KR20240040105A - 녹내장 치료를 위한 점막접착성 안구 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 녹내장의 치료에 유용한 안구 전달 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 히알루론산의 예비활성화된 티오머 및 하나 이상의 항-녹내장 약물의 매트릭스를 포함하는 점막접착성 안구 삽입물을 제공한다.
Description
본 발명은 안과용 제형의 분야에 관한 것이고, 녹내장의 치료에 유용한 안구 전달 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 히알루론산의 예비활성화된 티오머(preactivated thiomer) 및 하나 이상의 항-녹내장 약물(anti-glaucoma drug)의 매트릭스를 포함하는 점막접착성 안구 삽입물을 제공한다.
녹내장은 시신경을 손상시키고 시력 상실을 유발할 수 있는 눈 질환군이다. 이러한 손상은 종종 눈의 비정상적으로 높은 압력에 의해 유발된다. 가장 흔한 유형은 개방각 녹내장(open-angle glaucoma)이며, 이것은 시간이 지남에 따라 서서히 진행되며, 처음에는 주변 시력이 감소하고 중심 시력 상실이 뒤따르며 치료하지 않으면 실명을 초래한다. 녹내장으로 인한 시력 상실은, 한 번 발생하면, 영구적이다. 조기에 치료하면, 질환의 진행을 늦추거나 멈출 수 있다. 녹내장의 치료는 약물, 레이저 치료 또는 수술로 달성될 수 있다.
녹내장 약물은 신경에 추가 손상을 일으킬 수 있는 수준 이하로 안내압(IOP)을 낮춰 시각 기능을 보존하는 것을 목표로 한다. 프로스타글란딘 유사체, 콜린모방체(cholinomimetic), 베타 차단제(beta blocker), 알파 아드레날린성 작용제, 탄산 탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor), Rho 키나제 억제제 및 NO 공여체 제제(donor agent)와 같은 다양한 종류의 IOP 강하제가 사용될 수 있다. 항-녹내장 약물은 통상적으로 점안액 형태로 투여되며 환자의 남은 생애 동안 투여해야 한다.
따라서 녹내장 약제의 주요 문제 중 하나는 점안액의 매일 점적 주입 필요로 인한 환자 순응도(patient compliance)이다. 또한, 조성물 내의 방부제의 존재가 자극적일 수 있으며 안구건조증을 야기할 수 있다.
국소 안구 투여의 또 다른 문제는 장기간 동안 작용 부위에 충분한 양의 활성 물질을 확보 및 유지하고 정확한 용량의 활성 물질을 전달하는 것이다. 수성 점안액은 점적 주입 후 빠르게 배출되어 생체이용률이 떨어진다는 단점이 있다. 또한, 여러 항-녹내장 약물은 물에 대한 용해도가 좋지 않은 소수성 분자이다.
예를 들어 에멀젼, 현장 겔화 중합체, 미소구체, 나노입자, 리포솜 또는 안구 삽입물을 사용하는 것과 같은 점안액에 대한 다양한 대안이 안구 약물을 최적화하기 위해 이용 가능하다.
안구 삽입물은 눈의 결막낭(conjunctival cul-de-sac)에 배치되는 고체 또는 반고체 안구 전달 장치이다. 안구 삽입물은 보다 긴 각막-전 체류 시간(pre-corneal residence time)을 보장하고 전신 흡수량을 감소시키기 때문에 점안액에 대한 흥미로운 대안을 제공한다. 예를 들어, 제US2015/157563호는 활성 물질의 제어 방출을 위해 중합체 매트릭스, 그 안에 분산된 항미생물제, 및 임의로 다른 활성 물질을 포함하는 안구 삽입물을 개시하고 있다. 중합체 매트릭스는 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트 모이어티(PEGDA)인 제2 모이어티에 가교-결합된 티올화 히알루론산 모이어티(예를 들어 티올화 카복시메틸 히알루론산(CMHA-S) 모이어티)를 함유한다. 메틸셀룰로스(MC)와 같은 추가 성분이 점막접착성을 제공하기 위해 첨가된다.
그럼에도 불구하고, 안구 삽입물은 눈에 이물질이 느껴지기 때문에 환자의 수용성이 떨어지는 경우가 가장 많다. 또한, 삽입물이 눈 주위를 움직이는 경우, 시력을 방해하고 자극을 유발할 수 있으며, 심지어 결막낭으로부터 빠져 나올 수 있어, 잔류 시간(remanence time)을 제한할 수 있다. 현재 이용 가능한 삽입물의 또 다른 단점은 이들의 용해 곡선이 너무 짧아서 며칠에 걸쳐 약물을 방출할 수 없다는 것이다.
따라서 환자가 잘 견디고 며칠의 방출 속도로 간단하게 생산할 수 있는 점막접착성 안구 삽입물을 제공하기 위한 노력이 착수되고 있다.
안구 전달 시스템이 눈 표면에 배치되는 경우, 이것은 먼저 지질 층, 수성 층 및 점액 층의 세 층으로 형성된 눈물막과 접촉한다. 따라서 눈물막 아래에 존재하는 점액은 눈 표면에 대한 안구 전달 시스템의 접착을 수득하기 위해 표적화될 수 있다. 티오머와 같은 여러 중합체가 이들의 점막접착 특성에 대해 이미 시험되었다.
"티올화 중합체"라고도 하는 티오머는 유리 티올 모이어티를 지닌 측쇄를 갖는 중합체이다(Bernkop-Schnurch A. et al., Pharm. Res., 1999, 16, 876-881; US7,354,600; Bonengel S. and Bernkop-Schnurch A., J. Controlled Release, 2014, 120-129). 티오머의 중합체 골격(backbone)은 통상적으로 생분해성 중합체, 예를 들어 키토산, 히알루론산, 젤라틴, 폴리아크릴레이트, 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 또는 실리콘으로 구성된다. 이러한 중합체 골격의 티올화는 예를 들어 시스테인 모이어티를 커플링함으로써 수행될 수 있다. 티오머는 점막을 덮고 있는 점액의 시스테인-풍부한 하위도메인과 공유 결합, 즉 디설파이드 결합을 형성할 수 있다. 이러한 공유 결합은 강하고, 따라서 장시간 동안 티오머를 포함하는 투여형의 효율적인 점막접착을 보장할 수 있다.
Hornof 등은 안과용 약물의 제어 방출을 위해 티올화 폴리(아크릴산)을 기본으로 하는 점막접착성 안구 삽입물을 시험하였다(Hornof et al., J. Controlled Release, 2003, 419-428). 건조한 안구 삽입물은 눈의 결막낭에 배치되고 제자리에서 수화되어 우수한 점막접착을 나타내는 하이드로겔을 형성한다. 하이드로겔 형태는 이전의 안구 삽입물과 달리 이물감을 유발하지 않으며 점막접착이 삽입물을 제자리에 머무르게 한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 티오머 안구 삽입물은 티오머의 티올 그룹의 산화를 피하고 이들을 환원된 형태로 유지하기 위해 비-생리학적 pH(Hornof 등의 티오머 안구 삽입물의 경우, pH 5)에서 보관된 상태를 유지해야 한다. 이는 점액과의 상호작용에 이용 가능한 충분한 양의 유리 티올 그룹을 유지하기 위해 필수적이다. 따라서, 티오머 안구 삽입물의 주요 단점은 이들이 비-생리학적 pH로 인해 자극과 통증을 유발한다는 것이다. 더욱이, 이러한 pH는 이러한 조건하에서 안정하지 않은 일부 활성 물질을 운반하는 데 적합하지 않을 수 있다. 마지막으로, Hornof 등은 시험된 삽입물로 8시간을 능가하는 약물 방출을 입증하지 못했다.
따라서, 효과적인 점막접착 특성을 갖고, 환자에게 내약성이며, 며칠에 걸쳐, 바람직하게는 2일 이상, 보다 바람직하게는 3일 이상의 방출 속도로 항-녹내장 약물의 전달에 적합한 신규한 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템(안구 삽입물 및 안구 필름(film) 포함)이 필요하다.
이러한 목적을 위해, 본원의 출원인은 항-녹내장 약물의 전달을 위한 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 매트릭스에 기초한 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템을 제공한다.
예비활성화된 티오머 또는 S-보호된 티오머는 측쇄의 티올 모이어티가 머캅토니코틴산, 머캅토(이소)니코틴아미드 또는 머캅토피리독신과 같은 비타민 B 유도체와 디설파이드 결합으로 접합된 티오머이다(미국 제2012/0225024호). 이러한 예비활성화된 티오머의 점막접착 특성이, 예를 들어 폴리(아크릴산)-시스테인-2-머캅토니코틴산(Iqbal J. et al., Biomaterials, 2012, 33, 1528-1535) 및 질 전달의 경우 히알루론산-L-시스테인-6-머캅토니코틴아미드(Nowak J., Int. J. Pharmaceutics, 2015, 478, 383-389)과 함께 보고되었다.
출원인은, 제WO2021/156435호에서 최초로, 적어도 하나의 예비활성화된 티오머로 만들어진 매트릭스를 포함하는 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템을 제공하였다. 그럼에도 불구하고, 출원인이 아는 한, 항-녹내장 약물의 전달을 위한 안구 삽입물 또는 안구 필름과 같은 안구 전달 시스템의 제조를 위해 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 사용은 이전에 보고된 바 없었다.
본 발명의 안구 전달 시스템에 사용되는 예비활성화 티오머의 골격으로서 히알루론산을 사용하는 것은 겔화 특성으로서의 안과 내성, 수화 및 윤활 특성의 측면에서 유리하다.
본 발명의 안구 전달 시스템에 사용되는 히알루론산의 티오머 내에 예비활성화된 티올 그룹의 존재는 티오머의 안정성, 점막접착, 및 내성을 향상시키고, 따라서 안구 전달 시스템에 기대되는 특성을 제공한다. 본 발명의 전달 시스템은 특히 자극을 유발하지 않으면서 적용 부위에서 전달 시스템의 체류 시간을 연장할 수 있는 이점을 제공한다. 본 발명의 전달 시스템을 사용할 때, 점안액의 사용과 비교하여, 환자에 의한 치료에 대한 확집(adherence)이 개선되며, 이는 반복적인 점적 주입을 피하고, 이에 따라 환자의 순응도를 개선하기 때문이다. 또한, 전달된 항-녹내장 약물의 치료 성능은 이들의 생체이용률을 증가시킴으로써 개선된다. 특히, 본 발명의 안구 전달 시스템은 약물의 체류 시간을 증가시킬 수 있으며, 이는 다시 약물의 눈으로의 확산을 증가시킨다. 또한, 본 발명의 안구 전달 시스템에 사용되는 티오머는 상피의 치밀 이음부를 가역적으로 개방하여 약물의 투과를 향상시킨다. 또한 시간이 지남에 따라 이들의 서방출을 가능하게 하고 점안액을 사용할 때 달성될 수 있는 것과 비교하여 더 정확한 용량을 전달할 수 있다.
안구 사용에 적합하기 위해서는, 본 발명의 고체 또는 반고체 전달 시스템은 안구 배치에 적합한 형상 및 크기를 갖는 것 및 제어된 팽윤으로 적절한 수화를 가능하게 하는 것과 같은 몇 가지 사양을 충족해야 한다. 또한, 본 발명의 안구 전달 시스템은 눈꺼풀의 영구적인 깜박임과 조합된 안구의 자연스러운 움직임에 의해 유도된 전단 운동에 적응되고 내성이 있는 것이 필수적이다.
따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템에 관한 것이다:
-
하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
-
2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드, 및 6-피리독신-디설파이드로부터 선택된 그룹을 포함하는 공유 결합된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택된 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머; 여기서 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 100 kDa 내지 1200 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 안구 전달 시스템은 안구 삽입물 또는 안구 필름이다.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 측쇄는 다음으로부터 선택된다:
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-호모시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-시스테아민-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-N-아세틸시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-티오글리콜산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-3-티오프로피온산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-4-티오부탄산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토벤조산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토니코틴산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-글루타티온-디설파이드, 및
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토아닐린-디설파이드;
상기 측쇄는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 히알루론산 골격에 독립적으로 부착된다.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 그램 중합체(gram polymer)당 10 μmol 내지 1350 μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 100 μmol 내지 1350 μmol의 머캅토니코틴산, 머캅토니코틴아미드, 머캅토이소니코틴아미드 또는 머캅토피리독신 부분 구조를 포함한다.
한 실시양태에서, 안구 전달 시스템은 비-예비활성화된 티오머(non-preactivated thiomer), 바람직하게는 히알루론산의 비-예비활성화된 티오머를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 비-예비활성화된 티오머는 시스테인, 호모시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테아민, 머캅토아닐린, 이미노티올란과의 반응에 의해 티올화된 아디프산 디하이드라지드, 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), 디티오비스(프로판산 디하이드라지드), 디티오비스(부티르산 디하이드라지드), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드, 디티오트레이톨, 에틸렌 설파이드, 티오글리콜산, 3-티오프로피온산, 4-티오부탄산, 머캅토벤조산, 머캅토니코틴산, 글루타티온 및 감마-티오부티로락톤으로부터 선택된 공유 결합된 티올화된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되며; 상기 측쇄는 아미드, 에테르 또는 에스테르 결합을 통해 히알루론산 골격에 독립적으로 부착된다.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머, 및/또는 존재하는 경우, 비-예비활성화된 티오머는 가교결합된다.
한 실시양태에서, 항-녹내장 약물은 프로스타글란딘 유사체, 콜린모방체, 베타 차단제, 알파 아드레날린성 작용제, 탄산 탈수효소 억제제, Rho 키나제 억제제, NO 공여체 제제 및 이들의 조합물로부터 선택된 안내압(IOP) 강하제이다. 한 실시양태에서, 항-녹내장 약물은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스텐 부노드, 필로카르핀, 에코티오페이트, 카바콜, 티몰롤, 나돌롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 베탁솔롤, 브리모니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세탈로자미드, 메타졸아미드, 및 네타르수딜로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 안구 전달 시스템은 2개의 항-녹내장 약물을 포함하며, 하나는 프로스타글란딘 유사체이고 다른 하나는 베타 차단제이며; 바람직하게는 비마토프로스트 및 티몰롤이다.
한 실시양태에서, 안구 전달 시스템은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 부형제는 증점제, 겔화제, 가소제, 가용화제, 안정화제, 투과 증진제(permeation enhancer), 희석제, 결합제, 활탁제, 채널링제(channeling agent), 윤활제 및 개질 이형제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 부형제는 다음으로부터 선택된다: 고분자량 가교결합된 폴리아크릴산 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 지칭됨), 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스라고도 함), 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 글리세롤, 사이클로덱스트린, 환원된 형태의 글루타티온, 소르비톨, 트레할로스, 크실리톨, 만니톨, 당류 및 이들의 유도체, 수크로스, 락토스, 다당류 및 이의 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 이염기성 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 염화나트륨, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 라우릴 설페이트 염, 수소화 코코 모노글리세라이드, 수소화 코코 모노글리세라이드 디글리세라이드 및 수소화 코코 모노글리세라이드 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(A형), 폴리비닐 아세테이트-포비돈 공중합체 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체.
한 실시양태에서, 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
-
전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
-
5% 내지 80% w/w의 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머;
-
0% 내지 89.99% w/w의 히알루론산의 비-예비활성화된 티오머; 및
-
0% 내지 94.99% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 녹내장의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 안구 전달 시스템을 제공한다.
정의
본 발명에서, 이하의 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"투여" 또는 이의 변형(예를 들어, "투여하는")은 활성 물질을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 제형의 일부로서 병태, 증상 또는 질환을 치료해야 하는 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
"항-녹내장 약물"은 녹내장의 치료에 사용되는 약물을 지칭한다.
" 카보머 "는 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 합성 고분자량 폴리아크릴산을 지칭한다. 카보머의 예는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합되고 에틸 아세테이트에서 중합된 폴리아크릴산인 카보폴 971 및 974를 포함한다.
"전기방사"는 3차원 고분자 나노섬유의 네트워크를 생성하는 공정을 지칭한다. 전기방사는 전하를 사용하여 액체로부터 매우 미세한 섬유를 뽑아낸다. 전기방사를 수행하는 방법은 숙련가에 의해 알려져 있다.
"인간"은 남녀 모두 및 모든 발달 단계(예를 들어 신생아, 유아, 아동, 청소년, 성인)의 대상체를 지칭한다.
"점막접착성"은 물질 또는 재료와 점액 또는 점막 사이의 인력을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, "점막접착성 안구 전달 시스템"은 눈의 점액 또는 점막과 강하게 상호작용하는 안구 전달 시스템이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 티오머와 그 안에 존재하는 천연 점액 사이의 디설파이드 결합의 형성에 의해 점액 또는 점막에 공유 결합한다. 이러한 디설파이드 결합 형성은 예비활성화된 티오머의 사용에 의해 촉진된다.
"나노섬유"는 5000nm 미만, 바람직하게는 1000nm 미만의 평균 직경을 갖는 섬유를 지칭한다.
"안구 전달 시스템"은 활성 약제학적 성분 또는 관심 물질, 예를 들어 항-녹내장 약물을 눈 또는 이의 일부를 통해 대상체에게 투여할 수 있는 전달 시스템을 지칭한다. "고체 또는 반고체 안구 전달 시스템"은 안구 삽입물 및 안구 필름을 포함하는 고체 또는 반고체 투여형을 지칭한다. 특히, "반고체"는 하이드로겔 형태의 안구 삽입물과 같이 매우 점성일 수 있는 투여형을 지칭한다.
"안구 필름"은 결막낭 내로 또는 결막 표면에 배치되도록 설계된 고체 또는 반고체 일관성 2차원 필름을 지칭하며, 이의 크기 및 형상은 안과 적용을 위해 특별히 설계된다. 바람직하게는, 안구 필름은 멸균 상태이다. 안구 필름은 예를 들어 눈 상에 필름의 정위를 용이하게 하는데 유용할 수 있는 3차원 장치를 형성하도록 접힐 수 있다.
"안구 삽입물"은 결막낭 내로 또는 결막 표면에 배치되도록 설계된 고체 또는 반고체 일관성 3차원 장치를 지칭하며, 이의 크기 및 형상은 안과 적용을 위해 특별히 설계된다. 바람직하게는, 안구 삽입물은 멸균 상태이다. 임의로, 안구 삽입물은 다층화될 수 있다. 안구 삽입물은 건조하거나 수화된 형태일 수 있다. 후자의 경우, 본 발명에 있어서, 안구 삽입물은 바람직하게는 하이드로겔 펠릿의 형태이다.
"안구 병태 "는 눈꺼풀 뿐만 아니라 안구의 임의의 영역에 영향을 미치는 임의의 병태를 지칭한다. 안구 병태의 예는 눈 수술 후 안구 병태, 안구 건조증 증상, 계절성 알레르기로 인한 안구 증상을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"은 서로 상용성이고 투여되는 대상체에게 해롭지 않은 약제학적 제형의 구성분을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 동물, 바람직하게는 인간에게 투여할 때 부작용, 알레르기성 또는 기타 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 물질을 지칭한다. 이것은 예를 들어, 용매, 공용매, 산화방지제, 계면활성제, 안정화제, 유화제, pH 개질제, 보존제(또는 방부제), 항균제 및 항진균제, 등장성화제, 과립화제 또는 결합제, 윤활제, 활탁제, 희석제 또는 충전제, 흡착제, 분산제, 현탁제, 코팅제, 증량제, 이형제, 흡수 지연제, 감미제, 향미제 등과 같은 임의의 및 모든 불활성 물질을 포함한다. 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 사무소 또는 EMA와 같은 규제 기관에서 요구하는 무균성, 발열원성, 일반 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
" 폴리카보필 "은 폴리아크릴산과 디비닐 글리콜 및 칼슘 짝이온의 가교결합으로부터 제조된 합성 중합체를 지칭한다.
"중합체 화합물"은 중합체를 지칭한다. 본 발명의 의미에서, 중합체 화합물은 " 측쇄 "를 갖는 "중합체 골격"을 포함할 수 있다.
" 대상체 "는 인간 및 동물을 포함하는 포유류, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 질환으로 진단된다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강 관리를 받기를 기다리고 있거나, 건강 관리를 받고 있거나, 의료 시술의 대상이었거나/대상이거나/대상일 것이거나, 질환의 발병 또는 진행에 대해 모니터링되는 "환자"이다. 한 실시양태에서, 대상체는 남성이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 어린이이다.
"치료학적 유효량" 또는 "유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 대상체에게 상당한 부정적 효과 또는 부작용을 일으키지 않으면서 (1) 대상체의 질환 발병을 지연시키거나 예방하는 것; (2) 질환의 중증도 또는 발병률을 감소시키는 것; (3) 대상체에 영향을 미치는 질환의 하나 이상의 증상의 진행, 가중 또는 악화를 늦추거나 중단시키는 것; (4) 대상체에 영향을 미치는 질환의 증상을 개선시키는 것; 또는 (5) 대상체에 영향을 미치는 질환을 치유하는 것을 목표로 하는 활성 물질의 양 또는 용량을 지칭한다. 치료학적 유효량은 예방 또는 방지 작용을 위해 질환의 발병 전에 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 치료학적 유효량은 치료 작용을 위해 질환의 개시 후에 투여될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치를 모두 지칭한다; 여기서 목적은 표적화된 병리학적 병태 또는 장애를 예방하거나 늦추는(감소시키는) 것이다. 치료를 필요로 하는 사람은 이미 장애를 가지고 있는 사람 뿐만 아니라 장애를 갖기 쉬운 사람 또는 장애를 예방해야 하는 사람을 포함한다. 대상체는 치료제의 치료량을 제공받은 후 환자가 다음 중 하나 이상의 관찰 가능한 및/또는 측정 가능한 감소 또는 부재를 보이는 경우 질환 또는 병태에 대해 성공적으로 "치료"된다: 특정 질환 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 완화 및 삶의 질 문제의 개선. 질환의 성공적인 치료와 개선을 평가하기 위한 위의 매개변수는 의사에게 친숙한 일상적인 절차에 의해 쉽게 측정할 수 있다.
" 티오머 " 또는 "비-예비활성화된 티오머 "는 티올화된 중합체, 즉 중합체 골격에 연결된 유리 티올 모이어티를 지닌 측쇄(즉, "티올화된 측쇄")를 갖는 중합체를 지칭한다. 중합체 골격은 생분해성 중합체, 예를 들어 히알루론산일 수 있다. 중합체 골격의 티올화는 예를 들어 시스테인 또는 시스테아민 모이어티를 커플링함으로써 수행될 수 있다. "히알루론산의 티오머 "는 중합체 골격이 히알루론산인 티오머를 지칭한다.
"예비활성화된 티오머 " 또는 "S-보호된 티오머 "는 측쇄의 티올 모이어티가 머캅토니코틴산, 머캅토(이소)니코틴아미드 또는 머캅토피리독신과 같은 비타민 B 유도체와 디설파이드 결합을 통해 접합된 티오머를 지칭한다. 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이, 예비활성화된 티오머는 디설파이드 결합의 형성을 통해 티오머의 유리 티올 상의 비타민 B 유도체의 커플링에 의해, 또는 비타민 B 유도체-디설파이드 그룹을 포함하는 측쇄의 중합체 골격 상의 직접 결합에 의해 수득될 수 있다. "히알루론산의 예비활성화된 티오머 "는 중합체 골격이 히알루론산인 예비활성화된 티오머를 지칭한다.
" 티오머 매트릭스"는 주로 티오머(예비활성화 및/또는 비-예비활성화)로 만들어진 매트릭스를 지칭한다.
상세한 설명
항-녹내장 약물의 안구 전달 시스템
따라서, 본 발명은 녹내장의 치료에 유용한 안구 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 눈 높이에서 항-녹내장 약물을 효율적으로 전달할 수 있는 고체 또는 반고체 전달 시스템을 제공한다. 본 발명의 약물 전달 시스템은 안구 삽입물 또는 안구 필름일 수 있다. 본 발명의 안구 전달 시스템은 전달 시스템이 장기간 동안 안구 표면에 잔류할 수 있게 하는 점막접착 특성을 나타낸다. 점막접착 특성은 전달 시스템에서 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머의 존재에 의해 달성된다. 일단 수화되면, 본 발명의 안구 전달 시스템의 티오머 매트릭스는 눈에 부착되는 하이드로겔을 형성한다.
따라서, 본 발명은 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 매트릭스 내에 하나 이상의 항-녹내장 약물을 포함하는 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
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히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머.
항-녹내장 약물
본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 눈 높이에서 항-녹내장 약물의 효율적인 전달을 가능하게 함으로써 녹내장의 치료에 유용하다. 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 항-녹내장 약물을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-녹내장 약물은 안내압(IOP) 강하제로부터 선택된다. IOP 강하제는 방수(aqueous humor)의 분비를 감소시키고/시키거나 눈에서 방수의 제거를 증가시킬 수 있다. IOP 강하제의 예는 프로스타글란딘 유사체, 콜린모방체, 베타 차단제, 알파 아드레날린성 작용제, 탄산 탈수효소 억제제, Rho 키나제 억제제 및 NO 공여체 제제를 포함한다. 방수의 분비를 감소시키는 IOP 강하제는 베타 차단제, 탄산 탈수효소 억제제, 및 알파 아드레날린성 작용제를 포함한다. 방수의 제거를 증가시키는 IOP 강하제는 프로스타글란딘 유사체, 콜린모방체를 포함한다.
프로스타글란딘 유사체의 예는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 및 라타노프로스텐 부노드를 포함한다. 콜린모방체의 예는 필로카르핀, 에코티오페이트 및 카바콜을 포함한다. 베타 차단제의 예는 티몰롤, 나돌롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 및 베탁솔롤을 포함한다. 알파 아드레날린성 작용제의 예는 브리모니딘 및 아프라클로니딘을 포함한다. 탄산 탈수효소 억제제의 예는 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드 및 메타졸아미드를 포함한다. Rho 키나제 억제제의 예는 네타르수딜을 포함한다. NO 공여체 제제의 예는 라타노프로스텐 부노드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스텐 부노드, 필로카르핀, 에코티오페이트, 카바콜, 티몰롤, 나돌롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 베탁솔롤, 브리모니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세탈로자미드, 메타졸아미드, 및 네타르수딜로부터 선택된 하나 이상의 항-녹내장 약물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 하나 이상의 항-녹내장 약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 하나의 항-녹내장 약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 2개 이상의 항-녹내장 약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 2개 이상의 IOP 강하제의 조합이 사용되며, 바람직하게는 적어도 2개의 상이한 부류의 IOP 강하제에 속하는 약물의 조합이 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 바람직하게는 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스텐 부노드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 비마토프로스트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 바람직하게는 티몰롤, 나돌롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 베탁솔로롤 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 베타 차단제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 티몰롤을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체 및 적어도 하나의 베타 차단제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 및 라타노프로스텐 부노드로부터 선택되는 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체, 및 티몰롤, 나돌롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 및 베탁솔롤로부터 선택되는 적어도 하나의 베타 차단제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 비마토프로스트 및 티몰롤을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 바람직하게는 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 탄산 탈수효소 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체 및 적어도 하나의 탄산 탈수효소 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 및 라타노프로스텐 부노드로부터 선택되는 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체, 및 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드 및 메타졸아미드로부터 선택되는 적어도 하나의 탄산 탈수효소 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 바람직하게는 브리모니딘, 아프라클로니딘 및 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 알파 아드레날린성 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체 및 적어도 하나의 알파 아드레날린성 작용제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 약물 전달 시스템은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 및 라타노프로스텐 부노드로부터 선택되는 적어도 하나의 프로스타글란딘 유사체, 및 브리모니딘 및 아프라클로니딘으로부터 선택되는 적어도 하나의 알파 아드레날린성 작용제를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 전달 시스템의 총 중량의 0.01중량% 내지 50중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 20% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 10% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 5% w/w 범위의 양으로 하나 이상의 항-녹내장 약물(들)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 하나 이상의 항-녹내장 약물 및 적어도 하나의 보조 약제학적 활성 물질을 포함한다. 보조 약제학적 활성 물질은 예를 들어 항염증제 및 안구건조증 치료제로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 보조 약제학적 활성 물질은 안과용 약물이다.
항염증제의 예는 코르티코스테로이드 항염증 약물(덱사메타손, 플루오로메톨론, 리멕솔론, 플루오시놀론, 플루티카손, 로테프레놀) 및 비스테로이드성 항염증 약물(브롬페낙 세스퀴하이드레이트, 암페낙, 네파페낙, 아스피린, 이부프로펜, 케토롤락, 트로메타민, 디클로페낙, 플루르비프로펜)을 포함한다. 안구건조증 치료제의 예는 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 타크롤리무스를 포함한다.
추가의 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 또한 안구건조증과 같은 안구 병태의 완화제를 포함한 다른 활성 물질을 전달할 수 있게 한다. 이러한 완화제의 예는 폴리비닐산(PVA) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP, 포비돈이라고도 함)과 같은 윤활제를 포함한다.
히알루론산의 예비활성화된 티오머
본 발명의 안구 전달 시스템은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머를 포함한다. 본 발명의 전달 시스템에서 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 존재는 시스템에 점막접착 특성을 부여하고, 기대되는 전달 특성, 바람직하게는 2일 초과, 보다 바람직하게는 3일 초과의 방출 속도를 달성할 수 있게 한다. 또한, 삽입물에서 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 존재는 수화시 팽윤 및 겔 형성을 유발한다. 예비활성화된 티오머의 골격으로서의 히알루론산의 사용은 안과 내성, 수화 및 윤활 특성, 및 겔화 특성 측면에서 유리하다. 히알루론산은 안구 사용에 매우 적합한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 안구 전달 시스템에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 점막접착 특성을 갖는 삽입물 또는 필름을 형성할 수 있는 매트릭스를 형성한다. 이러한 매트릭스는 또한 항-녹내장 약물을 운반하고 이들을 눈 높이로 전달할 수 있다.
히알루론산(HA)은 기본 구조가 β (1,4) 및 β(1,3) 글루코시드 결합을 통해 연결된 반복되는 이당류 단위, 즉 D-글루쿠론산 및 N-아세틸 글루코사민으로 구성된 선형 다당류이다:
예비활성화된 티오머는 비타민 B 유도체-디설파이드 그룹을 함유하는 측쇄를 지닌 중합체 화합물이며, 상기 측쇄는 중합체 골격에 공유 결합되어 있다. 따라서, "히알루론산의 예비활성화된 티오머 "는 비타민 B 유도체-디설파이드 그룹을 포함하는 측쇄의 존재에 의해 개질된 히알루론산을 지칭하며, 바람직하게는 측쇄는 (이소)니코틴산-디설파이드, (이소)니코틴아미드-디설파이드 및 머캅토피리독신-디설파이드 그룹, 특히 2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드 및 6-피리독신-디설파이드 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다.
본원에서는 그룹 "2-니코틴산-디설파이드"가 하기 그룹을 지칭하는 것으로 정의된다:
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그룹 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드 및 6-피리독신-디설파이드 그룹이 이에 따라 정의된다.
히알루론산의 예비활성화된 티오머는 두 가지 합성 경로에 의해 수득될 수 있다: (a) 2단계 합성 또는 (b) 1단계 합성.
2단계 합성(a)에서, 히알루론산 골격은 먼저 유리 티올 그룹을 함유하는 리간드의 공유 결합에 의해 개질되어(단계 a1), 히알루론산의 티오머를 야기한다. 제2 단계(단계 a2)에서, 앞서 도입된 측쇄의 유리 티올 그룹은 비타민 B 유도체와의 디설파이드 결합의 형성에 의해 예비활성화되어, 히알루론산의 예비활성화된 티오머를 야기한다.
"히알루론산의 티오머 " 또는 " 티올화 히알루론산"이란 골격에 측쇄로서 유리 티올 그룹을 함유하는 리간드가 공유 결합되어 있는 히알루론산을 지칭한다. HA의 두 가지 화학 그룹, 즉 카복실산 및 하이드록실 그룹은, 예를 들어 카복실산 상의 아미드화에 의해 또는 하이드록실 그룹 상의 에테르 또는 에스테르 형성에 의해서와 같은 상이한 반응을 통해 티올화된 HA를 형성하도록 개질될 수 있다. 카복실산의 아미드화에 의해 티올화된 HA를 형성하는데 사용될 수 있는 리간드의 예는 시스테인, 호모시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테아민, 머캅토아닐린, 트라우트 시약(Traut's reagent)(이미노티올란)과의 반응에 의해 티올화된 아디프산 디하이드라지드(ADH), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), 디티오비스(프로판산 디하이드라지드), 디티오비스(부티르산 디하이드라지드), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드 및 디티오트레이톨을 포함한다. 하이드록실 그룹 상의 에테르 형성에 의해 티올화된 HA를 형성하는데 사용될 수 있는 리간드의 예는 에틸렌 설파이드를 포함한다. 하이드록실 그룹 상의 에스테르 형성에 의해 티올화된 HA를 형성하는데 사용될 수 있는 리간드의 예는 티오글리콜산, 3-티오프로피온산, 4-티오부탄산, 머캅토벤조산, 머캅토니코틴산, 글루타티온, 및 감마-티오부티로락톤을 포함한다.
2단계 합성(a)의 예로서, 하기 반응식은 아미노-티올 리간드(예를 들어 시스테인 또는 시스테아민일 수 있음)와의 아미드화에 의해 HA의 카복실산 그룹을 티올화하고(단계 a1), 이어서 6-머캅토니코틴아미드를 사용한 예비활성화를 통해 유리 티올 그룹을 보호하는 것을 예시한다:
따라서 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 합성은 티올화된 히알루론산 골격과 2-머캅토니코틴산, 6-머캅토니코틴산, 2-머캅토니코틴아미드, 2-머캅토이소니코틴아미드, 6-머캅토니코틴아미드, 6-머캅토이소니코틴아미드, 6,6'-디티오니코틴아미드 또는 6-머캅토피리독신의 반응에 의해 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템에 사용되는 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 미국 제2012/0225024호에 개시된 방법에 따라 제조된다.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 티올화 히알루론산 골격에 디설파이드 결합을 토해 공유 결합된 2-머캅토니코틴산, 6-머캅토니코틴산, 2-머캅토니코틴아미드, 2-머캅토이소니코틴아미드, 6-머캅토니코틴아미드, 6-머캅토이소니코틴아미드, 또는 6-머캅토피리독신 측쇄를 지닌 중합체 화합물로부터 선택된다.
합성의 대안 경로인 1단계 합성(b)에서, 히알루론산 골격은 비타민 B 유도체-디설파이드 그룹을 함유하는 리간드의 공유 결합에 의해 직접 개질되어 히알루론산의 예비활성화된 티오머를 야기한다.
1단계 합성(b)의 예로서, 하기 반응식은 (6-니코틴산)-디설파이드-아미노 리간드(예를 들어, S-(6-머캅토니코틴산)-시스테인-디설파이드 또는 S-(6-니코틴산)-시스테아민-디설파이드)와의 아미드화에 의해 HA의 카복실산 그룹을 개질하여 HA의 상응하는 예비활성화된 티오머를 형성하는 것을 예시한다:
따라서 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 합성은 히알루론산과 비타민 B 유도체-디설파이드 그룹을 함유하는 리간드와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 이러한 디설파이드 리간드는 다음으로부터 제조된 디설파이드 부가물일 수 있다.:
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2-머캅토니코틴산(2-MNA), 6-머캅토니코틴산(6-MNA), 2-머캅토니코틴아미드(2-MNAmide), 2-머캅토이소니코틴아미드, 6-머캅토니코틴아미드(6-MNAmide), 6-머캅토이소니코틴아미드 또는 6-머캅토피리독신과 같은 하나의 비타민 B 유도체; 및
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시스테인, 호모시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테아민, 머캅토아닐린, 트라우트 시약(이미노티올란)과의 반응에 의해 티올화된 아디프산 디하이드라지드(ADH), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), 디티오비스(프로판산 디하이드라지드), 디티오비스(부티르산 디하이드라지드), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드, 디티오트레이톨, 에틸렌 설파이드, 티오글리콜산, 3-티오프로피온산, 4-티오부탄산, 머캅토벤조산, 머캅토니코틴산, 및 글루타티온.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머를 형성하기 위한 1단계 합성(b)에 사용되는 디설파이드 리간드는 다음으로부터 선택된다:
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2-((2-아미노에틸)디설파닐)니코틴산(즉, 2-MNA/시스테아민);
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6-((2-아미노에틸)디설파닐)니코틴산(즉, 6-MNA/시스테아민);
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2-((2-아미노-2-카복시에틸)디설파닐)니코틴산(즉, 2-MNA/시스테인);
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6-((2-아미노-2-카복시에틸)디설파닐)니코틴산(즉, 6-MNA/시스테인);
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2-((2-아미노에틸)디설파닐)니코틴아미드(즉, 2-MNAmide/시스테아민);
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6-((2-아미노에틸)디설파닐)니코틴아미드(즉, 6-MNAmide/시스테아민);
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S-((3-카바모일피리딘-2-일)티오)시스테인(즉, 2-MNAmide/시스테인); 및
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S-((5-카바모일피리딘-2-일)티오)시스테인(즉, 6-MNAmide/시스테인).
합성 방법이 무엇이든, 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 디설파이드 측쇄는 다음으로부터 선택될 수 있다:
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-호모시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-시스테아민-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-N-아세틸시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-티오글리콜산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-3-티오프로피온산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-4-티오부탄산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토벤조산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토니코틴산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-글루타티온-디설파이드, 및
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토아닐린-디설파이드;
상기 측쇄는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 히알루론산 골격에 독립적으로 부착된다.
본원에서는 S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-이 S-(2-머캅토니코틴산)- 또는 S-(6-머캅토니코틴산)-를 나타내고; S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)-가 S-(2-머캅토니코틴아미드)-, S-(2-머캅토이소니코틴아미드)-, S-(6-머캅토니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토이소니코틴아미드)-를 나타내는 것으로 정의된다.
예비활성화된 티오머의 점막접착 특성은 비타민 B 유도체-디설파이드 측쇄에 의해 히알루론산 골격의 관능화 정도를 조정함으로써 조절될 수 있다. 또한, 관능화 정도를 증가시키는 것은 점막접착 특성을 유지하면서 전달 시스템에 사용되는 예비활성화된 티오머의 양을 감소시키는 것을 유리하게 가능하게 할 수 있음이 입증되었다. 한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 그램 중합체당 10μmol 내지 1350μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 10μmol 내지 1000μmol, 바람직하게는 그램 중합체당 50μmol 내지 500μmol; 보다 바람직하게는 그램 중합체당 50μmol 내지 200μmol의 머캅토니코틴산, 머캅토니코틴아미드, 머캅토이소니코틴아미드 또는 머캅토피리독신 부분 구조를 포함한다. 한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 그램 중합체당 10μmol 내지 1350μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 100μmol 내지 1350μmol, 바람직하게는 그램 중합체당 150μmol 내지 1350μmol; 보다 바람직하게는 그램 중합체당 200μmol 내지 1350μmol의 머캅토니코틴산, 머캅토니코틴아미드, 머캅토이소니코틴아미드 또는 머캅토피리독신 부분 구조를 포함한다.
예비활성화된 티오머의 점도는 중합체의 분자량을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 히알루론산 골격의 분자량도 이의 관능화 정도에 영향을 미친다. 특히, 분자량이 증가하는 경우 관능화 정도가 감소하는 경향이 있어 점막접착에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 또한, 중합체의 분자량은 본 발명의 전달 시스템의 팽윤에 영향을 미친다: 팽윤은 분자량에 따라 증가한다. 바람직하게는, 중간 분자량을 갖는 히알루론산의 예비활성화된 티오머가 사용되며, 바람직하게는 분자량이 100kDa 내지 1200kDa, 바람직하게는 100kDa 내지 1000kDa, 보다 바람직하게는 200kDa 내지 800kDa 범위이다. 한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 100kDa 내지 1200kDa, 바람직하게는 200kDa 내지 1200kDa 범위의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 유리 티올 그룹을 포함하지 않는다. 유리 티올 그룹의 부재는 상기한 합성의 1단계 경로(b)에 의해 또는 2단계 방법(a)을 사용함으로써 예비활성화된 티오머를 제조함으로써 달성될 수 있고; 여기서 단계 (a2)는 티올화된 골격의 모든 유리 티올이 예비활성화되도록 하는 조건에서 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 예비활성화된 디설파이드 측쇄 및 유리 티올 측쇄를 포함한다. 유리 티올 측쇄는 히알루론산의 예비활성화된 티오머가 HA 골격이 먼저 티올화된 다음 유리 티올 그룹의 분획이 예비활성화되는 상기한 2단계 방법(a)에 의해 수득될 때 존재할 수 있다. 유리 티올 측쇄는 예비활성화 전에 티올화된 히알루론산 골격을 형성하는 쇄이다. 유리 티올 측쇄는 시스테인, 호모시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테아민, 머캅토아닐린, 트라우트 시약(이미노티올란)과의 반응에 의해 티올화된 아디프산 디하이드라지드(ADH), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), 디티오비스(프로판산 디하이드라지드), 디티오비스(부티르산 디하이드라지드), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드, 디티오트레이톨, 에틸렌 설파이드, 티오글리콜산, 3-티오프로피온산, 4-티오부탄산, 머캅토벤조산, 머캅토니코틴산, 글루타티온, 및 감마-티오부티로락톤으로부터 선택될 수 있다. 잔류 유리 티올 측쇄의 양은 단계 (a2) 동안 첨가된 비타민 B 유도체의 양을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
히알루론산의 예비활성화된 티오머 내의 유리 티올 그룹의 존재는 안구 시스템의 겔화 속도에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 유리 티올 그룹의 존재가 수화시 겔의 형성을 가속화하기 때문이다. 유리 티올 그룹의 존재는 또한 티오머 매트릭스의 가교결합을 야기할 수 있다. 티오머 매트릭스의 가교결합은 유리 티올 그룹의 비율에 의해 조절될 수 있으며, 이는 차례로 수화시 형성된 겔의 응집력을 조절할 수 있다.
한 실시양태에서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 디설파이드 결합의 형성을 통해 부분적으로 가교결합된다. 가교결합은 히알루론산의 예비활성화된 티오머가 유리 티올 그룹을 포함할 때 발생할 수 있다. 이러한 경우, 가교결합은 (i) 하나의 단일 중합체 쇄 내에서, 측쇄 상에 존재하는 상이한 유리 티올 그룹 사이에서; (ii) 유리 티올 그룹을 포함하는 예비활성화된 티오머의 2개의 쇄 사이에서; 또는 (iii) 유리 티올 그룹을 포함하는 히알루론산의 예비활성화된 티오머와 유리 티올 그룹을 포함하는 안구 시스템에 존재하는 또 다른 화학종 사이에서 발생할 수 있다. 사례 (iii)은 예를 들어, 이하에서 상세히 설명된 바와 같이 본 발명의 안구 시스템이 또한 비-예비활성화된 티오머를 포함하는 경우에 발생할 수 있다. 대안적으로, 가교결합은 히알루론산의 예비활성화된 티오머가 임의의 유리 티올 그룹을 포함하지 않는 경우, 그러나 본 발명의 안구 시스템이 또한 비-예비활성화된 티오머와 같은 유리 티올 그룹을 포함하는 화학종을 포함하는 경우 발생할 수 있으며, 이는 예비활성화된 티오머에서 S-탈보호를 유발할 수 있다.
본 발명의 안구 시스템의 티오머 매트릭스의 가교결합 정도는 수화시 형성된 겔의 응집력에 영향을 미친다. 응집력은 시간이 지남에 따라 겔의 물리적 무결성에 영향을 미치기 때문에 본 발명의 안구 시스템의 중요한 특성이며, 이는 결국 약물 방출 프로파일에 영향을 미친다. 실제로, 시스템이 더 응집력이 있을 수록 눈에 더 오래 남아 약물 방출 프로파일을 연장시킨다. 응집력은 레올로지 측정(예를 들어 저장 및 손실 탄성률, 동점도)에 의해 그리고 수화 후 수분 흡수 동안 시스템의 팽윤을 평가함으로써 평가될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템에 존재하는 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 나노섬유; 바람직하게는 전기방사에 의해 수득되는 나노섬유의 형태하에 있다. 이는 나노섬유의 네트워크의 밀도를 변화시킴으로써 전달체계에 존재하는 항-녹내장 약물의 방출 속도를 조절할 수 있는 이점을 제공한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 전달 시스템의 총 중량(w/w)의 5중량% 내지 99.99중량%, 바람직하게는 10% 내지 99.99% w/w 범위의 양으로 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 전달 시스템의 총 중량(w/w)의 5중량% 내지 99.99중량%, 바람직하게는 5% 내지 80% w/w, 보다 바람직하게는 5% 내지 50% w/w, 보다 바람직하게는 5% 내지 30% w/w, 보다 바람직하게는 5% 내지 25% w/w 범위의 양으로 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은, 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머에 추가로, 중합체 골격이 히알루론산 이외의 것인 하나 이상의 다른 예비활성화된 티오머를 포함한다.
비-예비활성화된 티오머
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 비-예비활성화된 티오머, 즉 티오머를 추가로 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 비-예비활성화된 티오머는 히알루론산의 티오머이다.
한 실시양태에 따르면, 히알루론산 골격의 티올화는 시스테인, 호모시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테아민, 머캅토아닐린, 트라우트 시약(이미노티올란)과의 반응에 의해 티올화된 아디프산 디하이드라지드(ADH), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), 디티오비스(프로판산 디하이드라지드), 디티오비스(부티르산 디하이드라지드), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드, 디티오트레이톨, 에틸렌 설파이드, 티오글리콜산, 3-티오프로피온산, 4-티오부탄산, 머캅토벤조산, 머캅토니코틴산, 글루타티온 및 감마-티오부티로락톤으로부터 선택된 모이어티를 - 아미드, 에테르 또는 에스테르 결합을 통해 - 커플링시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는, 중합체 골격의 티올화는 시스테인 또는 시스테아민을 커플링시킴으로써 수행된다.
한 실시양태에서, 비-예비활성화된 티오머, 바람직하게는 히알루론산의 티오머는 그램 중합체당 100μmol 내지 1500μmol의 티올 그룹; 바람직하게는 그램 중합체당 100μmol 내지 800μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 200μmol 내지 800μmol을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템에 존재하는 비-예비활성화된 티오머는 나노섬유; 바람직하게는 전기방사에 의해 수득되는 나노섬유의 형태하에 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 비-예비활성화된 티오머, 바람직하게는 히알루론산의 티오머를 전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0중량% 내지 89.99중량%; 바람직하게는 0% 내지 30% w/w; 보다 바람직하게는 0% 내지 25% w/w; 보다 바람직하게는 0% 내지 20% w/w 범위의 양으로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 시스템 내의 비-예비활성화된 티오머의 존재는 유리하게는 티오머 매트릭스의 가교결합을 유도하고, 이에 따라 시스템의 응집력 및 약물 방출 프로파일을 증가시킨다.
부형제
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 부형제, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 적절한 부형제는 숙련가에게 명확할 것이다; Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판을 참조한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 증점제, 겔화제, 가소제, 가용화제, 안정화제, 투과 증진제, 희석제, 결합제, 활탁제, 채널링제, 윤활제 및 개질된 이형제(modified release agent)로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
증점제 및 겔화제의 예는 고분자량 가교결합 폴리아크릴산 중합체(예를 들어 카보폴), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP, 포비돈이라고도 함), 셀룰로스 유도체(예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC; 히프로멜로스라고도 함), 카복시메틸셀룰로스(CMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 히알루론산을 포함한다.
가소제의 예는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
특히 활성 약제학적 성분을 위한 가용화제 및 안정화제의 예는 사이클로덱스트린 및 비이온성 계면활성제를 포함한다.
투과 증진제의 예는 환원된 형태의 글루타티온(GSH; 0.1%-1% w/w)을 포함한다.
희석제의 예는 당 알코올, 예를 들어 소르비톨, 트레할로스, 크실리톨 또는 만니톨을 포함한다.
결합제의 예는 당류 및 이의 유도체; 이당류, 예를 들어 수크로스 또는 락토스; 다당류 및 이의 유도체, 예를 들어 전분, 셀룰로스 또는 변성 셀룰로스, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC); 당 알코올, 예를 들어 크실리톨, 소르비톨 또는 만니톨; 합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP, 포비돈이라고도 함) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
활탁제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 이염기성 인산칼슘, 전분, 미세결정질 셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
채널링제의 예는 염화나트륨(NaCl) 및 분자량이 400 내지 1500g/mol인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
윤활제의 예는 수용성 윤활제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 라우릴 설페이트 염, 수소화 코코 모노글리세라이드, 수소화 코코 모노글리세라이드 디글리세라이드 및 수소화 코코 모노글리세라이드 트리글리세라이드(경질 지방 - Witepsol®); 및 불용성 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 및 글리세릴 팔미토스테아레이트를 포함한다.
개질된 이형제의 예는 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(유형 A), 폴리비닐 아세테이트-포비돈 공중합체(Kollidon® SR), 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(Soluplus®)를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 고분자량 가교결합된 폴리아크릴산 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 지칭됨), 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스라고도 함), 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 글리세롤, 사이클로덱스트린, 환원된 형태의 글루타티온, 소르비톨, 트레할로스, 크실리톨, 만니톨, 당류 및 이의 유도체, 수크로스, 락토스, 다당류 및 이의 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 이염기성 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 염화나트륨, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 라우릴 설페이트 염, 수소화 코코 모노글리세라이드, 수소화 코코 모노글리세라이드 디글리세라이드 및 수소화 코코 모노글리세라이드 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(유형 A), 폴리비닐 아세테이트-포비돈 공중합체, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 지칭됨), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(또한 히프로멜로스로 지칭됨), 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 지칭됨), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스라고도 함), 마그네슘 스테아레이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 안구 전달 시스템은 전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0중량% 내지 94.99중량%, 바람직하게는 0% 내지 94.5% w/w; 바람직하게는 0% 내지 89.99% w/w 범위의 양으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제(들)의 양은 40% 내지 94.5% w/w 범위이다.
본 발명의 안구 전달 시스템에 존재하는 부형제는 수화시 이의 팽윤을 조절할 수 있게 한다. 실제로, 시스템이 수화시 너무 큰 용적을 얻는 것을 피해야 하며, 그렇지 않으면 더 이상 안구 사용과 호환되지 않는다. 수화시 과도한 팽윤의 경우, 본 발명으로부터의 안구 전달 시스템은 결막낭으로부터 배출될 수 있다: 눈꺼풀의 영구적인 깜박임과 조합된 안구의 자연스러운 움직임은 안구 전달 시스템 상에 중요한 전단 운동을 생성한다. 그것은 결국 안구 표면에서의 이의 체류 시간을 상당히 단축시킨다.
본 발명의 안구 전달 시스템에 존재하는 부형제는 또한 특히 건조 형태하에서 사용되는 시스템의 경우에 안구 전달 시스템의 경도를 조절할 수 있게 한다.
본 발명의 안구 전달 시스템에 존재하는 부형제의 선택은 또한 전달 시스템에 존재하는 활성 물질의 방출 속도를 조절할 수 있게 한다.
안구 전달 시스템의 조성
따라서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
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2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드, 및 6-피리독신-디설파이드 그룹으로부터 선택되는 그룹을 포함하는 공유 결합된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되는 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머.
따라서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
-
하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
-
2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드, 및 6-피리독신-디설파이드 그룹으로부터 선택되는 그룹을 포함하는 공유 결합된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되는 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머(여기서 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 100kDa 내지 1200kDa 범위의 분자량을 갖는다).
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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하나 이상의 항-녹내장 약물;
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2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드, 및 6-피리독신-디설파이드 그룹으로부터 선택되는 그룹을 포함하는 공유 결합된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되는 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머;
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임의로 비-예비활성화된 티오머; 및
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임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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하나 이상의 항-녹내장 약물;
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2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드, 및 6-피리독신-디설파이드 그룹으로부터 선택되는 그룹을 포함하는 공유 결합된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되는 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머(여기서 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 100kDa 내지 1200kDa 범위의 분자량을 갖는다);
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임의로 비-예비활성화된 티오머; 및
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임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 20% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 10% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
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5% w/w 내지 99.99% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 20% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 10% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
-
10% w/w 내지 99.99% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
-
전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 20% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 10% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물; 및
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5% w/w 내지 80% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 20% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 10% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
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10% w/w 내지 99.99% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머;
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0% w/w 내지 89.99% w/w의 비-예비활성화된 티오머; 및
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0% w/w 내지 89.99% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 20% w/w; 보다 바람직하게는 0.1% w/w 내지 10% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
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5% w/w 내지 80% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머;
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0% w/w 내지 89.99% w/w의 비-예비활성화된 티오머; 및
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0% w/w 내지 94.99% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.1중량% 내지 10중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 5% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
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5% w/w 내지 25% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머;
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0% w/w 내지 25% w/w의 비-예비활성화된 티오머; 및
-
0% w/w 내지 94.5% w/w; 바람직하게는 40% w/w 내지 94.5% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.1중량% 내지 10중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 5% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
-
5% w/w 내지 25% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화 티오머(여기서 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 100kDa 내지 1200kDa 범위의 분자량을 갖는다);
-
0% w/w 내지 25% w/w의 비-예비활성화된 티오머; 및
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0% w/w 내지 94.5% w/w; 바람직하게는 40% w/w 내지 94.5% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 다음을 포함한다:
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전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.1중량% 내지 10중량%; 바람직하게는 0.1% w/w 내지 5% w/w의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
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5% w/w 내지 25% w/w의 본원에 정의된 바와 같은 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화 티오머(여기서 히알루론산의 예비활성화된 티오머는 100kDa 내지 1200kDa; 바람직하게는 200kDa 내지 1200kDa 범위의 분자량을 갖고; 그램 중합체당 100μmol 내지 1350μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 150μmol 내지 1350μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 200μmol 내지 1350μmol의 머캅토니코틴산, 머캅토니코틴아미드, 머캅토이소니코틴아미드 또는 머캅토피리독신 부분 구조를 포함한다);
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0% w/w - 25% w/w의 비-예비활성화된 티오머; 및
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0% w/w 내지 94.5% w/w; 바람직하게는 40% w/w 내지 94.5% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제.
안구 전달 시스템의 특성
본 발명의 안구 전달 시스템은 점막접착 특성, 특히 안구 점막접착 특성을 나타내며, 즉 이것은 점액 또는 점막, 특히 눈의 점막 또는 점막과 강하게 상호작용한다. 본 발명의 안구 전달 시스템의 점막접착 특성은 당업계에 기술된 바와 같이 회전 실린더 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 안구 전달 시스템의 점막접착 특성은 적어도 2일의 점막접착, 바람직하게는 적어도 3일, 보다 바람직하게는 3 내지 8일의 점막접착, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 10일의 점막접착을 달성할 수 있게 한다. 점막접착 특성은 시스템에 사용되는 히알루론산의 예비활성화된 티오머에서 비타민 B 유도체-디설파이드 측쇄에 의한 히알루론산 골격의 관능화 정도를 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 안구 전달 시스템은 그 안에 존재하는 하나 이상의 항-녹내장 약물을 이를 투여받는 대상체에게 효율적으로 방출할 수 있게 한다. 바람직하게는, 본 발명의 안구 전달 시스템은 하나 이상의 항-녹내장 약물을 눈에 서방출할 수 있게 한다. 하나 이상의 항-녹내장 약물의 방출은 용해 시험에 의해, 예를 들어, 전달 시스템을 물에(또는 모의 눈물액 내에) 배치함으로써 및 그 안에서 방출된 약물의 양을 측정하기 위해 상이한 시점에서 용액을 샘플링함으로써 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 항-녹내장 약물은 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일 동안 치료학적 유효량으로 눈에서 방출된다.
방출 프로파일은 일단 수화되면 안구 시스템의 응집력에 의해 영향을 받는다. 시스템이 더 응집력이 있을수록 눈에 더 오래 남아 약물 방출 프로필을 연장시킨다. 응집력은 시스템의 티오머 매트릭스, 즉 히알루론산의 예비활성화된 티오머, 및 존재하는 경우, 비-예비활성화된 티오머로 만들어진 매트릭스의 가교결합 정도에 의해 조절될 수 있다.
결막낭 또는 결막 표면에 배치된 후, 본 발명의 안구 전달 시스템은 이의 사용 기간 동안 완전히 용해되거나, 또는 주어진 기간 후(예를 들어, 며칠 후) 제거될 필요가 있다. 제거가 필요한 경우, 이를 위해 눈 세척 용액이 사용될 수 있다.
본 발명의 안구 전달 시스템은 건조 또는 수화 형태하에서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 수화된 형태하에서 사용되며, 즉, 예비활성화된 티오머 매트릭스는 투여 전에 하이드로겔의 형태하에 수화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 건조 형태하에 있으며, 즉, 있다면, 제한된 양의 물을 함유한다. 이러한 경우, 일단 결막낭 또는 결막 표면에 배치되면, 본 발명의 전달 시스템은 제자리에서 수화되고 수화된 예비활성화된 티오머 매트릭스가 점막접착성 하이드로겔을 형성한다(즉, 제자리 겔화 공정).
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템의 수화 속도는 1분 내지 24시간, 바람직하게는 1분 내지 1시간; 보다 바람직하게는 1분 내지 30분의 범위이다.
수화시, 본 발명의 안구 전달 시스템은 팽윤을 겪는다. 본 발명의 안구 전달 시스템의 팽윤 비율은, 특히 건조 형태하에서 직접 사용하는 경우에 조절될 필요가 있다. 팽윤 비율은 중량 측정으로 측정될 수 있다: (1) 시스템을 칭량하고(W0); (2) 그후 이를 물에, 또는 모의 눈물액과 같은 용매에 침지시키고; (3) 여러 시점에서, 시스템을 꺼내고 티슈 페이퍼로 부드럽게 적셔 과량의 물을 제거하고 다시 칭량한다(Wt). 수분 흡수량(즉, 팽윤 비율, 중량%)은 [(Wt-W0)/W0]*100으로 계산된다. 한 실시양태에서, 일단 수화되면 본 발명의 안구 전달 시스템의 최대 팽윤 비율은 건조 형태의 중량(w/w)에 대해 0중량% 내지 10000중량%; 바람직하게는 0% 내지 5000% w/w; 보다 바람직하게는 0% 내지 2000% 범위이다. 한 실시양태에서, 일단 수화되면 본 발명의 안구 전달 시스템의 최대 팽윤 비율은 건조 형태의 중량(w/w)에 대해 100중량% 내지 10000중량%; 바람직하게는 100% 내지 5000% w/w; 보다 바람직하게는 100% 내지 2500%, 보다 바람직하게는 100% 내지 2000%, 보다 바람직하게는 100% 내지 1500% 범위이다. 팽윤 비율은 다음을 포함한 다수의 인자에 따라 좌우된다: 예비활성화된 티오머의 분자량, 시스템에 존재하는 예비활성화된 티오머의 양, 매트릭스의 가교결합 정도, 시스템에 존재하는 비-예비활성화된 티오머의 양. 시스템의 크기 및 이의 경도(특히 삽입물의 형태하에서 사용되는 경우)도 팽윤 비율에 영향을 미친다.
본 발명의 안구 전달 시스템은 또한 이의 "체류 시간"(또는 "체류의 시간"), 즉, 눈 높이에서, 특히 하부 결막낭에서 안구 전달 시스템의 존재의 지속 시간에 의해 특징지어질 수 있다. 본 발명의 안구 전달 시스템의 체류 시간은 생체내 분석에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 안구 전달 시스템의 체류 시간은 바람직하게는 적어도 2일, 보다 바람직하게는 적어도 3일, 더욱 더 바람직하게는 3일 내지 10일이다. 체류 시간은 시스템의 크기 및 형상, 이의 점막접착성, 이의 응집력, 이의 침식 및 이의 팽윤 거동을 포함한 다수의 인자에 따라 좌우된다. 이러한 매개변수는 전달 시스템의 조성에 의해 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템은 안구 삽입물 또는 안구 필름일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템은 안구 삽입물, 즉 결막낭 또는 결막 표면에 배치되도록 설계된 고체 또는 반고체 일관성 3차원 장치이며, 이의 크기 및 형상은 안과 적용을 위해 특별히 설계된다. 한 실시양태에서, 안구 삽입물은 건식 형태하에 있다. 또 다른 실시양태에서, 안구 삽입체는 수화되며 하이드로겔 펠릿의 형태하에 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템은 전기방사 안구 삽입물이다. 바람직하게는, 안구 삽입물은 히알루론산의 예비활성화된 티오머, 하나 이상의 항-녹내장 약물의 매트릭스로부터 단독으로 형성되며, 임의로 비-예비활성화된 티오머 및 부형제를 포함하지만, 임의의 추가 층 또는 다른 물질을 포함하지 않는다.
안구 삽입물은 동결건조된 형태하에 있을 수 있는 히알루론산의 예비활성화된 티오머에 분산된 하나 이상의 항-녹내장 약물을 포함하는 혼합물의 직접 압축에 의해 수득될 수 있다.
안구 삽입물은 안구 배치에 적합한 한 임의의 형상 및 크기일 수 있으며, 바람직하게는 막대, 스트립, 트레드, 도넛, 디스크, 타원형 또는 반달 형상이다. 한 실시양태에서, 안구 삽입물은 하나의 볼록면과 하나의 오목면을 갖는다. 안구 삽입물은 표면에 각도를 나타내지 않으며 눈이나 눈꺼풀에 자극을 야기하지 않는 매끄러운 표면을 제공한다. 바람직하게는, 안구 삽입물의 단면은 원형, 정사각형 또는 직사각형이다. 바람직하게는, 삽입체는 눈 또는 이의 일부에 용이하게 끼워맞도록 하는 크기 및 형상이다. 한 실시양태에서, 안구 삽입물은 0.1mm 내지 5mm, 바람직하게는 0.5mm 내지 2mm, 보다 바람직하게는 0.5mm 내지 1.5mm 범위의 두께를 갖는다. 한 실시양태에서, 안구 삽입물은 1mm 내지 10mm, 바람직하게는 2mm 내지 5mm의 길이를 갖는다. 한 실시양태에서, 안구 삽입물은 1mm 내지 10mm, 바람직하게는 2mm 내지 5mm의 폭을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템은 안구 필름, 즉 결막낭 또는 결막 표면에 배치되도록 설계된 고체 또는 반고체 일관성 이차원 필름이며, 이의 크기 및 형상은 안과 적용을 위해 특별히 설계된다. 한 실시양태에서, 안구 필름은 건조 형태하에 있다. 또 다른 실시양태에서, 안구 필름은 수화된 형태하에 있다.
안구 필름은 정사각형 형상, 원형, 타원체 또는 임의의 다른 적절한 형상일 수 있다. 바람직하게는, 안구 필름은 0.01μm 내지 1000μm, 바람직하게는 0.5μm 내지 500μm 범위의 두께를 갖는다. 안구 필름이 원형 필름인 경우, 이것은 2mm 내지 20mm, 바람직하게는 5mm 내지 10mm 범위의 직경을 가질 수 있다. 안구 필름은 또한 눈의 표면 상에서의 적절한 배치를 위한 곡률을 가질 수 있다.
안구 필름은 히알루론산의 예비활성화된 티오머 및 하나 이상의 항-녹내장 약물을 포함하는 용액의 용매 증발에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 안구 필름은 또한 예를 들어 잉크젯 인쇄와 같은 인쇄 기술에 의해 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템은 단위 투여 형태이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 녹내장 치료에 사용하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 또한 도포기, 바람직하게는 멸균 도포기를 포함할 수 있다. 키트는 또한 전달 시스템을 눈에서 제거해야 하는 경우에 눈 세척 용액을 포함할 수 있다.
녹내장 치료
본 발명은 또한 녹내장의 치료에 있어서 본 발명의 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 안구 전달 시스템은 대상체의 눈 높이에서 하나 이상의 항-녹내장 약물을 전달하는데 유용하다. 표적 눈 조직은 각막 조직, 결막, 눈꺼풀, 섬유주대, 홍채, 섬모체, 포도막, 맥락막, 망막 또는 황반일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 안구 전달 시스템은 인간 및 수의학적 사용에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템을 이를 필요로 하는 대상체의 결막낭 또는 결막 표면에 배치하는 것을 포함하여, 대상체에서 녹내장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템은 바람직하게는 이를 필요로 하는 대상체의 눈의 낭에 배치된다.
한 실시양태에서, 녹내장은 개방각 녹내장(open angle glaucoma)이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 안구 전달 시스템의 사용은 대상체의 눈에서의 안내압을 감소시킬 수 있게 한다.
도 1은 100% 약물 방출을 위한 이론적인 농도에 대한 방출된 약물의 농도로서 계산된, 시험관내 방출 분석에서 시간 경과에 따라 화학식 F1의 삽입물로부터 방출된 비마토프로스트의 용량(%)을 보여주는 그래프이다.
도 2는 시험관내 방출 분석에서 시간 경과에 따라 화학식 F2의 삽입물로부터 방출된 비마토프로스트의 용량(%)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 시험관내 방출 분석에서 시간 경과에 따라 화학식 F3의 삽입물로부터 방출된 비마토프로스트 및 티몰롤의 용량(%)을 보여주는 그래프이다.
도 2는 시험관내 방출 분석에서 시간 경과에 따라 화학식 F2의 삽입물로부터 방출된 비마토프로스트의 용량(%)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 시험관내 방출 분석에서 시간 경과에 따라 화학식 F3의 삽입물로부터 방출된 비마토프로스트 및 티몰롤의 용량(%)을 보여주는 그래프이다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1: 안구 삽입물 제조
다양한 제형을 갖는 본 발명에 따른 안구 삽입물(F1-F4)을 제조하였다.
HA의 두 가지 상이한 예비활성화된 티오머를 사용하였다. 이들은 분자량 및 디설파이드 측쇄에 의한 HA 골격의 관능화 정도가 상이하지만 동일한 측쇄, 즉 2-((2-아미노에틸)디설파닐)니코틴산(2-AMENA, 2-MNA/시스테아민 디설파이드에 상응함)을 지닌다. 이러한 HA의 예비활성화된 티오머는 히알루론산을 중합체 골격으로 사용하고, 시스테아민을 유리 티올 그룹을 포함하는 리간드로 사용하며, 2-머캅토니코틴산(2-MNA)을 예비활성화 그룹으로 사용하여 미국 제2012/0225024호에 기술된 방법을 적용함으로써 수득하였다.
HA의 비-예비활성화된 티오머는 시스테아민 측쇄를 가졌으며 0.8MDa의 분자량 및 200μmol/g의 관능화 정도를 가졌다. HA의 비-예비활성화된 티오머는 히알루론산을 중합체 골격으로 사용하고, 시스테아민을 유리 티올 그룹을 포함하는 리간드로 사용하여 미국 제2012/0225024호에 기술된 방법을 적용함으로써 수득하였다.
삽입물은 모두 분말 형태하에 있는 성분들을 혼합하여 제조하였다. 제형 F1 및 F4의 경우, 분말 혼합물을 먼저 압밀에 의해 과립화한 다음 압축하기 전에 분쇄하였다. 제형이 F2 및 F3을 갖는 삽입물은 직접 압축에 의해 수득하였다. 10mg의 삽입물을 준비하였다(길이 4.3mm, 폭 2.3mm, 두께 1.1mm).
실시예 2:
시험관내
점막접착 분석
목적: 이 시험관내 분석은 회전 실린더 방법에 의해 본 발명의 삽입물의 점막접착 특성을 결정하는 것을 목표로 한다. 이 방법은 전단을 받는 동안 점막에 대한 삽입물의 체류 능력을 평가하기 위한 육안 시험으로 구성된다.
방법: 실시예 1의 삽입물을 신선한 동물 점막에 침착시켰다. 점막 표면을 메쉬 디스크(직경 5cm)에 배치하였다. 용해 시험 장치(장치 USP 2 - 방법 USP 5 - 패들-오버-디스크 장치)의 용기를 모의 눈물액(중탄산나트륨, 0.2% w/w; 염화칼슘 이수화물, 0.008% w/w; 염화나트륨, 0.67% w/w; 초순수, qsp; HCl 5M으로 7.4로 pH 조정됨)으로 채우고 실린더를 32℃의 온도에서 50rev/min 회전 속도로 회전시켰다. 삽입물의 박리 또는 붕해를 육안으로 결정하였다.
결과: 점막 상의 삽입물의 체류 지속시간이 아래 표에 보고되어 있다:
결론: 본 발명의 삽입물은 적어도 2일의 점막접착을 달성할 수 있었으며, 심지어 제형 F3으로 6일도 달성할 수 있었다.
실시예 3:
시험관내
팽윤 분석
목적: 이 시험관내 분석은 물을 흡수하는 능력을 측정함으로써 본 발명의 삽입물의 팽윤 거동을 결정하는 것을 목표로 한다.
방법: 수분 흡수를 중량 측정으로 결정하였다: (1) 실시예 1의 삽입물을 칭량하였다(W0); (2) 그후 이들을 분석 동안 증발을 방지하기 위해 밀폐된 용기 내의 모의 눈물액(cf 실시예 2)에 침지시키고 눈 표면 온도인 32℃에서 배양하였다; (3) 여러 시점에서, 시스템을 꺼내고, 티슈 페이퍼로 부드럽게 적셔 과량의 물을 제거하고 다시 칭량한다(Wt). 수분 흡수량(즉, 팽윤 비율, 중량%)은 [(Wt-W0)/W0]*100으로 계산된다.
결과: 삽입물의 팽윤 비율은 아래 표에 보고되어 있다:
결론: 본 발명의 삽입물의 팽윤 거동은 이들의 조성을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
실시예 4:
생체내
체류 시간 평가
목적: 이 생체내 평가는 점막접착 특성, 수화 및 팽윤 거동 및 제형 특성화의 결과로서, 토끼의 하부 결막낭에서 삽입물의 존재의 지속시간을 측정함으로써 본 발명의 삽입물의 체류 시간을 결정하는 것을 목표로 한다.
방법:
조성이 이하에 상세히 기술되어 있는 안구 삽입물 F5-F7은 실시예 1에 보고된 바와 같이 제조하였다. F5-F7에서 사용된 HA의 예비활성화된 티오머는 실시예 1에서와 같이 2-AMENA인 동일한 측쇄를 갖지만, 분자량(0.6MDa)이 상이하고 관능화 정도(110μmol/g)가 상이하다. HA의 비-예비활성화된 티오머는 실시예 1과 동일하다.
팽윤 비율은 실시예 3에서와 같이 시험관내에서 측정하였다.
체류 시간은 다음과 같이 측정하였다. 아래 눈꺼풀을 당겨 핀셋으로 삽입물을 배치함으로써 뉴질랜드 흰 토끼 눈(n=3)의 하부 결막낭에서 삽입물을 편측으로 분석하였다. 눈꺼풀은 원래 위치로 돌아갔다. 하부 결막낭에서의 삽입물의 존재는 삽입물의 부재가 관찰될 때까지 하루에 두 번(오전 및 오후) 모니터링하였다. 그후 하부 결막낭에서의 삽입물의 체류 시간을 기록하였다.
결과:
결론: 안구 표면 상의 본 발명의 삽입물의 체류 시간은 이들의 조성을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
실시예 5: 약물 방출 프로파일
목적: 이 분석은 시간 경과에 따른 약물 방출 프로필을 결정하는 것을 목표로 한다.
방법: 실시예 1의 삽입물을 200mL 정제수로 충전된 유리 플라스크에 넣었다. 플라스크를 32℃의 진동 수욕에 넣었다. 샘플(10mL)을 미리 결정된 시점에 채취하고, 정제수 10mL를 첨가하여 총 200mL 용적을 유지하였다. 각 샘플에서, 방출된 항-녹내장 약물의 농도를 HPLC-UV로 측정하였다. 결과는 100% 약물 방출을 위한 이론적 농도에 대한 방출된 약물의 농도로서 계산된 용량 퍼센트로 표현된다.
결과: 시간 경과에 따른 시험된 삽입물로부터 방출된 항-녹내장 약물의 양은 각각 제형 F1, F2 및 F3의 삽입물에 대해 도 1, 2 및 3에 보고되어 있다.
결론: 본 발명의 삽입물은 적어도 2일 동안 항-녹내장 약물의 시간 경과에 따른 조절된 방출을 수득할 수 있게 하였다. 제형 F3는 심지어 6일에 걸쳐 방출을 달성할 수 있었다.
Claims (15)
- - 하나 이상의 항-녹내장 약물(anti-glaucoma drug); 및
- 2-니코틴산-디설파이드, 6-니코틴산-디설파이드, 2-니코틴아미드-디설파이드, 2-이소니코틴아미드-디설파이드, 6-니코틴아미드-디설파이드, 6-이소니코틴아미드-디설파이드, 및 6-피리독신-디설파이드 그룹으로부터 선택되는 그룹을 포함하는 공유 결합된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격(backbone)을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되는 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머(preactivated thiomer)를 포함하고; 여기서 히알루론산의 예비활성화된 티오머가 100kDa 내지 1200kDa 범위의 분자량을 갖는 점막접착성 고체 또는 반고체 안구 전달 시스템. - 제1항에 있어서, 안구 삽입물 또는 안구 필름(film)인 안구 전달 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머의 측쇄가
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-호모시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-시스테아민-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-N-아세틸시스테인-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-티오글리콜산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-3-티오프로피온산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-4-티오부탄산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토벤조산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토니코틴산-디설파이드,
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-글루타티온-디설파이드, 및
S-(2- 또는 6-머캅토니코틴산)-, S-(2- 또는 6-머캅토(이소)니코틴아미드)- 또는 S-(6-머캅토피리독신)-머캅토아닐린-디설파이드로부터 선택되고;
상기 측쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 히알루론산 골격에 독립적으로 부착되는 안구 전달 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머가 그램 중합체(gram polymer)당 10μmol 내지 1350μmol; 바람직하게는 그램 중합체당 100μmol 내지 1350μmol의 머캅토니코틴산, 머캅토니코틴아미드, 머캅토이소니코틴아미드 또는 머캅토피리독신 부분 구조를 포함하는 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비-예비활성화된 티오머(non-preactivated thiomer), 바람직하게는 히알루론산의 비-예비활성화된 티오머를 추가로 포함하는 안구 전달 시스템.
- 제5항에 있어서, 비-예비활성화된 티오머가 시스테인, 호모시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸 에스테르, 시스테아민, 머캅토아닐린, 이미노티올란과의 반응에 의해 티올화된 아디프산 디하이드라지드, 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산), 디티오비스(프로판산 디하이드라지드), 디티오비스(부티르산 디하이드라지드), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드, 디티오트레이톨, 에틸렌 설파이드, 티오글리콜산, 3-티오프로피온산, 4-티오부탄산, 머캅토벤조산, 머캅토니코틴산, 글루타티온 및 감마-티오부티로락톤으로부터 선택되는 공유 결합된 티올화된 측쇄를 지닌 히알루론산 골격을 갖는 중합체 화합물로부터 선택되고; 상기 측쇄가 아미드, 에테르 또는 에스테르 결합을 통해 히알루론산 골격에 독립적으로 부착되는 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산의 예비활성화된 티오머, 및/또는 존재하는 경우, 비-예비활성화된 티오머가 가교결합되는 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-녹내장 약물이 프로스타글란딘 유사체, 콜린모방체(cholinomimetic), 베타 차단제(beta blocker), 알파 아드레날린성 작용제, 탄산 탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor), Rho 키나제 억제제, NO 공여체 제제(donor agent) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 안내압(IOP) 강하제인 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-녹내장 약물이 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스텐 부노드, 필로카르핀, 에코티오페이트, 카바콜, 티몰롤, 나돌롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 베탁솔롤, 브리모니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세탈로자미드, 메타졸아미드, 및 네타르수딜로부터 선택되는 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 항-녹내장 약물을 포함하고, 여기서 하나는 프로스타글란딘 유사체이고 다른 하나는 베타 차단제이며; 바람직하게는 비마토프로스트 및 티몰롤인 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 안구 전달 시스템.
- 제11항에 있어서, 부형제가 증점제, 겔화제, 가소제, 가용화제, 안정화제, 투과 증진제(permeation enhancer), 희석제, 결합제, 활탁제, 채널링제(channeling agent), 윤활제 및 개질된 이형제(modified release agent)로부터 선택되는 안구 전달 시스템.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 부형제가 고분자량 가교결합된 폴리아크릴산 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 지칭됨), 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스라고도 함), 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 글리세롤, 사이클로덱스트린, 환원된 형태의 글루타티온, 소르비톨, 트레할로스, 크실리톨, 만니톨, 당류 및 이의 유도체, 수크로스, 락토스, 다당류 및 이의 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 이염기성 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 염화나트륨, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 라우릴 설페이트 염, 수소화 코코 모노글리세라이드, 수소화 코코 모노글리세라이드 디글리세라이드 및 수소화 코코 모노글리세라이드 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(유형 A), 폴리비닐 아세테이트-포비돈 공중합체, 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체로부터 선택되는 안구 전달 시스템.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
- 전달 시스템의 총 중량(w/w)의 0.01중량% 내지 50중량%의 하나 이상의 항-녹내장 약물;
- 5% 내지 80% w/w의 히알루론산의 적어도 하나의 예비활성화된 티오머;
- 0% 내지 89.99% w/w의 히알루론산의 비-예비활성화된 티오머; 및
- 0% 내지 94.99% w/w의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안구 전달 시스템. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 녹내장의 치료에 사용하기 위한 안구 전달 시스템.
Applications Claiming Priority (3)
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