CN118019523A - 用于治疗青光眼的黏膜黏附眼部递送系统 - Google Patents

用于治疗青光眼的黏膜黏附眼部递送系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗青光眼的眼部递送系统。特别地，本发明提供了黏膜黏附性眼部插入剂，其包含预活化的透明质酸巯基化聚合物的基体和一种或多于一种抗青光眼药物。

Description

用于治疗青光眼的黏膜黏附眼部递送系统
发明领域
本发明涉及眼科制剂领域，并涉及用于治疗青光眼的眼部递送系统。特别地，本发明提供了黏膜黏附眼部插入剂，其包含预活化的透明质酸巯基化聚合物的基体和一种或多于一种抗青光眼药物。
背景技术
青光眼是一组损害视神经并可能导致视力丧失的眼部疾病。这种损伤通常是由眼部异常高压引起的。最常见的类型是随着时间的推移发展缓慢的开角型青光眼，首先是周边视力下降，然后是中心视力丧失，如果不治疗则会导致失明。青光眼导致的视力丧失一旦发生就是永久性的。如果早期治疗，有可能减缓或阻止疾病的进展。青光眼的治疗可以通过药物治疗、激光治疗或手术来实现。
青光眼药物治疗旨在通过将眼压(IOP)降至可能对神经造成进一步损害的水平以下来保护视觉功能。可以使用不同种类的降眼压剂，例如前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、Rho激酶抑制剂和NO供体剂。抗青光眼药物通常以滴眼剂的形式施用，并需要在患者的余生中施用。
因此，青光眼药物治疗中的主要问题之一是由于必须每天滴注滴眼剂而导致的患者依从性。此外，组合物中防腐剂的存在可能具有刺激性并可能导致干眼症。
局部眼部施用的另一个问题是在作用部位长时间获得并维持足够量的活性物质，并递送精确剂量的活性物质。水性滴眼剂的缺点是滴注后迅速排出，导致生物利用度低。此外，几种抗青光眼药物是疏水性分子，在水中的溶解性差。
为了优化眼部药物，可以使用各种滴眼剂的替代品，例如使用乳剂、原位凝胶聚合物、微球、纳米粒、脂质体或眼部插入剂。
眼部插入剂是置于眼部结膜穹窿中的固体或半固体眼部递送装置。眼部插入剂为滴眼剂提供了有吸引力的替代品，因为它们可以确保更长的角膜前滞留时间并减少全身吸收量。例如，US2015/157563公开了眼部插入剂，其包含聚合物基体、分散在其中的抗微生物剂和任选的其它活性物质，用于活性物质的控制释放。聚合物基体包括硫醇化的透明质酸部分(例如硫醇化的羧甲基透明质酸(CMHA-S)部分)，其与优选为聚乙二醇二丙烯酸酯部分(PEGDA)的第二部分交联。添加其他成分以提供黏膜黏附性，如甲基纤维素(MC)。
然而，眼部插入剂通常很难被患者接受，因为它们会导致眼中有异物感。此外，在插入剂在眼睛周围移动的情况下，它还可以干扰视力并引起刺激，甚至会导致其从结膜穹窿中弹出，从而限制滞留时间。目前可用的插入剂的另一个缺点是它们的溶出曲线可能太短而不能在几天内释放药物。
因此，人们努力提供患者耐受性良好、制备简单、释放度可持续数天的黏膜黏附眼部插入剂。
当眼部递送系统放置在眼睛表面时，它首先与泪膜接触，泪膜由三层组成：脂质层、水性层和黏蛋白层。因此，可以靶向存在于泪膜下的黏蛋白，以使眼部递送系统黏附于眼部表面。已经测试了几种聚合物的黏膜黏附特性，如巯基化聚合物。
巯基化聚合物，也称为“硫醇化聚合物”，是具有带有游离巯基部分的侧链的聚合物(Bernkop-Schnürch A.等人,Pharm.Res.,1999,16,876-881；US7,354,600；Bonengel S.和Bernkop-Schnürch A.,J.Controlled Release,2014,120-129)。巯基化聚合物的聚合物主链通常由可生物降解的聚合物组成，例如壳聚糖、透明质酸、明胶、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、环糊精或硅酮。这种聚合物主链的硫醇化可以通过例如偶接半胱氨酸部分来进行。巯基化聚合物能够与覆盖黏膜的黏蛋白的富含半胱氨酸的亚结构域形成共价键，即二硫键。这种共价键很强，因此能够确保包含巯基化聚合物的剂型长时间有效的黏膜黏附。
Hornof等人测试了基于硫醇化聚(丙烯酸)的黏膜黏附眼部插入剂，用于眼科药物的控制释放(Hornof等人，J.Controlled Release，2003，419-428)。将干燥的眼部插入剂放置在眼睛的结膜穹窿中，并在原位水合形成具有良好黏膜黏附性的水凝胶。与以前的眼部插入剂相反，水凝胶形式不会导致异物感，并且黏膜黏附允许插入剂保持在原位。然而，这种巯基化聚合物眼部插入剂必须保持在非生理pH值下储存(对于Hornof等人的巯基化聚合物眼部插入剂，pH值为5)，以避免巯基化聚合物的巯基氧化并使其保持还原形式。这对于保持足够量的可用于与黏蛋白相互作用的游离巯基至关重要。因此，巯基化聚合物眼部插入剂的主要缺点是由于其非生理pH值而引起刺激和疼痛。此外，这种pH可能不适合携带在这种条件下不稳定的一些活性物质。最后，Hornof等人没有证明使用测试的插入剂超过8小时的药物释放。
因此，需要新的固体或半固体眼部递送系统(包括眼部插入剂和眼膜剂)，其具有有效的黏膜黏附特性，患者耐受性良好，并且适于在数天内递送抗青光眼药物，优选释放度超过2天，更优选超过3天。
为此目的，申请人在此提供了用于递送抗青光眼药物的黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其基于预活化的透明质酸巯基化聚合物基体。
预活化的巯基化聚合物或S-保护的巯基化聚合物是其中侧链的巯基部分以二硫键与维生素B衍生物如巯基烟酸、巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇共轭的巯基化聚合物(US2012/0225024)。报道了这种预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附特性，例如与聚(丙烯酸)-半胱氨酸-2-巯基烟酸(Iqbal J.等人,Biomaterials,2012,33,1528-1535)的黏膜黏附特性以及与透明质酸-L-半胱氨酸-6-巯基烟酰胺的黏膜黏附特性(Nowak J.,Int.J.Pharmaceutics,2015,478,383-389)。
申请人在WO2021/156435中首次提供了黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包含由至少一种预活化巯基化聚合物制成的基体。然而，据申请人所知，以前从未报道过使用预活化的透明质酸巯基化聚合物来制造用于递送抗青光眼药物的眼部递送系统，例如眼部插入剂或眼膜剂。
使用透明质酸作为用于本发明眼部递送系统的预活化巯基化聚合物的主链，在眼部耐受性、保湿性能和润滑性质以及胶凝性质方面是有利的。
本发明眼部递送系统中使用的透明质酸巯基化聚合物中存在的预活化的巯基增强了巯基化聚合物的稳定性、黏膜黏附性和耐受性，因此为眼部递送系统提供了预期的性质。本发明的递送系统尤其具有延长递送系统在施用部位的滞留时间而不引起刺激的优点。与使用滴眼剂相比，当使用本发明的递送系统时，患者对治疗的依从性得到改善，因为它避免了重复滴注，从而改善了患者的依从性。此外，通过提高抗青光眼药物的生物利用度，改善了其治疗效果。特别地，本发明的眼部递送系统能够增加药物的滞留时间，这反过来增强了药物向眼部的扩散。此外，用于本发明眼部递送系统的巯基化聚合物可逆地打开上皮的紧密连接，这反过来增强了药物的渗透。与使用滴眼剂相比，它还使其能够长时间持续释放，并允许递送更精确的剂量。
为了适用于眼用，本发明的固体或半固体递送系统应符合多种规格，例如具有适合眼用放置的形状和大小，并能够在受控溶胀的情况下进行合适的水合作用。同样重要的是，本发明的眼部递送系统应适应和抵抗由眼球的自然运动和眼睑的持续眨眼引起的剪切运动。
发明内容
因此，本发明涉及黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包含：
-一种或多于一种抗青光眼药物；和
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，所述透明质酸巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述侧链包括选自2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物的基团；并且其中预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa。
在一个实施方案中，眼部递送系统是眼部插入剂或眼膜剂。
在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物的侧链选自：
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-高半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-高半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-高半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-半胱胺-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-半胱胺-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-半胱胺-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-硫代乙醇酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-硫代乙醇酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-硫代乙醇酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-3-硫代丙酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-3-硫代丙酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-3-硫代丙酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-4-硫代丁酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-4-硫代丁酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-4-硫代丁酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基苯甲酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基苯甲酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基苯甲酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基烟酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基烟酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基烟酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-谷胱甘肽-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-谷胱甘肽-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-谷胱甘肽-二硫化物，以及
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基苯胺-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基苯胺-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基苯胺-二硫化物，
所述侧链通过酰胺键或酯键独立地连接到透明质酸主链上。
在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物包括每克聚合物10μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选100μmol至1350μmol每克聚合物。
在一个实施方案中，眼部递送系统还包括未预活化的巯基化聚合物，优选未预活化的透明质酸巯基化聚合物。在一个实施方案中，未预活化的巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的硫醇化侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述硫醇化侧链选自半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与亚氨基硫烷盐酸盐反应而硫醇化的己二酸二酰肼、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、二硫苏糖醇、环硫乙烷、硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸、谷胱甘肽和γ-硫代丁内酯；所述侧链通过酰胺键、醚键或酯键独立地连接至透明质酸的主链。
在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物和/或当存在未预活化的巯基化聚合物时，是交联的。
在一个实施方案中，抗青光眼药物是选自前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、NO供体剂及其组合的眼压(IOP)降低剂。在一个实施方案中，抗青光眼药物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、布诺-拉坦前列素、匹罗卡品、二乙氧膦酰硫胆碱、卡巴胆碱、噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、溴莫尼定、阿可乐定、多佐胺、布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺和奈舒地尔。在一个实施方案中，眼部递送系统包含两种抗青光眼药物，一种为前列腺素类似物，另一种为β受体阻滞剂；优选为比马前列素和噻吗洛尔。
在一个实施方案中，眼部递送系统还包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，赋形剂选自：增稠剂、胶凝剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、渗透促进剂、稀释剂、黏合剂、助流剂、通道剂、润滑剂和改性释放剂。在一个实施方案中，赋形剂选自：高分子量的交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、透明质酸、甘油、环糊精、还原型谷胱甘肽、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇、甘露糖醇、糖类及其衍生物、蔗糖、乳糖、多糖及其衍生物、硬脂酸镁、磷酸氢钙、胶态二氧化硅、氯化钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸盐、氢化椰油单甘油酯、氢化椰油单甘油酯甘油二酯和氢化椰油单甘油酯甘油三酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸铵酯共聚物(A型)、聚乙酸乙烯酯-聚维酮共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
在一个实施方案中，眼部递送系统包含：
-占递送系统总重量(重量/重量)的0.01重量％至50重量/％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-5重量/重量％至80重量/重量％的至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物；
-0重量/重量％至89.99重量/重量％的未预活化的透明质酸巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至94.99重量/重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了如本文所定义的眼部递送系统，用于治疗有需要的对象的青光眼。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
“施用”是指将活性物质单独或作为药学上可接受的制剂的一部分提供给需要治疗其病症、症状或疾病的患者。
“抗青光眼药物”是指用于治疗青光眼的药物。
“卡波姆”是指与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的合成高分子量聚丙烯酸。卡波姆的实例包括卡波姆971和卡波姆974，其是与烯丙基季戊四醇交联并在乙酸乙酯中聚合的聚丙烯酸。
“静电纺丝”是指产生三维聚合物纳米纤维网络的过程。静电纺丝利用电荷从液体中抽出非常细的纤维。实施静电纺丝的方法是技术人员已知的。
“人类”是指处于任何发展阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的两性对象。
“黏膜黏附”是指物质或材料与黏液或黏膜之间的吸引力。在本发明的上下文中，“黏膜黏附眼部递送系统”是与眼睛的黏液或黏膜强烈相互作用的眼部递送系统。在一个优选的实施方案中，本发明的眼部递送系统通过在巯基化聚合物和其中存在的天然黏蛋白之间形成二硫键而与黏液或黏膜共价结合。使用预活化的巯基化聚合物有助于二硫键的形成。
“纳米纤维”是指平均直径小于5000nm、优选小于1000nm的纤维。
“眼部递送系统”是指能够通过眼睛或其任何部分向对象施用活性药物成分或目标物质例如抗青光眼药物的递送系统。“固体或半固体眼部递送系统”是指固体或半固体剂型，包括眼部插入剂和眼膜剂。尤其是，“半固体”是指可以是高黏度的剂型，例如水凝胶形式的眼部插入剂。
“眼膜剂”是指设计用于放置在结膜穹窿中或结膜表面的固体或半固体稠度的二维膜，其尺寸和形状是为眼科应用而特别设计的。优选地，眼膜剂是无菌的。眼膜剂可被折叠成三维装置的形式，这可用于例如便于将膜放置在眼睛上。
“眼部插入剂”是指固体或半固体稠度的三维装置，设计用于放置在结膜穹窿内或结膜表面，其尺寸和形状是为眼科应用而特别设计的。优选地，眼部插入剂是无菌的。任选地，眼部插入剂可以是多层的。眼部插入剂可以是干燥的或水合的形式。在后一种情况下，在本发明中，眼部插入剂优选为水凝胶小球的形式。
“眼部疾病”是指影响眼球任何区域以及眼睑的任何疾病。眼部疾病的实例包括眼部手术后的眼部疾病、干眼症和季节性过敏引起的眼部症状。
“药学上可接受的”是指药物制剂中彼此相容且对施用对象无害的成分。
“药学上可接受的赋形剂”是指当施用于动物优选人类时不会产生不良反应、过敏反应或其他不良反应的物质。它包括任何和所有非活性物质，例如溶剂、助溶剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、pH调节剂、防腐剂(或保鲜剂)、抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂、成粒剂或黏合剂、润滑剂、助流剂、稀释剂或填充剂、吸附剂、分散剂、助悬剂、包衣剂、填料、释放剂、吸收延迟剂、甜味剂、芳香剂等。对于人体施用，制剂应符合监管机构如FDA办公室或EMA所要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
“聚卡波非”是指由聚丙烯酸与二乙烯基乙二醇和钙反荷离子交联制成的合成聚合物。
“聚合化合物”是指聚合物。在本发明的意义上，聚合化合物可以包含具有“侧链”的“聚合主链”。
“对象”指哺乳动物，包括人类和动物，优选人类。在一个实施方案中，对象被诊断患有疾病。在一个实施方案中，对象是“患者”，其正在等待接受或正在接受医疗护理，或者曾经是/将要是医疗程序的对象，或者正在监测疾病的发展或进展。在一个实施方案中，对象为雄性或男性。在另一个实施方案中，对象为雌性或女性。在一个实施方案中，对象是成年人。在另一个实施方案中，对象是儿童。
“治疗有效量”或“有效量”或“治疗有效剂量”是指具有以下目的而不对对象造成显著的负面或有害副作用的活性物质的量或剂量：(1)延缓或预防对象疾病的发作；(2)降低疾病的严重程度或发病率；(3)减缓或停止影响对象的疾病的一种或多于一种症状的进展、加重或恶化；(4)减轻对象的疾病症状；或(5)治愈影响对象的疾病。为了预防或预防作用，可以在疾病发作前施用治疗有效量。可选地或另外地，治疗有效量可以在疾病开始后施用用于治疗作用。
“治疗”或“处理”是指治疗性处理和预防措施或防病措施；其中目的是预防或减缓(减轻)目标病理病况或病症。需要治疗的对象包括已经患有该疾病的对象以及易于患该疾病的对象或要预防该疾病的对象。如果在接受治疗量的治疗剂后，患者表现出以下一种或多于一种症状的可观察到的和/或可测量的减轻或不存在，则对象成功地“治疗”了疾病或病症：与特定疾病或病症相关的一种或多于一种症状的一定程度的缓解和生活质量问题的改善。上述用于评估疾病的成功治疗和改善的参数可通过医生熟悉的常规方法容易地测量。
“巯基化聚合物”或“未预活化的巯基化聚合物”是指硫醇化聚合物，即具有连接至聚合物主链上的带有游离巯基部分的侧链(即“硫醇化侧链”)的聚合物。聚合物主链可以是可生物降解的聚合物，例如透明质酸。聚合物主链的硫醇化可以通过例如偶接半胱氨酸或半胱胺部分来进行。“透明质酸的巯基化聚合物”是指聚合物主链是透明质酸的巯基化聚合物。
“预活化的巯基化聚合物”或“S-保护的巯基化聚合物”是指侧链的巯基部分通过二硫键与维生素B衍生物如巯基烟酸、巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇共轭的巯基化聚合物。如下文所述，预活化的巯基化聚合物可以通过形成二硫键将维生素B衍生物偶接至巯基化聚合物的游离巯基上，或者直接偶接至含有维生素B衍生物-二硫键的侧链的聚合物主链上来获得。“透明质酸巯基化聚合物”是指其中聚合物主链是透明质酸的预活化的巯基化聚合物。
“巯基化聚合物基体”是指主要由巯基化聚合物(预活化的和/或未预活化的)制成的基体。
具体实施方式
抗青光眼药物的眼部递送系统
因此，本发明涉及用于治疗青光眼的眼部药物递送系统。特别地，本发明提供了能够在眼睛水平有效递送抗青光眼药物的固体或半固体递送系统。本发明的药物递送系统可以是眼部插入剂或眼膜剂。本发明的眼部递送系统具有黏膜黏附特性，能够使递送系统在眼表停留较长时间。黏膜黏附特性是通过在递送系统中存在至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物来实现的。一旦水合，本发明眼部递送系统的巯基化聚合物基体形成黏附于眼部的水凝胶。
因此，本发明提供了黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包括在预活化的透明质酸巯基化聚合物基体中一种或多于一种抗青光眼药物。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-一种或多于一种抗青光眼药物；和
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物。
抗青光眼药物
本发明的眼部药物递送系统通过能够在眼部水平有效递送抗青光眼药物而用于治疗青光眼。本发明的眼部药物递送系统包含至少一种抗青光眼药物。
在一个实施方案中，抗青光眼药物选自眼压(IOP)降低剂。IOP降低剂可以减少眼房水的分泌和/或增加眼房水的排出。IOP降低剂的实例包括前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、Rho激酶抑制剂和NO供体剂。减少房水分泌的IOP降低剂包括β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂和α肾上腺素激动剂。增加房水排出的IOP降低剂包括前列腺素类似物、拟胆碱药。
前列腺素类似物的实例包括拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素和布诺-拉坦前列素。拟胆碱药的实例包括匹罗卡品、二乙氧膦酰硫胆碱和卡巴胆碱。β受体阻滞剂的实例包括噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔和倍他洛尔。α肾上腺素激动剂的实例包括溴莫尼定和阿可乐定。碳酸酐酶抑制剂的实例包括多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。Rho激酶抑制剂的实例包括奈舒地尔。NO供体剂的实例包括布诺-拉坦前列素。
在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含一种或多于一种抗青光眼药物，抗青光眼药物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、布诺-拉坦前列素、匹罗卡品、二乙氧膦酰硫胆碱、卡巴胆碱、噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、溴莫尼定、阿可乐定、多佐胺、布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺和奈舒地尔。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种抗青光眼药物。在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含一种抗青光眼药物。在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含两种或多于两种抗青光眼药物。在一个实施方案中，使用两种或多于两种IOP降低剂的组合，优选属于至少两种不同类别IOP降低剂的药物的组合。
在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含至少一种前列腺素类似物，优选选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、布诺-拉坦前列素及其组合。在具体的实施方案中，本发明的眼部递送系统包含比马前列素。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含至少一种β受体阻滞剂；优选选自噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、倍他洛尔及其组合。在具体的实施方案中，本发明的眼部递送系统包含噻吗洛尔。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含至少一种前列腺素类似物和至少一种β受体阻滞剂。在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素和布诺-拉坦前列素的至少一种前列腺素类似物，和选自噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布洛尔、美替洛尔和倍他洛尔的至少一种β受体阻滞剂。在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含比马前列素和噻吗洛尔。
在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含至少一种碳酸酐酶抑制剂；优选选自多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺及其组合。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含至少一种前列腺素类似物和至少一种碳酸酐酶抑制剂。在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素和布诺-拉坦前列素的至少一种前列腺素类似物，和选自多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺的至少一种碳酸酐酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含至少一种α肾上腺素激动剂；优选选自溴莫尼定、阿可乐定及其组合。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含至少一种前列腺素类似物和至少一种α肾上腺素激动剂。在一个实施方案中，本发明的眼部药物递送系统包含选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素和布诺-拉坦前列素的至少一种前列腺素类似物，以及选自溴莫尼定和阿可乐定的至少一种α肾上腺素激动剂。
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种抗青光眼药物，其量为递送系统总重量的0.01重量/重量％至50重量/重量％；优选0.1重量/重量％至20重量/重量％；更优选0.1重量/重量％至10重量/重量％；更优选0.1重量/重量％至5重量/重量％。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种抗青光眼药物和至少一种补充药用活性物质。补充药用活性物质可以例如选自抗炎药和干眼治疗剂。优选地，补充药用活性物质是眼科药物。
抗炎药的实例包括皮质类固醇抗炎药(地塞米松、氟美龙、利美索龙、氟轻松、氟替卡松、氯替泼诺)和非甾体抗炎药(溴芬酸倍半水合物、氨芬酸、奈帕芬胺、阿司匹林、布洛芬、酮咯酸、氨丁三醇、双氯芬酸、氟比洛芬)。干眼治疗剂的实例包括免疫抑制剂，如环孢素或他克莫司。
根据其他实施方案，本发明的眼部递送系统还能够递送其他活性物质，包括眼部病症如干眼症的缓解剂。这种缓解剂的实例包括润滑剂，例如聚乙烯酸(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为聚维酮)。
预活化的透明质酸巯基化聚合物
本发明的眼部递送系统包含至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物。本发明的递送系统中存在预活化的透明质酸巯基化聚合物赋予该系统黏膜黏附特性，并能够实现预期的递送特性，优选释放度超过2天，更优选超过3天。此外，在插入剂中存在预活化的透明质酸巯基化聚合物会在水合作用下引发溶胀并形成凝胶。使用透明质酸作为预活化巯基化聚合物的主链在眼科耐受性、保湿性能和润滑性能以及胶凝性能方面是有利的。已知透明质酸非常适合眼部使用。
在本发明的眼部递送系统中，预活化的透明质酸巯基化聚合物形成了能够形成具有黏膜黏附特性的插入剂或膜的基体。这种基体还能够携带抗青光眼药物并将其递送至眼部水平。
透明质酸(HA)是线性多糖，其基本结构由重复的二糖单元组成，即通过β(1,4)和β(1,3)糖苷键连接D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖：
预活化的巯基化聚合物是带有含有维生素B衍生物-二硫基团的侧链的聚合化合物，所述侧链共价键合至聚合物主链。因此，“预活化的透明质酸巯基化聚合物”是指通过存在包括维生素B衍生物-二硫基团的侧链修饰的透明质酸，优选包括选自(异)烟酸-二硫化物、(异)烟酰胺-二硫化物和巯基吡哆醇-二硫化物基团、尤其是2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物基团的侧链。
本文定义的基团“2-烟酸-二硫化物”是指下列基团：
相应地定义了6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物基团。
预活化的透明质酸巯基化聚合物可以通过两种合成途径获得：(a)两步合成或(b)一步合成。
在两步合成(a)中，透明质酸主链首先通过含有游离巯基的配体的共价键合进行修饰(步骤a1)，产生透明质酸巯基化聚合物。在第二步(步骤a2)中，通过与维生素B衍生物形成二硫键来预活化先前引入的侧链上的游离巯基，从而产生预活化的透明质酸巯基化聚合物。
“透明质酸巯基化聚合物”或“硫醇化的透明质酸”是指主链上共价键合了含有游离巯基作为侧链的配体的透明质酸。HA的两个化学基团，即羧酸和羟基，可以通过不同的反应例如通过羧酸上的酰胺化或通过羟基上的醚或酯形成来修饰以形成硫醇化的HA。可用于通过羧酸的酰胺化形成硫醇化HA的配体的实例包括半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与特劳特试剂(亚氨基硫烷盐酸盐)反应而硫醇化的己二酸二酰肼(ADH)、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼和二硫苏糖醇。可用于通过在羟基上形成醚来形成硫醇化HA的配体的实例包括环硫乙烷。可用于通过在羟基上形成酯来形成硫醇化HA的配体的实例包括硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸、谷胱甘肽和γ-硫代丁内酯。作为两步合成(a)的实例，下面的方案说明了通过用氨基-巯基配体(其可以是例如半胱氨酸或半胱胺)酰胺化而对HA的羧酸基团进行硫醇化以形成硫醇化的HA(步骤a1)，随后通过使用6-巯基烟酰胺预活化来保护游离的巯基：
因此，可以通过硫醇化的透明质酸主链与2-巯基烟酸、6-巯基烟酸、2-巯基烟酰胺、2-巯基异烟酰胺、6-巯基烟酰胺、6-巯基异烟酰胺、6,6’-二硫代烟酰胺或6-巯基吡哆醇的反应来合成预活化的透明质酸巯基化聚合物。在一个实施方案中，根据US2012/0225024中公开的方法制造用于本发明眼部递送系统的预活化的透明质酸巯基化聚合物。
在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物选自带有2-巯基烟酸、6-巯基烟酸、2-巯基烟酰胺、2-巯基异烟酰胺、6-巯基烟酰胺、6-巯基异烟酰胺或6-巯基吡哆醇侧链的聚合化合物，所述侧链通过二硫键共价键合至硫醇化的透明质酸主链。
在另一种合成路线中，一步合成(b)，透明质酸主链通过含有维生素B衍生物-二硫基团的配体的共价键直接修饰，产生预活化的透明质酸巯基化聚合物。
作为一步合成(b)的实例，下面的方案说明了通过用(6-烟酸)-二硫化物-氨基配体(例如S-(6-巯基烟酸)-半胱氨酸-二硫化物或S-(6-烟酸)-半胱胺-二硫化物)酰胺化来修饰HA的羧酸基团，以形成HA的相应的预活化巯基化聚合物：
因此，可以通过透明质酸与含有维生素B衍生物-二硫基团的配体的反应来合成预活化的透明质酸巯基化聚合物。这种二硫化物配体可以是由以下物质制成的二硫化物加合物：
-一种维生素B衍生物，如2-巯基烟酸(2-MNA)、6-巯基烟酸(6-MNA)、2-巯基烟酰胺(2-MNAmide)、2-巯基异烟酰胺、6-巯基烟酰胺(6-MNAmide)、6-巯基异烟酰胺或6-巯基吡哆醇；和
-一种硫醇化配体，例如半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与特劳特试剂(亚氨基硫烷盐酸盐)反应而硫醇化的己二酸二酰肼(ADH)、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、二硫苏糖醇、环硫乙烷、硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸和谷胱甘肽。
在一个实施方案中，在一步合成(b)中用于形成预活化的透明质酸巯基化聚合物的二硫化物配体选自：
-2-((2-氨乙基)二硫烷基)烟酸(即2-MNA/半胱胺)；
-6-((2-氨乙基)二硫烷基)烟酸(即6-MNA/半胱胺)；
-2-((2-氨基-2-羧乙基)二硫烷基)烟酸(即2-MNA/半胱氨酸)；
-6-((2-氨基-2-羧乙基)二硫烷基)烟酸(即6-MNA/半胱氨酸)；
-2-((2-氨乙基)二硫烷基)烟酰胺(即2-MNAmide/半胱胺)；
-6-((2-氨乙基)二硫烷基)烟酰胺(即6-MNAmide/半胱胺)；
-S-((3-氨基甲酰吡啶-2-基)硫代)半胱氨酸(即2-MNAmide/半胱氨酸)；和
-S-((5-氨基甲酰吡啶-2-基)硫代)半胱氨酸(即6-MNAmide/半胱氨酸)。
无论采用何种合成方法，预活化的透明质酸巯基化聚合物的二硫化物侧链可以选自：
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-高半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-高半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-高半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-半胱胺-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-半胱胺-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-半胱胺-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-硫代乙醇酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-硫代乙醇酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-硫代乙醇酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-3-硫代丙酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-3-硫代丙酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-3-硫代丙酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-4-硫代丁酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-4-硫代丁酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-4-硫代丁酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基苯甲酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基苯甲酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基苯甲酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基烟酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基烟酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基烟酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-谷胱甘肽-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-谷胱甘肽-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-谷胱甘肽-二硫化物，以及
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基苯胺-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基苯胺-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基苯胺-二硫化物，
所述侧链通过酰胺键或酯键独立地连接至透明质酸主链。
本文定义S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-代表S-(2-巯基烟酸)-或S-(6-巯基烟酸)-；和S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-代表S-(2-巯基烟酰胺)-、S-(2-巯基异烟酰胺)-、S-(6-巯基烟酰胺)-或S-(6-巯基异烟酰胺)-。
通过调节维生素B衍生物-二硫化物侧链对透明质酸主链的官能化程度，可以调节预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附特性。此外，有证据表明，提高官能化程度可有利地减少递送系统中使用的预活化巯基化聚合物的量，同时保持黏膜黏附特性。在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物包含每克聚合物10μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选每克聚合物10μmol至1000μmol，优选每克聚合物50μmol至500μmol；更优选每克聚合物50μmol至200μmol。在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物包含每克聚合物10μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选每克聚合物100μmol至1350μmol，优选每克聚合物150μmol至1350μmol；更优选每克聚合物200μmol至1350μmol。
预活化的巯基化聚合物的黏度可以通过改变聚合物的分子量来调节。透明质酸主链的分子量也影响其官能化程度。特别地，当观察到当分子量增加时，官能化程度倾向于降低，从而影响黏膜黏附。此外，聚合物的分子量影响本发明递送系统的溶胀：溶胀随着分子量的增加而增加。优选地，使用具有中等分子量的预活化的透明质酸巯基化聚合物，优选的分子量为100kDa至1200kDa，优选100kDa至1000kDa，更优选200kDa至800kDa。在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa，优选200kDa至1200kDa。
在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物不包含游离巯基。不存在游离巯基可以通过以下方法实现：通过上述合成(b)的一步合成路线制备预活化的巯基化聚合物；或者通过使用两步法(a)，其中步骤(a2)在使得硫醇化主链的所有游离巯基都被预活化的条件下进行。
在另一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物包含预活化的二硫化物侧链和游离巯基侧链。当通过上述两步法(a)获得预活化的透明质酸巯基化聚合物时，可以存在游离巯基侧链，首先将HA主链硫醇化，然后预活化一部分游离巯基。游离巯基侧链是在预活化前形成硫醇化的透明质酸主链的侧链。游离巯基侧链可选自半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与特劳特试剂(亚氨基硫烷盐酸盐)反应而硫醇化的己二酸二酰肼(ADH)、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、二硫苏糖醇、环硫乙烷、硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸、谷胱甘肽和γ-硫代丁内酯。剩余游离巯基侧链的量可以通过改变步骤(a2)中添加的维生素B衍生物的量来控制。
在预活化的透明质酸巯基化聚合物中存在游离巯基可能影响眼部系统的胶凝速率，因为游离巯基的存在加速了水合作用时凝胶的形成。游离巯基的存在也可能导致巯基化聚合物基体的交联。巯基化聚合物基体的交联可以通过游离巯基的比例来调节，这反过来可以调节水合时形成的凝胶的黏着性。
在一个实施方案中，预活化的透明质酸巯基化聚合物通过二硫键的形成而部分交联。当预活化的透明质酸巯基化聚合物包含游离巯基时，可能发生交联。在这种情况下，交联可以发生在(i)一个单一聚合物链内，侧链上存在的不同游离巯基之间；(ii)在包含游离巯基的预活化巯基化聚合物的两条链之间；或(iii)包含游离巯基的预活化透明质酸巯基化聚合物和存在于眼部系统中的包含游离巯基的另一种物质之间。例如当本发明的眼部系统还包括非预激活的巯基化聚合物时，可能发生情况(iii)，如下文详述。或者，当预活化的透明质酸巯基化聚合物不包含任何游离巯基时，可能发生交联，但是当本发明的眼部系统还包含包含游离巯基的物质时，例如未预活化的巯基化聚合物，其可以触发预活化巯基化聚合物中的S-去保护。
本发明眼部系统的巯基化聚合物基体的交联度影响水合时形成的凝胶的黏着性。黏着性是本发明眼部系统的一个重要特性，因为它会随着时间的推移影响凝胶的物理完整性，进而影响药物释放曲线。事实上，系统越黏着，其在眼睛上滞留的时间越长，从而延长了药物释放曲线。黏着性可以通过流变学测量(如储能模量和耗能模量、动态黏度)以及通过评估水合后吸水过程中系统的溶胀来评估。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统中存在的预活化的透明质酸巯基化聚合物呈纳米纤维形式；优选通过静电纺丝获得的纳米纤维。其具有能够通过改变纳米纤维网络的密度来控制递送系统中存在的抗青光眼药物的释放速率的优点。
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，其量为递送系统总重量的5重量/重量％至99.99重量/重量％，优选10重量/重量％至99.99重量/重量％。在另一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，其量为递送系统总重量的5重量/重量％至99.99重量/重量％，优选5重量/重量％至80重量/重量％，更优选5重量/重量％至50重量/重量％，更优选5重量/重量％至30重量/重量％，更优选5重量/重量％至25重量/重量％。
根据一个实施方案，除了至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物之外，本发明的眼部递送系统还包含一种或多于一种其他预活化的巯基化聚合物，其中聚合物主链不是透明质酸。
未预活化的巯基化聚合物
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统还包含未预活化的巯基化聚合物，即巯基化聚合物。
在优选的实施方案中，未预活化的巯基化聚合物是透明质酸巯基化聚合物。
根据一个实施方案，透明质酸主链的硫醇化可以通过经由酰胺键、醚建或酯键偶接选自半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与特劳特试剂(亚氨基硫烷盐酸盐)反应而硫醇化的己二酸二酰肼(ADH)、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰酰肼、二硫苏糖醇、环硫乙烷、硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸、谷胱甘肽和γ-硫代丁内酯的部分来进行。优选地，聚合物主链的硫醇化通过偶接半胱氨酸或半胱胺来进行。
在一个实施方案中，未预活化的巯基化聚合物，优选透明质酸的巯基化聚合物，包含每克聚合物100μmol至1500μmol的巯基；优选每克聚合物100μmol至800μmol；优选每克聚合物200μmol至800μmol。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统中存在的未预活化的巯基化聚合物呈纳米纤维形式；优选通过静电纺丝获得的纳米纤维。
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含未预活化的巯基化聚合物，优选透明质酸的巯基化聚合物，其量为递送系统总重量的0重量/重量％至89.99重量/重量％；优选0重量/重量％至30重量/重量％；更优选0重量/重量％至25重量/重量％；更优选0重量/重量％至20重量/重量％。
在一个实施方案中，本发明的眼部系统中未预活化的巯基化聚合物的存在有利地导致巯基化聚合物基体的交联，从而增加系统的黏着性和延长药物释放曲线。
赋形剂
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包含赋形剂，优选药学上可接受的赋形剂。这种合适的赋形剂对技术人员来说是清楚的；参考最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences。
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自：增稠剂、胶凝剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、渗透促进剂、稀释剂、黏合剂、助流剂、通道剂、润滑剂和改性释放剂。
增稠剂和胶凝剂的实例包括高分子量的交联聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为聚维酮)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC；也称为羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)和透明质酸。
增塑剂的实例包括甘油和聚乙二醇(PEG)。
增溶剂和稳定剂的实例，特别是对于活性药物成分，包括环糊精和非离子表面活性剂。
渗透促进剂的实例包括还原型谷胱甘肽(GSH；0.1重量/重量％至1重量/重量％)。
稀释剂的实例包括糖醇，如山梨糖醇、海藻糖、木糖醇或甘露糖醇。
黏合剂的实例包括糖类及其衍生物；二糖如蔗糖或乳糖；多糖及其衍生物如淀粉、纤维素或经改性的纤维素如微晶纤维素和纤维素醚如羟丙基纤维素(HPC)；糖醇如木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称为聚维酮)或聚乙二醇(PEG)。
助流剂的实例包括硬脂酸镁、磷酸氢钙、淀粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅。
通道剂的实例包括氯化钠(NaCl)和分子量为400g/mol至1500g/mol的聚乙二醇(PEG)。
润滑剂的实例包括可溶性润滑剂，例如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸盐、氢化椰油单甘油酯、氢化椰油单甘油酯甘油二酯和氢化椰油单甘油酯甘油三酯(硬脂–)；和不溶性润滑剂，如硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂酸棕榈酸甘油酯。
改性释放剂的实例包括二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸铵共聚物(A型)、聚乙酸乙烯酯-聚维酮共聚物(SR)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物/>
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种选自高分子量的交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、透明质酸、甘油、环糊精、还原型谷胱甘肽、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇、甘露糖醇、糖类及其衍生物、蔗糖、乳糖、多糖及其衍生物、硬脂酸镁、磷酸氢钙、胶态二氧化硅、氯化钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸盐、氢化椰油单甘油酯、氢化椰油单甘油酯甘油二酯和氢化椰油单甘油酯甘油三酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、棕榈硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸铵共聚物(A型)、聚乙酸乙烯酯-聚维酮共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药学上可接受的赋形剂。
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种选自聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、硬脂酸镁、二山嵛酸甘油酯及其混合物的药学上可接受的赋形剂。根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种选自聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、硬脂酸镁及其混合物的药学上可接受的赋形剂。
根据一个实施方案，本发明的眼部递送系统包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂，其量为递送系统总重量的0重量/重量％至94.99重量/重量％，优选0重量/重量％至94.5重量/重量％；优选0重量/重量％至89.99重量/重量％。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂的量为40重量/重量％至94.5重量/重量％。
本发明的眼部递送系统中存在的赋形剂能够控制其水合时的溶胀。事实上，应该避免该系统在水合作用时获得过多的体积，否则它将不再适合眼部使用。在水合作用后过度溶胀的情况下，可以将本发明的眼部递送系统从结膜穹窿中排出：眼球的自然运动与眼睑的持续眨眼相结合在眼部递送系统上产生了重要的剪切运动。这反过来会显著减少其在眼表的滞留时间。
本发明的眼部递送系统中存在的赋形剂还能够控制眼部递送系统的硬度，尤其是在系统以干燥形式使用的情况下。
本发明眼部递送系统中存在的赋形剂的选择还可以控制递送系统中存在的活性物质的释放速率。
眼部递送系统的组成
因此，本发明的眼部递送系统包括：
-一种或多于一种抗青光眼药物；和
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，所述透明质酸巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述侧链包含选自2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物的基团。
因此，本发明的眼部递送系统包括：
-一种或多于一种抗青光眼药物；和
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，所述透明质酸巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述侧链包含选自2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物的基团；并且其中预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-一种或多于一种抗青光眼药物；
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，所述透明质酸巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述侧链包含选自2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物的基团；
-任选的未预活化的巯基化聚合物；和
-任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-一种或多于一种抗青光眼药物；
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，所述透明质酸巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述侧链包含选自2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物的基团；并且其中预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa；
-任选的未预活化的巯基化聚合物；和
-任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.01重量/重量％至50重量/重量％、优选0.1重量/重量％至20重量/重量％、更优选0.1重量/重量％至10重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；和
-5重量/重量％至99.99重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.01重量/重量％至50重量/重量％、优选0.1重量/重量％至20重量/重量％、更优选0.1重量/重量％至10重量/重量的一种或多于一种抗青光眼药物；和
-10重量/重量％至99.99重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.01重量/重量％至50重量/重量％、优选0.1重量/重量％至20重量/重量％、更优选0.1重量/重量％至10重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；和
-5重量/重量％至80重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.01重量/重量％至50重量/重量％、优选0.1重量/重量％至20重量/重量％、更优选0.1重量/重量％至10重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-10重量/重量％至99.99重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物。
-0重量/重量％至89.99重量/重量％的未预活化的巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至89.99重量/重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.01重量/重量％至50重量/重量％、优选0.1重量/重量％至20重量/重量％；更优选0.1重量/重量％至10重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-5重量/重量％至80重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物；
-0重量/重量％至89.99重量/重量％的未预活化的巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至94.99重量/重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.1重量/重量％至10重量/重量％、优选0.1重量/重量％至5重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-5重量/重量％至25重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物；
-0重量/重量％至25重量/重量％的未预活化的巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至94.5重量/重量％、优选40重量％至94.5重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.1重量/重量％至10重量/重量％、优选0.1重量/重量％至5重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-5重量/重量％至25重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa；
-0重量/重量％至25重量/重量％的未预活化的巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至94.5重量/重量％、优选40重量/重量％至94.5重量/重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统包括：
-占递送系统总重量的0.1重量/重量％至10重量/重量％、优选0.1重量/重量％至5重量/重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-5重量/重量％至25重量/重量％的至少一种如本文所定义的预活化的透明质酸巯基化聚合物，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa、优选为200kDa至1200kDa；并且所述预活化的透明质酸巯基化聚合物包含每克聚合物100μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选每克聚合物150μmol至1350μmol；优选每克聚合物200μmol至1350μmol；
-0重量/重量％至25重量/重量％的未预活化的巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至94.5重量/重量％、优选40重量/重量％至94.5重量/重量％的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
眼部递送系统的特性
本发明的眼部递送系统具有黏膜黏附特性，尤其是眼部黏膜黏附特性，即其与黏液或黏膜，尤其是眼睛的黏液或黏膜强烈相互作用。本发明的眼部递送系统的黏膜黏附特性可以通过本领域中描述的旋转柱体法来测量。本发明的眼部递送系统的黏膜黏附特性能够实现至少2天的黏膜黏附，优选至少3天、更优选3天至8天的黏膜黏附、甚至更优选3天至10天的黏膜黏附。可以通过改变系统中使用的预活化的透明质酸巯基化聚合物中维生素B衍生物-二硫化物侧链对透明质酸主链的官能化程度来调节黏膜黏附特性。
本发明的眼部递送系统能够有效地将其中存在的一种或多于一种抗青光眼药物释放至施用该系统的对象。有利的是，本发明的眼部递送系统能够将一种或多于一种抗青光眼药物持续释放至眼部。一种或多于一种抗青光眼药物的释放可通过溶出度试验来评估，例如通过将递送系统置于水中(或模拟泪液中)并在不同时间点对溶液取样以测量其中释放的药物量。在一个实施方案中，一种或多于一种抗青光眼药物以治疗有效量在眼中释放持续至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天。
一旦水合，释放曲线受眼系统的黏着性的影响。该系统的黏着性越强，其在眼部滞留的时间就越长，从而延长了药物释放曲线。黏着性可以通过系统的巯基化聚合物基体的交联度来调节，即由预活化的透明质酸巯基化聚合物和当存在时的未预活化巯基化聚合物制成的基体。
在置于结膜穹窿或结膜表面后，本发明的眼部递送系统要么在其使用期间完全溶解，要么需要在给定时间后(例如几天后)去除。如果需要去除，可以使用洗眼液。
本发明的眼部递送系统可以干燥或水合形式使用。在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统以水合形式使用，即预活化的巯基化聚合物基体在施用前以水凝胶形式水合。在另一个实施方案中，本发明的眼部递送系统是干燥形式的，即如果其包含水，则其含有的水是有限的。在这种情况下，一旦放入结膜穹窿或结膜表面，本发明的递送系统原位水合，水合的预活化巯基化聚合物基体形成黏膜黏附水凝胶(即原位凝胶化过程)。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统的水合速率为1分钟至24小时、优选1分钟至1小时；更优选1分钟至30分钟。
水合后，本发明的眼部递送系统发生溶胀。需要控制本发明眼部递送系统的溶胀比，尤其是在干燥形式下直接使用的情况下。溶胀比可以用重量分析法测量：(1)将系统称重(W0)；(2)然后将其浸入水中或浸入溶剂如模拟泪液中；(3)在几个时间点，取出系统，通过用薄纸轻轻浸泡除去多余的水，并再次称重(Wt)。吸水量(即溶胀比，以重量％计)计算为[(Wt-W0)/W0]*100。在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统一旦水合后的最大溶胀比为干燥形式的重量的0重量/重量％至10000重量/重量％、优选0重量/重量％至5000重量/重量％、更优选0重量/重量％至2000重量/重量％。在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统一旦水合后的最大溶胀比为干燥形式的重量的100重量/重量％至10000重量/重量％、优选100重量/重量％至5000重量/重量％、更优选100重量/重量％至2500重量/重量％、更优选100重量/重量％至2000重量/重量％、更优选100重量/重量％至1500重量/重量％。溶胀比取决于多种因素，包括：预活化的巯基化聚合物的分子量、系统中存在的预活化巯基化聚合物的量、基体的交联度、系统中存在的未预活化巯基化聚合物的量。系统的尺寸及其硬度(尤其是以插入剂的形式使用时)也会影响溶胀比。
本发明的眼部递送系统还可以通过其“滞留时间”(或“停滞时间”)来表征，即眼部递送系统在眼部水平存在的持续时间，特别是在下结膜穹窿中。本发明的眼部递送系统的滞留时间可以通过体内试验来测量。本发明的眼部递送系统的滞留时间优选为至少2天、更优选至少3天、甚至更优选3天至10天。滞留时间取决于多种因素，包括系统的尺寸和形状、其黏膜黏附性、其黏着性、其侵蚀和其溶胀行为。这些参数会受到递送系统组成的影响。
本发明的固体或半固体眼部递送系统可以是眼部插入剂或眼膜剂。
在一个实施方案中，本发明的固体或半固体眼部递送系统是眼部插入剂，即设计用于放置在结膜穹窿内或结膜表面的固体或半固体稠度的三维装置，其尺寸和形状是为眼科应用特别设计的。在一个实施方案中，眼部插入剂处于干燥形式。在另一个实施方案中，眼部插入剂是水合的并且是水凝胶小球的形式。
在一个实施方案中，本发明的眼部递送系统是电纺眼部插入剂。优选地，所述眼部插入剂仅由预活化的透明质酸巯基化聚合物、一种或多于一种抗青光眼药物形成，任选地包含未预活化的巯基化聚合物和赋形剂，但不包含任何附加层或其他材料。
可以通过直接压缩包含一种或多于一种分散在预活化透明质酸巯基化聚合物中的抗青光眼药物的混合物来获得眼部插入剂，所述透明质酸巯基化聚合物可以是冻干形式。
眼部插入剂可以是任何形状和尺寸，只要其适合于眼部放置，并且优选为杆状、条状、线状、环状、圆盘状、椭圆状或四分之一月状。在一个实施方案中，眼部插入件具有一侧凸起和一侧凹陷。该眼部插入剂在其表面上不显示任何角度，并且呈现不会对眼部或眼睑造成刺激的光滑表面。优选地，眼部插入剂的横截面是圆形、正方形或矩形。优选地，植入物的尺寸和形状适合于容易地装入眼部或其一部分。在一个实施方案中，眼部插入剂的厚度为0.1mm至5mm、优选为0.5mm至2mm、更优选为0.5mm至1.5mm。在一个实施方案中，眼部插入剂的长度为1mm至10mm、优选为2mm至5mm。在一个实施方案中，眼部插入剂的宽度为1mm至10mm、优选为2mm至5mm。
在另一个实施方案中，本发明的固体或半固体眼部递送系统是眼膜剂，即设计用于放置在结膜穹窿内或结膜表面的固体或半固体稠度的二维膜，其尺寸和形状是为眼科应用特别设计的。在一个实施方案中，眼膜剂处于干燥形式。在一个实施方案中，眼膜剂处于水合形式。
眼膜剂可以是方形、圆形、椭圆形或任何其他合适的形状。优选地，眼膜剂的厚度为0.01μm至1000μm、优选为0.5μm至500μm。在眼膜剂是圆形膜的情况下，其直径可以为2mm至20mm，优选为5mm至10mm。眼膜剂还可以具有适合放置在眼部表面上的曲率。
眼膜剂可以通过溶剂蒸发包含预活化的透明质酸巯基化聚合物和一种或多于一种抗青光眼药物的溶液来获得。或者，眼膜剂也可以通过印刷技术获得，例如喷墨印刷。
在一个实施方案中，本发明的黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统是单位剂型。
本发明还涉及包含本发明的固体或半固体眼部递送系统的试剂盒。该试剂盒可以包括用于治疗青光眼的说明书。该试剂盒还可以包括敷贴器，优选无菌敷贴器。该试剂盒还可以包括洗眼溶液，以防需要将递送系统从眼睛中去除。
青光眼治疗
本发明还涉及本发明的黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统在治疗青光眼中的用途。特别地，本发明的眼部递送系统可用于在对象的眼部水平递送一种或多于一种抗青光眼药物。目标眼部组织可以是但不限于角膜组织、结膜、眼睑、小梁、虹膜、睫状体、葡萄膜、脉络膜、视网膜或黄斑。本发明的眼部递送系统可用于人类和兽医用途。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗青光眼的本发明黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统。
本发明还涉及本发明的黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
本发明还涉及用于治疗对象青光眼的方法，包括将根据本发明的黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统置于有需要的对象的结膜穹窿或结膜表面。本发明的黏膜黏附固体或半固体眼用递送系统优选置于有需要的对象的眼穹窿中。
在一个实施方案中，青光眼是开角型青光眼。
在一个实施方案中，使用本发明的眼部递送系统能够降低对象眼内的眼压。
附图说明
图1是显示在体外释放试验中比马前列素随时间从配方F1的插入剂中释放的剂量(％)的图，以药物释放的浓度比100％药物释放的理论浓度计算。
图2是显示在体外释放试验中比马前列素随时间从配方F2的插入剂中释放的剂量(％)的图。
图3是显示在体外释放试验中比马前列素和噻吗洛尔随时间从配方F3的插入剂中释放的剂量(％)的图。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：眼部插入剂制造
制造具有各种配方(F1-F4)的根据本发明的眼部插入剂。
使用了两种不同的预活化的HA巯基化聚合物。它们的分子量和二硫化物侧链对HA主链的官能化程度不同，但具有相同的侧链，即2-((2-氨乙基)二硫烷基)烟酸(2-AMENA，对应于2-MNA/半胱胺二硫化物)。这些预活化的HA巯基化聚合物通过采用US2012/0225024中描述的方法获得，使用透明质酸作为聚合物主链，半胱胺作为包含游离巯基的配体，2-巯基烟酸(2-MNA)作为预活化基团。
未预活化的HA巯基化聚合物带有半胱胺侧链，分子量为0.8MDa，官能化程度为200μmol/g。
这些未预活化的HA巯基化聚合物通过采用US2012/0225024中描述的方法获得，使用透明质酸作为聚合物主链，半胱胺作为包含游离巯基的配体。
通过混合所有呈粉末形式的组分来制造插入剂。对于配方F1和F4，粉末混合物首先通过压实造粒，然后在压制前研磨。通过直接压缩获得具有配方F2和F3的插入剂。制备10mg的插入剂(长4.3mm、宽2.3mm、厚1.1mm)。
实施例2：体外黏膜黏附试验
目的：该体外试验旨在通过旋转柱体法确定本发明插入剂的黏膜黏附特性。该方法包括视觉测试，以评估剪切时插入剂在黏膜上的滞留能力。
方法：将实施例1的插入剂置于新鲜的动物黏膜上。将黏膜表面置于网状盘中(直径5cm)。用模拟泪液(碳酸氢钠，0.2重量/重量％；氯化钙二水合物，0.008重量/重量％；氯化钠，0.67重量/重量％；超纯水，qsp；用5M HCl将pH调节至7.4)填充溶出度试验装置(装置USP 2-方法USP 5-桨盘装置)，并在32℃的温度下以50转/分钟的旋转速度旋转圆筒。目测插入剂的脱离或分解。
结果：插入剂在黏膜上的滞留时间如下表所示：
插入剂 F1 F2 F3 F4
黏膜粘附(天) 2 4 6 NA
结论：本发明的插入剂能够实现至少2天的黏膜黏附，使用配方F3甚至可以达到6天。
实施例3：体外溶胀试验
目的：该体外试验旨在通过测量本发明插入剂的吸水能力来确定其溶胀行为。
方法：吸水量通过重量分析测定：(1)将实施例1的插入剂称重(W0)；(2)然后将它们浸入密闭容器中的模拟泪液中(参见实施例2)，以防止在测定过程中蒸发，并在32℃(眼表温度)下孵育；(3)在几个时间点，取出系统，通过用薄纸轻轻浸泡除去多余的水，并再次称重(Wt)。吸水量(即溶胀比，以重量％计)计算为[(Wt-W0)/W0]*100。
结果：插入剂的溶胀比如下表所示：
插入剂 F1 F2 F3 F4
溶胀比(％重量/重量) 9500 4800 1300 NA
达到溶胀比的时间(h) 24 6 2 NA
结论：本发明的插入剂的溶胀行为可以通过改变其组分来调节。
实施例4：体内滞留时间评估
目的：该体内评价旨在通过测量本发明的插入剂在兔子的下结膜穹窿中存在的持续时间来确定由其黏膜黏附特性、水合和溶胀行为以及配方特征导致的该插入剂的滞留时间。
方法：
眼部插入剂F5-F7如实施例1中所记载的那样制造，其组成在下文中详细描述。F5-F7中使用的预活化的HA巯基化聚合物具有与实施例1中相同的侧链，但是具有不同的分子量(0.6MDa)和不同的官能化程度(110μmol/g)。未预活化的HA巯基化聚合物与实施例1中的相同。
溶胀比如实施例3中那样在体外测量。
滞留时间如下测量。通过拉动下眼睑，在新西兰白兔眼(n＝3)的下结膜穹窿中单侧检测插入剂，然后用镊子放置插入剂。眼睑被放回原位。每天两次(上午和下午)监测下部结膜穹窿中插入剂的存在，直至观察到插入剂不存在。然后记录插入剂在下结膜穹窿中的滞留时间。
结果：
结论：本发明的插入剂在眼表的滞留时间可以通过改变其组分来调节。
实施例5：药物释放曲线
目的：该分析旨在确定药物随时间的释放曲线。
方法：将实施例1的插入剂放入装有200mL纯净水的玻璃烧瓶中。将烧瓶置于32℃的振荡水浴中。在预定时间点取样(10mL)，并加入10mL纯净水以保持200mL的总体积。在每个样品中，通过HPLC-UV测量释放的抗青光眼药物的浓度。结果以剂量百分比表示，以药物释放的浓度比100％药物释放的理论浓度计算。
结果：在图1、图2和图3中分别报道了配方F1、配方F2和配方F3的插入剂随时间从测试的插入剂中释放的抗青光眼药物的量。
结论：本发明的插入剂能够获得抗青光眼药物至少2天的控释时间。配方F3甚至能够实现超过6天的释放。

Claims (15)

1.一种黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包含：
-一种或多于一种抗青光眼药物；和
-至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物，所述预活化的透明质酸巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述侧链包括选自2-烟酸-二硫化物、6-烟酸-二硫化物、2-烟酰胺-二硫化物、2-异烟酰胺-二硫化物、6-烟酰胺-二硫化物、6-异烟酰胺-二硫化物和6-吡哆醇-二硫化物的基团；并且其中预活化的透明质酸巯基化聚合物的分子量为100kDa至1200kDa。
2.根据权利要求1所述的眼部递送系统，其为眼部插入剂或眼膜剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物的侧链选自：
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-高半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-高半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-高半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-半胱胺-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-半胱胺-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-半胱胺-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-硫代乙醇酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-硫代乙醇酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-硫代乙醇酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-3-硫代丙酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-3-硫代丙酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-3-硫代丙酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-4-硫代丁酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-4-硫代丁酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-4-硫代丁酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基苯甲酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基苯甲酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基苯甲酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基烟酸-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基烟酸-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基烟酸-二硫化物，
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-谷胱甘肽-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-谷胱甘肽-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-谷胱甘肽-二硫化物，以及
S-(2-巯基烟酸或6-巯基烟酸)-巯基苯胺-二硫化物、S-(2-巯基(异)烟酰胺或6-巯基(异)烟酰胺)-巯基苯胺-二硫化物或S-(6-巯基吡哆醇)-巯基苯胺-二硫化物，
所述侧链通过酰胺键或酯键独立地连接至透明质酸主链。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物包括每克聚合物10μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选每克聚合物100μmol至1350μmol。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼部递送系统，其还包含未预活化的巯基化聚合物，优选未预活化的透明质酸巯基化聚合物。
6.根据权利要求5所述的眼部递送系统，其中所述未预活化的巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的硫醇化侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述硫醇化侧链选自半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与亚氨基硫烷盐酸盐反应而硫醇化的己二酸二酰肼、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、二硫苏糖醇、环硫乙烷、硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸、谷胱甘肽和γ-硫代丁内酯；所述侧链通过酰胺键、醚键或酯键独立地连接至透明质酸主链。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物和/或当存在时的未预活化的巯基化聚合物是交联的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼部递送系统，其中所述抗青光眼药物是选自前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、NO供体剂及其组合的眼压(IOP)降低剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的眼部递送系统，其中所述抗青光眼药物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、布诺-拉坦前列素、匹罗卡品、二乙氧膦酰硫胆碱、卡巴胆碱、噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、溴莫尼定、阿可乐定、多佐胺、布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺和奈舒地尔。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的眼部递送系统，其包含两种抗青光眼药物，一种为前列腺素类似物，另一种为β受体阻滞剂；优选为比马前列素和噻吗洛尔。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的眼部递送系统，其还包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的眼部递送系统，其中所述赋形剂选自：增稠剂、胶凝剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、渗透促进剂、稀释剂、黏合剂、助流剂、通道剂、润滑剂和改性释放剂。
13.根据权利要求11或12所述的眼部递送系统，其中所述赋形剂选自：高分子量的交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、透明质酸、甘油、环糊精、还原型谷胱甘肽、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇、甘露糖醇、糖类及其衍生物、蔗糖、乳糖、多糖及其衍生物、硬脂酸镁、磷酸氢钙、胶态二氧化硅、氯化钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸盐、氢化椰油单甘油酯、氢化椰油单甘油酯甘油二酯和氢化椰油单甘油酯甘油三酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸铵共聚物(A型)、聚乙酸乙烯酯-聚维酮共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的眼部递送系统，其包含：
-占递送系统总重量(重量/重量)的0.01重量％至50重量％的一种或多于一种抗青光眼药物；
-5重量/重量％至80重量/重量％的至少一种预活化的透明质酸巯基化聚合物；
-0重量/重量％至89.99重量/重量％的未预活化的透明质酸巯基化聚合物；和
-0重量/重量％至94.99重量/重量％一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的眼部递送系统，其用于治疗有需要的对象的青光眼。
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