemischen Wirkungen führt, jedoch werden Dispersionen von Sulpyrin in üblichen Arzneiträgern vom Körper nur mit sehr geringer Wirksamkeit resorbiert, und die bei dieser Verabreichungsart erreichbare Sulpyrinkonzentration im Blut ist erheblich geringer als die durch Injektionen erreichbare 409813/1163

Konzentration.

Umfassende Untersuchungen der Anmelderin führten zur Entwicklung von Sulpyrinpräparaten für die rektale Anwendung, die zu hohen Sulpyrinkonzentrationen im Blut führen, bedingt dadurch, daß eine rektale Zubereitung, die aus einer Dispersion von Sulpyrin in einem Gemisch einer speziellen nicht-ionogenen oberflächenaktiven Verbindung mit einem Träger besteht, es dem Körper ermöglicht, Sulpyrin schnell zu resorbieren, wobei hohe Blutkonzentrationen erreicht werden. Diese Feststellung ist sehr überraschend und sehr interessant vom biopharmazeutischen Standpunkt.

Als spezielle nichtionogene oberflächenaktive Verbindungen für die Zwecke der Erfindung eignen Polyoxyäthylenalkoholäther mit einem höheren Alkohol als Alkoholkomponente (Polyoxyäthylen wird' nachstehend kurz als "POE" bezeichnet) und POE-Alkylaryläther, die allein oder in Mischung rerwendet werden können.

Zwar wurden einige Sulpyrinpräparate für die rektale Anwendung auf den Markt gebracht, jedoch enthält keines dieser Präparate POE-Alkoholäther oder POE-Alkylaryläther und keine andere nichtionogene oberflächenaktive Verbindung, so daß mit diesen Präparaten keine_v hohe Konzentration von Sulpyrin im Blut erzielbar ist.

Für die Zwecke der Erfindung werden POE-Alkoholäther verwendet, in denen die Oxyäthylenketten einen Polymerisationsgrad (nachstehend als "n" bezeichnet) von 3 bis 50, vorzugsweise von 8 bis 15 haben, und in denen die höhere Alkoholkomponente 2 bis 2O₁ vorzugsweise 7 bis 18 C-Atome enthält. Als Beispiele geeigneter Alkoholkomponenten sind Octyl, Cetyl, Lauryl, Oleyl, Stearyl und Cholesteryl zu nennen.

Für die Zwecke der Erfindung sind POE-Alkylaryläther 4 0 9 8 13/1163

geeignet, in denen η einen Wert im Bereich von 3 50, vorzugsweise von 8 bis 15 hat. Als Beispiele geeigneter POE-Alkylaryläther sind POE-Nonylphenolather -und POE-Octylphenoläther zu nennen.

Der HLB-Wert (Hydrophilic-Lipophilic Balance) (berechnet nach der Gleichung von W.G.Griffin) dieser POE-Alkoholäther und POE-Alkylaryläther kann im Bereich von 7 bis 15 liegen.

Der Anteil der erfindungsgemäß als nichtionogene oberflächenaktive Verbindungen verwendeten POE-Alkoholather und POE-Alkylaryläther beträgt 0,005 bis 0,5 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-Teile, bezogen auf das Gewicht des verwendeten Trägers.

Als Träger eignen sich für die Zwecke der Erfindung pharmakologisch inerte ölige und wasserlösliche Arzneiträger, die üblicherweise für die Herstellung gebräuchlicher Salben, Suppositorien und anderer Zubereitungen verwendet werden. Als ölige Träger eignen sich beispielsweise verschiedene öle und Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, z.B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl, Reiskleieöl, Kamelienöl, Olivenöl, Rapsöl, Baumwollsaatöl, Leinöl, Maisöl, Erdnußöl, Kokusnußöl, Mohnöl, Kakaobutter, Zimtbutter, Laurinfett, Rindertalg, Schmalz, Wollfett und Squalene, die Träger, die durch Modifizierung, z.B. Hydrierung, Interveresterung, Acetylierung und fraktionierte Extraktion dieser Öle und Fette erhalten werden, Mineralöle, z.B. Vaseline, Paraffin und das isoparaffinische Lösungsmittel der Handelsbezeichnung "Isopar" (Hersteller Esso Chemicals Co., Inc.), Siliconöle,.Glycerinester von Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen, insbesondere die höheren Fettsäureester wie Glycerylpalmitat, Glyceryllaurat, Glycerylstearat und Glycerylmyristat, und Ester von Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen mit Alkoholen mit 2 bis

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8 C-Atomen, insbesondere Ester wie Isopropylmyristat, Butylstearat, Diisopropyladipat und Diäthylsebacat, und höhere Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen, z.B. Stearinsäure, Oleinsäure und Palmitinsäure, und andere unbedenkliche Träger, die rektal verabreicht werden können. Diese öle, Fette und Fettsäuren können allein oder als Gemische verwendet werden. ' <·

Besonders vorteilhaft als ölige Träger sind Maisöl, Kakaobutter, interveresterte Fette und öle (z.B. Palmitinsäure- und Stearinsäuremono-, -di- und -triglyceride) und künstliche Suppositorienträger (z.B. Triglyceride von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden, z.B. das Produkt der Handelsbezeichnung "Witepsol", Hersteller Dynamit Nobel Aktiengesellschaft).

Als wasserlösliche Träger eignen sich beispielsweise Polyäthylenglykol (nachstehend als "PEG" bezeichnet) mit einem Polymerisationsgrad von nicht weniger als 100. Beispielsweise können PEG-200, PEG-300, PEG-4-00, PEG-1000, PEG-4000, PEG-6000 usw. verwendet werden (die Ziffern geben den jeweiligen Polymerisationsgrad an). Diese Träger können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden„

Der Arzneiträger wird im Rahmen der Erfindung in der 1- bis 200fachen Gewichtsmenge, vorzugsweise in der 5-bis 50fachen Gewichtsmenge des Sulpyrins verwendet.

Dem Arzneiträger können andere Zusatzstoffe, z.B. Metallseifen, Wachse, Benzoesäure, Polyäthylen, Antioxidantien, Cellulosederivate (z.B. Äthylcellulose) und Konservierungsmittel, in Mengen zugesetzt werden, die dem Arzneiträger die ölige Natur nicht nehmen. Als Arzneimittelformen kommen im Rahmen der Erfindung Suppsitorien, die bei Raumtemperatur fest bleiben,

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jedoch bei der Körpertemperatur schmelzen, und flüssige Dispersionen in ölen oder Fetten in Form von Salben oder Darmeinläufen infrage, die unter allen Bedingungen flüssig sind Und beispielsweise mit Hilfe einer Kanüle verabreicht werden.

Diese Arzneimittel können nach bekannten Verfahren, die bei der Herstellung von Salben, Suppositorien und anderen Zubereitungen üblich sind, z.B. durch Mischen und Schmelzen des Arzneiträgers und der oberflächenaktiven Verbindung, gleichmäßiges Dispergieren von feinteiligem Sulpyrin in der Schmelze und Formung der erhaltenen Dispersion hergestellt werden. Die Teilchengröße des Sulpyrins liegt vorzugsweise nicht über 1GO ^u.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können allen Patienten, die für die pharmakologische Wirkung von Sulpyrin empfänglich sind, .ohne jeden Schmerz verabreicht werden. Sie ermöglichen die Erzielung hoher Konzentrationen im Blut, die mit den durch intramuskuläre Verabreichung erzielbaren Konzentrationen vergleich-

C-

bar sind.

Die Dosierungseinheit von Sulpyrin in diesen Zubereitungen kann auf 50 bis 500 mg für den Erwachsenen und auf 20 bis 200 mg für Säuglinge und Kleinkinder eingestellt werden. Diese Zubereitungen können im allgemeinen einmal bis fünfmal täglich verabreicht werden.

Besonders bevorzugt wird beispielsweise die folgende Arbeitsweise zur Herstellung der Arzneimittel gemäß der Erfindung: 0,5 bis 100 Teile pulverförmiges Sulpyrin einer Teilchengröße von nicht mehr als 100 μ und 0,5 bis 50 Teile eines POE-Alkoholäthers, der einen höheren Alkohol als Alkoholkömponente enthält, und/oder eines POE-Alkylaryläthers werden in 100 Teilen eines festen Trägers oder eines Trägers in Form einer Salbengrund-" 409813/1163

lage im geschmolzenen Zustand gleichmäßig dispergiert. Die erhaltene Dispersion wird nach Bedarf geformt.
Sulpyrin kann hierbei in Mischung mit üblichen Analgetika und Antipyretika wie Salicylsäurederivaten, z.B.
Salicylamid, Acetylsalicylsäure und 2,3-Dimethyl-iphenyl-3-pyrazolin-5-onen (außer Sulpyrin), z.B. Antipyrin und Aminopyrin, oder mit Phenylbutazon und Indomethacin, die in den letzten Jahren als Analgetika und Antiphlogistika im weiteren Sinne des 7/ortes verwendet werden, eingesetzt werden.

Besonders typisch für die Ärzneimittelzubereitungen ist beispielsweise die folgende Zusammensetzung: 87 % Triglyceride von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden ("Witepsol"), 3 % P05-Lauryläther (n = 9, HLB = 11,5) 'und 10 % Sulpyrin.

Test zur Ermittlung der Konzentration von Sulpyrin im Blut

Dispersionen von Sulpyrin in Trägern, die POE-Alkoholäther und/oder₍ POE-Alkylaryläther enthielten (erfindungsgemäße Zubereitungen), und Dispersionen von Sulpyrin in Trägern, die keine nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen enthielten, und in Basen, die
andere nichtionogene oberflächenaktive Verbindungen als die erfindungsgemäß zu verwendenden oberflächenaktiven Verbindungen enthielten (Vergleichszubereitungen)
wurden Kaninchen verabreicht, worauf die Konzentrationen von Sulpyrin im Blut gemessen wurden,

Bevor diese Zubereitungen den Kaninchen rektal verabreicht wurden, ließ man die Kaninchen, die ein Gewicht von etwa 3 kg hatten, 24- Stunden fasten, worauf die
Zubereitungen in Fällen, in denen sie bei Raumtemperatur fest waren, nach Art eines Süppositoriums in das Rektum bzw. in Fällen, in denen sie in flüssige!⁴ Form wie ein

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Darmeinlauf vorlagen, mit einer Injektionsspritze mit kleiner Bohrung etwa 3 cm tief vom Anus in das Rektum eingeführt wurden. Zur Messung der Konzentration des Sulp-yrins im Blut wurden Blutproben in bestimmten Zeitabständen aus dem Herzen entnommen. Plasmaproben, die aus den Blutproben in üblicher Weise erhalten wurden, wurden nach der modifizierten Methode von Ryuichi Kato und Mitarbeitern (Jap. J. of Pharmacol. 1_9, 331-34-2, ^969)» auf Aminoäntipyrin analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

0 9 8 1 3 / 1 1 fi 3

Konzentration von Sulpyrin im Blut (ug/ml), 4-Aminoantipyrinäquivalent (Dosis: 100 mg Wirkstoff/Kaninchen)

Nr.

Zusammensetzung

Konzentration im Blut, ug/ml 0,25 Std. 0,5 Std. 1 Std. 2 Std,

Erfindungs- 1 Maisöl 87 %

^?emäße POE-Lauryläther (n-12, HLB*13,O) 3 % 64,5

Sulpyrin „ 10 %

räparate

öliger
Träger

2 Squalene 87 %

POE-Getyläther (n=15, HLB-12,8), 3 % 52,9 Sulpyrin . 10 %

Maisöl

l/Vitepsol"

POE-Nonylphenolather' (n=10, HLB=I1,2)

Sulpyrin

% 46,9

4 Witepsol . 70 %

POE-Oleyläther (n»10, HLB»10,0) 5 % 41,0 Sulpyrin ' 25 %

5 Witepsol · . 87 %

POE-Lauryläther (n-9, HLB=H,5) 2 % 61,6

POE-Nonylphenolather (n=10, HLB=H, 2)

Sulpyrin

31,8

34,2

25,5

26,4

36,7

21,7 15,8

22,7 13,8

16,7 11,5

13,1 11,5

24,6 17,8

Zusammensetzung Konzentration im Blut, us/ml . ___ Ό,25 Std. 0,5 Std. 1 Std. 2 Std.

wasser- 6 P.E.G-1000 65 %

PEG-4000 „ 5 % 17,8 32,7 24,3 18,2 POE-Lauryläther (n=9, HLB=»11,5) 10 %

Sulpyrin · - 20 %

.£ . 7 PEG-400 '25 %

cc PEG-1540 20 %

ü PBG-4000 . 25% 18,1 35,2 , 30,8 17,1

ij " POE-Oleyläther (n»8, HLB-8,9) 5 % ^y

^ ' . Sulpyrin 25 %

Z Yersleiehs- 8 Maisöl ■■ ' '■ icTjZ ^O 9^l· Ϊ7Ί icTT

Präparate .">-"> '-"»^ ^IW»

öliger
Träger

	Sulpyrin ·	10 °/o	7,0	12,4	11,7	11,2
9	Witepsol Sulpyrin	90 % 10 %	16,9	15,5	3,6	9,8
10	Maisöl ■■·-.· Pölysorbat 80 (n=20, HLB=I5,O) Sulpyrin	85 % 5 % 10 %

vatepsol 80 % ^

POE-Derivat von hydriertem Rizinus- · ^₀'

öl (n=50, HLBiI3,4)' 10 % 7,1 10,2 9,8 8,5 nj

Sulpyrin · 10 % "^³

Nr. Zusammensetzung

Konzentration im Blut, ug/ml 0,25 Std. 0,5 Std. 1 Std. 2 Std.

öliger
Träger

Maisöl Witepsol

POE-Stearat (n»10, HLB=IO,8) Sülpyrin

25 %

50 %

5 %

20 %

9,4

11,6 11,2 10,2

.C- wasser- 13 PEG-1000 , ο löslicher
Träger

Sulpyrin"

PEG-40Ö0

85 %

,5 % 1,5

10 %

PEG-1000

PEG-4000

POE-Stearat (n»25, HLB=I5,2).

Sulpyrin

80 % " '5 % 5 % 10 % '

3,2

5,9

7,8 7,5

	1	8,	1	7	,0	O
7,	3	15,	5	10	,1	I
6,	3	20,	8	11	,2
32,

Auf„dem Markt erhältliches Sulpyrin-Präparat Präparat für intramuskuläre .Injektion

46,9

• Hersteller Dynamit Nobel Aktiengesellschaft
Enthält keinen K)E-AIkOhOlather und keinen POE-Alkylaryläther

Wie die Werte in der vorstehenden Tabelle zeigen, führt die Verwendung der speziellen nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen zu äußerst hohen SuI-pyrinkonzentrationen im Blut im Gegensatz zur Nichtverwendung dieser oberflächenaktiven Verbindungen sowie zur Verwendung von anderen als diesen speziellen nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen. Diese Konzentrationen sind mit den durch intramuskuläre Injektion erzielbaren Konzentrationen vergleichbar.

Beispiel 1

Zu 87,0 g Maisöl-werden 3,0 g POE-Lauryläther (n=12, HLB=13»0) gegeben. Das Gemisch wird gut gemahlen. Dann werden 10,0 g feingepulvertes Sulpyrin zugesetzt und im Gemisch dispergiert. Die Dispersion wird auf spritzen— förmige Suppositorienformen von 1 ml Passungsvermögen in Mengen von 1,0 g pro Form aufgeteilt, wobei darauf geachtet wird, daß sich keine Bestandteile absetzen.

Beispiel 2

Zu 77,0 g "Witepsol" werden 3,0 g POE-Oleyläther (n=10, HLB=IO,0) gegeben. Das Gemisch wird bei 4-5° C geschmolzen. Dann werden 20,0 g feingepulvertes Sulpyrin zugesetzt und in der Schmelze dispergiert. Die Dispersion wird auf Kunst st of formen' für Suppositorien in Mengen von 2 g pro Form aufgeteilt. Die gefüllten Formen werden dann allmählich gekühlt, wobei Suppositorien erhalten werden. · .

Beispiel 3

Zu einem Gemisch von 55,Og Maisöl und 20,0 g "Witepsol" werden 5,0 g POE-Lauryläther (n=12, HLB=I3,0) gegeben. Das Gemisch wird bei 45°C geschmolzen und gerührt. Dann werden 20,0 g feingepulvertes Sulpyrin zugesetzt 409813/1163-

und in der Schmelze dispergiert. Die Dispersion wird auf spritzen!örmige Suppositorienbehälter in Mengen von 1 g pro Behälter aufgeteilt, wobei darauf geachtet wird, daß sich keine Bestandteile absetzen.

Beispiel 4-

Zu einem Gemisch von 65,0 g Polyäthylenglykol 1000 und 5,0 g Polyäthylenglykol 4000 werden 5,0 g POE-Oleyläther (n=10, HLB=IO,0) gegeben. Das Gemisch wird bei 4-5 C geschmolzen und gerührt. Dann werden 25,0 g feingepulvertes Sulpyrin zugesetzt und in der Schmelze dispergiert. Die Dispersion wird auf Kunststofformen für Suppositorien in Mengen von 1 g pro Form aufgeteilt. Die gefüllten Formen werden allmählich gekühlt, wobei Suppositorien erhalten werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittelzubereitung, die für die rektale Anwendung bestimmt ist und 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4~ methylaminomethansulfonatnatrium als Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer dem Wirkstoff und einem. Arzneiträger wenigstens eine nichtionogene oberflächenaktive Verbindung aus der aus Polyoxyäthylenalkoholäthern mit einem höheren Alkohol als Alkoholkomponente und Polyoxyäthylenalkylaryläthern bestehenden Gruppe enthält.

2» Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxyäthylenketten der nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindung einen Polymerisationsgrad von 3 bis 50 haben.

35. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 1 und 2,

dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholkomponente der Polyoxylenalkoholäther eine C-Zahl von 2 bis 20 hat.

4. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen Λ bis 3» -dadurch gekennzeichnet, daß die nichtionogene oberflächenaktive Verbindung in der 0,005- bis 0,5fachen Gewichtsmenge des Trägers vorhanden ist.

5. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-methylaminomethansulfonatnatrium in der 0,005- bis Ifachen Gewichtsmenge -des Trägers vorhanden ist.

6. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die nichtionogene oberflächenaktive Verbindung einen HLB-Wert von 7 bis 15 hat.

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7. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen Λ bis 6,

dadurch gekennzeichnet, daß das pulverförmige 1-Phenyl-2_i3-dimethyl-5-pyrazolon-4~methylaminomethansulfonatnatrium eine Teilchengröße von weniger als 100 ii hat.

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