AT360163B - Verfahren zur herstellung einer arzneimittel- zubereitung - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, die sich durch verbesserte Resorptionseigenschaft auszeichnet. 



   Es ist bekannt, dass zahlreiche Arzneistoffe gegenüber der Injektionsform wesentlich höhere Dosierungen erfordern, wenn sie in oraler, rektaler oder perkutaner Form appliziert werden. Dies weist auf eine verringerte Resorption aus diesen Applikationsformen hin. Es besteht daher ein Bedürfnis, für orale, rektale oder perkutane Darreichungsformen ähnliche Resorptionsraten wie bei parenteralen Formen zu erhalten. 



   Seit langem werden deshalb diverse Verfahren wie Mikronisierung, Lösungsvermittlung, Komplexbildung usw. angewendet, um die Resorptionsquote schwer resorbierbarer Stoffe zu erhöhen. 



  Diese Verfahren weisen aber Nachteile auf. So sind   z. B.   spezielle Apparaturen oder Verfahrensschritte nötig, oder Art und Menge von Zusätzen sind aus Gründen der Sicherheit usw. stark eingeschränkt. Auch kann die Zahl der für derartige Verfahren zur Verfügung stehenden Wirkstofftypen stark eingeschränkt sein. 



   Aus der DE-OS 2638507 sind Arzneimittelformulierungen mit verbesserter oraler Wirksamkeit bekannt, die aus speziellen Nandrolon-17ss-estern und einem lipoiden Träger bestehen. Zwar wird neben vielen andern Trägern unter anderem auch mittelkettige Fettsäure als Träger eingesetzt, die Verbesserung der oralen Wirksamkeit wird aber der speziellen Auswahl der Alkoholkomponente des Wirkstoffes zugeschrieben. So sind Ester mit kürzerem oder längerem Alkoholrest oral deutlich weniger wirksam und die Anwendbarkeit dieses Prinzips beschränkt sich daher auf einige wenige   homologe Nandrolon-176-ester.    



   Neuerdings haben sich auch Glyzeride mittelkettiger Fettsäuren der Kettenlänge   C 6 -Cl2 als   Vehikelsubstanzen für Wirkstoffe empfohlen. Der Kreis der zur Verfügung stehenden Wirkstoffe wird aber durch Löslichkeitskriterien sehr stark eingeengt, sofern Triglyzeride als Vehikelsubstanz eingesetzt werden. Insbesondere ergeben sich häufig Schwierigkeiten bei der Verwendung von Glyzeriden, wenn basische Wirkstoffe eingesetzt werden sollen, da diese in Form ihrer Basen nur unzureichende Stabilität bzw. in Form ihrer Salze zu geringe Löslichkeit aufweisen. 



   Demgemäss besteht die Aufgabe dieser Erfindung darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit verbesserten Resorptionseigenschaften aus den verschiedensten Indikationsgruppen anzugeben. 



   Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung unter Verwendung von Fettsäure mittlerer Kettenlänge, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen basischen Wirkstoff als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer pharmakologisch verträglichen Säure in Fettsäure einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen unter Zusatz von Glyzeriden, gegebenenfalls unter Erwärmen und/oder Zufügen weiterer Zusätze, auflöst und in eine für die enterale Applikation bestimmte galenische Form überführt. 



   Es wurde gefunden, dass Fettsäuren mittlerer Kettenlänge für viele Arzneistoffe überraschend gute Lösungseigenschaften aufweisen. Die Lösung in mittelkettigen Fettsäuren bewirkt eine Lipophilisierung der Arzneistoffe, die damit für die Darmmukosa leichter resorbierbar werden. Die derart bewirkte Resorptionsverbesserung wird noch dadurch verstärkt, dass die mittelkettigen Fettsäuren nicht wie die langkettigen Säuren über die Lymphbahnen, sondern direkt über die Pfortader in den grossen Blutkreislauf gelangen. Somit können auch die Wirkstoffe schneller und verlustfreier an den Ort ihrer Wirksamkeit gelangen. 



   Unter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge werden Fettsäuren mit 6 bis 12 C-Atomen verstanden. 



  Diese können natürlich sowohl allein als auch in Form ihrer Gemische eingesetzt werden, wobei ihr Mischungsverhältnis frei wählbar ist. 



   In manchen Fällen kann es auch angebracht sein, Fettsäuren einer Kettenlänge von 12 bis 18 C-Atomen zuzusetzen, so   z. B.   um eine gewünschte Konsistenz oder einen gewünschten Schmelzereich der Zubereitung einzustellen. 



   Durch den erfindungsgemäss vorgesehenen Zusatz von Glyzeriden zu der Zubereitung aus Wirkstoff und Fettsäure mittlerer Kettenlänge kann in manchen Fällen das an sich schon sehr gute Lösevermögen der Fettsäure noch gesteigert werden, insbesondere, wenn Partialglyzeride eingesetzt werden. Unter Partialglyzeriden sind dabei vorzugsweise   Mono-und/oder   Diglyzeride zu verstehen, deren Fettsäurereste Kettenlängen von 6 bis 18 C-Atomen aufweisen und die sowohl gesättigten als 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 auch ungesättigten Charakter besitzen können. Als besonders bevorzugte Säurereste für die Glyzeride kommen Reste aus der Gruppe Caprin-, Capryl-, Stearin-, Palmitin-, Ölsäure zum Einsatz. Begrenzende Parameter bezüglich des Mischungsverhältnisses der Glyzeride untereinander oder der Glyzeride mit Fettsäure bestehen prinzipiell nicht.

   Die Wahl des Mischungsverhältnisses kann daher im Einzelfall bestimmt werden durch z. B. Wahl und Konzentration des Wirkstoffes, Vorgabe der Applikationsform, kommerzielle Verfügbarkeit von Fettsäure oder -gemischen oder von Glyzeriden oder Glyzeridgemischen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt den Einsatz einer breiten Palette von Wirkstoffen. 



  So kann der Wirkstoff ausgewählt sein aus der Gruppe der Herzglykoside, Stereoidhormone, Anti- 
 EMI2.1 
 nen dabei sowohl in Form der freien Base als auch in Form von Salzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren eingesetzt werden. Die Gruppe der pharmakologisch verträglichen Säuren umfasst dabei Fettsäuren mit 6 bis 18, vorzugsweise 6 bis 12 C-Atomen. 



   Eine besonders bevorzugte Ausführung der Erfindung besteht für den Fall des Einsatzes basischer Wirkstoffe darin, im wesentlichen nur soviel Fettsäure einzusetzen, dass ein fettsaures Salz gebildet wird und dieses Salz in Glyzeriden, vorzugsweise Partialglyzeriden zu lösen. In diesem Falle dient die Fettsäure zur Bildung eines fettsauren Salzes des basischen Wirkstoffes. 



   Die erfindungsgemässe Herstellung der Arzneimittelzubereitungen mit verbesserten Resorptionseigenschaften besteht somit darin, dass man einen basischen Wirkstoff in Fettsäure mittlerer Kettenlänge unter Zusatz von Glyzeriden, gegebenenfalls unter Erwärmen, auflöst. Es ist dabei nicht erforderlich, die fettsauren Salze gesondert herzustellen, man kann vielmehr die freien Basen in einem Gemisch aus Fettsäure und Glyzerid. vorzugsweise Partialglyzeriden, direkt auflösen. 



   Gemäss der Erfindung hergestellte Gemische   können-eventuell   nach Zusatz von längerkettigen Fettsäuren im Falle der Wahl einer der beschriebenen besonderen   Ausführungsformen - direkt   oder nach Zusatz üblicher Hilfsstoffe in bekannter Weise zu oralen oder rektalen Arzneiformen verarbeitet werden. Je nach Art der Applikation, ob oral oder rektal, ist es vorteilhaft, die Zubereitung in eine dafür geeignete Form zu bringen. Für solche Formen, wie z. B. Tabletten, Gelatinekapseln oder Suppositorien, können der Zubereitung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze wie   z. B.   hochdisperse Kieselsäure, modifizierte Montmorillonite, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat, Partialglyzeridgemisch einer ungesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure zugefügt werden.

   Zum Schutz säureempfindlicher Wirkstoffe kann es vorteilhaft sein, orale Applikationsformen mit einer magensaftresistenten Ausrüstung zu versehen. 



   Der Nachweis der hohen enteralen Resorption der erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen wurde mittels Blutspiegelmessungen und Bestimmung der renalen Ausscheidung geführt. 



   Bei den Blutspiegeluntersuchungen wurde die Bioverfügbarkeit des Tranquilizer KC 1956 - das ist 7-Chlor-l-methyl-2-   (hydroxymethyl)-5- (2'-chlorphenyl)-lH-2, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin- am   Menschen geprüft. Dazu wurde nüchternen Probanden eine Dosis von 10 mg Wirkstoff oral verabreicht und mit je 50 ml Wasser nachgespült. Die Ergebnisse in Tabelle 1 geben die gaschromatographisch ermittelten mittleren Blutspiegelwerte von je 6 Probanden in Nanogramm pro ml Plasma als Funktion der Zeit der Blutprobe-Entnahme für drei verschiedene Applikationsformen an. 



   Im Vergleich zu herkömmlichen Kapseln bewirkt der Einsatz einer erfindungsgemäss zusammengesetzten Kapsel eine Verbesserung sowohl der systemischen Verfügbarkeit als auch der maximalen Blutspiegelwerte auf das Dreifache. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Zeit <SEP> KC <SEP> 1956 <SEP> Kapsel <SEP> KC <SEP> 1956 <SEP> Partialglyzerid-Kapsel
<tb> x <SEP> sx <SEP> x <SEP> sx
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 24 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 34 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 5h <SEP> 6. <SEP> 4 <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> h <SEP> 4. <SEP> 2 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 17 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 5h <SEP> 3. <SEP> 3 <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0.

   <SEP> 2 <SEP> 12 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> h <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 1. <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> h <SEP> 1. <SEP> 9 <SEP> 1. <SEP> 9 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 
 
Tabelle 1 : KC 1956 Blutspiegel am Menschen in ng/ml Plasma nach oraler Gabe von 10 mg (N = 6) Wirkstoff KC 1956 
Der Wirkstoff war dabei zum einen in mikronisierter Form,   d. h.   nach dem Stand der Technik in optimal resorbierbarer Form, und zum andern erfindungsgemäss als fettsaures Salz, gelöst in einem Partialglyzeridgemisch gemäss nachstehender Zusammensetzung, zubereitet : a) KC 1967 Kapseln (Füllgewicht :

   200 mg) 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> mg
<tb> KC <SEP> 1956 <SEP> mikronisiert <SEP> 10
<tb> Lactose <SEP> D <SEP> 80 <SEP> 121
<tb> Maisstärke <SEP> 57
<tb> Gelatine <SEP> 2
<tb> Carboxymethylstärke <SEP> 8
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb> Total <SEP> 200
<tb> 
 b) KC 1956 Partialglyzerid-Kapsel (Füllgewicht : 300 mg) 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> mg
<tb> KC <SEP> 1956 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Caprinsäure <SEP> 29, <SEP> 0
<tb> Mono-Diglyzerid-Gemisch
<tb> mittelkettiger <SEP> Fettsäuren <SEP> 261, <SEP> 0
<tb> Total <SEP> 300,0
<tb> 
 
Die Bestimmung der renalen Ausscheidung von Procain wurde bei drei weiblichen Probanden im Kreuzversuch durchgeführt. Als Kriterium der Resorptionsrate diente die Gesamtausscheidung an diazotierbaren aromatischen Aminogruppen in einem 72-Stunden-Sammelharn. 



   Bei den Probanden wurde zunächst aus einem 24-Stunden-Harn ein Blindwert ermittelt. sodann wurden je 25 mg Procainhydrochlorid verabreicht und im 72-Stunden-Harn die Gesamtmenge der Ausscheidung an diazotierbaren aromatischen Aminogruppen ermittelt. Nach Abzug des Blindwertes 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 ergab sich eine Resorptionsquote von 50 bis 60% der eingenommenen Procainhydrochlorid-Menge. 



   Grundsätzlich gleichartig wurde mit den gleichen Probanden verfahren, jedoch nach Einnahme einer Arzneiform folgender Zusammensetzung : 
 EMI4.1 
 40 mg Caprinsäure 40 mg Laurinsäure 
 EMI4.2 
 
Hiebei ergab sich eine Gesamtresorptionsquote zwischen 80 bis 90%. Das entspricht einer mittleren Steigerung von 54%. 



   Arbeitsweise zur Bestimmung der diazotierbaren aromatischen Aminogruppen :
Die Bestimmung der Gesamtausscheidung erfolgt in der Weise, dass von dem Gesamtharn von jeweils 24 h 2 ml entnommen werden und mit 3 ml IN NaOH 20 min im Wasserbad erhitzt werden. 



  Sodann werden dem Ansatz 4 ml IN HC1 zugefügt, abgekühlt und mit H20 auf 10 ml aufgefüllt. 4 ml dieser Lösung werden mit 1 ml einer   0. 1% i n   Natriumnitrit-Lösung versetzt, 3 min stehengelassen, mit 1 ml einer   0,5%igen   Amidoschwefelsäure-Lösung versetzt, gut umgeschüttelt und wieder 3 min stehengelassen. Nach Zusatz von 2 ml einer   0. 1% igen N- [Naphthyl- (l)]-äthylen-diammonium-dichlorid-   Lösung wird mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt und nach 10minütigem Stehen die Extinktion bei 545 nm ermittelt. Die so erhaltenen Einzelwerte von jeweils 24 h werden addiert. 



   Der weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Ausführungsbeispiele. Soweit nicht anders angegeben, ist   unter"Teile"Masseteile   zu verstehen. 



   Beispiel 1 : 165 g Synephrin-Base werden unter Zusatz von 290 g Caprylsäure in 500 g eines Gemisches von Mono- und Diglyzeriden mittelkettiger Fettsäuren   (Ca -Cl,)   gelöst und mit einer Füllmenge von 239 mg, entsprechend 41, 25 mg Synephrin-Base, in Gelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel 2 : 217 g Procain-Base werden unter Zusatz von je 400 g Caprin- und Laurinsäure in 1000 g Mono-Diglyzerid-Gemisch mittelkettiger Fettsäuren gelöst und mit einer Füllmenge von 202 mg, entsprechend 21, 7 mg Procain-Base, in Gelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel 3 : 714 g Bencyclan-Base [N,   N-Dimethyl-3- (1-benzylcycloheptyloxy) -propylamin]   werden unter Zusatz von je 650 g Caprin- und Laurinsäure in 1000 g eine Mono-Diglyzerid-Gemisches mittelkettiger Fettsäuren gelöst und mit einer Füllmenge von 211 mg, entsprechend 50, 0 mg BencyclanBase, in Gelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel 4 : 714 g Bencyclan-Base werden unter Zusatz von je 650 g Caprin- und Laurinsäure in 4000 g eines Mono-Diglyzerid-Gemisches mittelkettiger Fettsäuren gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in eine Schmelze von 13, 986 kg Suppositorienmasse (modifizierte Triglyzeride gesättigter Fettsäuren) eingearbeitet und zu Suppositoren von 2000 mg, entsprechend   71. 4   mg Bencyclan-Base, ausgegossen. 



   Beispiel 5 : 100 g Diazepam werden unter Zusatz von 290 g Caprinsäure in 2, 61 kg Mono-Diglyzerid-Gemisch mittelkettiger Fettsäuren bei 350C gelöst und mit 300 mg Füllgewicht, entsprechend 10 mg Diazepam, in Gelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel 6 : 100 g Tranquilizer KC 1956   [7-Chlor-l-methyl-2- (hydroxymethyl) -5- (2'-chlorphenyl) -     -1H-2, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin]   werden unter Zusatz von 290 g Caprinsäure in 2, 61 kg MonoDiglyzerid-Gemisch mittelkettiger Fettsäuren bei 350C gelöst und mit 300 mg Füllgewicht, entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 10 mg, in Gelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel 7 : In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 6 werden die folgenden Formulierungen bereitet : a) Gastrozepin-Base 250 g
Caprinsäure-Laurinsäure-Gemisch 2250 g
Mono-Diglyzerid-Gemisch mittel- kettiger Fettsäuren   (Ca -C")   2500 g 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 b) Lidocain-Base 250 g
Caprinsäure 1000 g   Ölsäure-Mono-Diglyzerid-Gemisch   1000 g c) Lidocain-Base 250 g
Caprinsäure-Laurinsäure-Gemisch 1000 g
Mono-Diglycerzid-Gemisch mittel- kettiger Fettsäuren   (C,-C)   1000 g 
Diese Ansätze zeigen auch nach mehrmonatiger Lagerung bei Raumtemperatur keinerlei Anzeichen einer Instabilität, während bei Vergleichsansätzen, in denen die fettsauren Salze durch die in Glyzeriden nicht in einer therapeutisch notwendigen Menge löslichen Salze dieser basischen Wirkstoffe,

   nämlich durch Gastrozepin-Dichlorid bzw. Lidocain-Hydrochlorid, ersetzt wurden, die anfänglich homogenen Suspensionen nach der Lagerung deutliche Anzeichen einer Sedimentation und Kornvergröberung durch Rekristallisation aufweisen. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung unter Verwendung von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, dadurch gekennzeichnet, dass man einen basischen Wirkstoff als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer pharmakologisch verträglichen Säure in Fettsäure einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen unter Zusatz von Glyzeriden, gegebenenfalls unter Erwärmen und/oder Zufügen weiterer Zusätze, auflöst und in eine für die enterale Applikation bestimmte galenische Form überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Zusätze Fettsäuren einer Kettenlänge von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet werden.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, dass die Glyzeride Monound/oder Di-und/oder Triglyzeride sind.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Glyzeride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren abgeleitet sind.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäurereste der Glyzeride Kettenlängen von 6 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5. dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäurereste der Glyzeride vorzugsweise gebildet sind aus der Gruppe Caprin-, Capryl-, Stearin-, Palmitin-, Ölsäure.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Spasmolytika, Koronartherapeutika. Sympathomimetika, Tranquilizer, Lokalanästhetika, Antibiotika, Antiphlogistika. EMI5.1