ES2659442T3 - Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B - Google Patents

Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B Download PDF

Info

Publication number
ES2659442T3
ES2659442T3 ES10760673.3T ES10760673T ES2659442T3 ES 2659442 T3 ES2659442 T3 ES 2659442T3 ES 10760673 T ES10760673 T ES 10760673T ES 2659442 T3 ES2659442 T3 ES 2659442T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
side chains
thiolized
nicotinamide
disulfide side
disulfide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10760673.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Leierer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
THIOMATRIX FORSCHUNGS- und BERATUNGS GmbH
ThioMatrix Forschungs und Beratungs GmbH
Croma Pharma GmbH
Original Assignee
THIOMATRIX FORSCHUNGS- und BERATUNGS GmbH
ThioMatrix Forschungs und Beratungs GmbH
Croma Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by THIOMATRIX FORSCHUNGS- und BERATUNGS GmbH, ThioMatrix Forschungs und Beratungs GmbH, Croma Pharma GmbH filed Critical THIOMATRIX FORSCHUNGS- und BERATUNGS GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2659442T3 publication Critical patent/ES2659442T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8147—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof, e.g. crotonic acid, (meth)acrylic acid; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/06—Preparations for styling the hair, e.g. by temporary shaping or colouring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Compuesto polimérico que comprende cadenas laterales de disulfuro de 2-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 2-isonicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 6-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 6- isonicotinamida, o cadenas laterales de disulfuro de 6-pirodoxina.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B
Los polímeros mucoadhesivos son compuestos poliméricos que se distinguen por un poder de adherencia en mucosas relativamente elevado. Entre los polímeros mucoadhesivos cuentan compuestos como poli(met)acrilatos (reticulados transversalmente), quitosanos (trimetilados), ácido hialurónico, alginatos, pectinas y derivados de celulosa. La reticulación transversal de poli(met)acrilatos se efectúa durante la polimerización mediante adición de compuestos, que presentan al menos dos estructuras parciales vinílicas, tales como, por ejemplo, divinilglicol o éter alílico de pentaeritritol. Los derivados de celulosa con propiedades mucoadhesivas son sobre todo carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Mediante la adherencia mejorada de sistemas de liberación de productos activos a mucosas, tales como, por ejemplo, la del intestino delgado, a través de la que se efectúa la absorción de productos activos, los productos activos se pueden introducir en el torrente sanguíneo de manera más eficiente y prolongada. Esta gran ventaja de polímeros mucoadhesivos se pudo identificar claramente ya en diversos estudios [por ejemplo Akiyama et al., J. Pharm. Pharmacol., 50 (1998) 159-166].
Mediante el enlace covalente de estructuras parciales de tiol a tales polímeros aún se pueden mejorar adicionalmente sus propiedades mucoadhesivas, ya que estos grupos tiol con estructuras parciales de tiol pueden formar enlaces covalentes en el mucus en forma de puentes disulfuro [Polímeros mucoadhesivos, uso de éstos y método para la producción de los mismos. EP 1126881].
Los polímeros con estructuras parciales de tiol - llamados tiómeros (polímeros tiolados) - muestran un poder de adherencia a diversas mucosas mejorado en más de 100 veces [por ejemplo Roldo et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 57, 115-121].
A pesar de la tiolización, las propiedades mucoadhesivas de polímeros son frecuentemente insuficientes para obtener el efecto deseado. Por lo tanto, la presente invención tomaba como base la tarea de superar los problemas del estado de la técnica indicados anteriormente, y poner a disposición polímeros mucoadhesivos que poseyeran propiedades extraordinarias.
Según la invención, este problema se soluciona mediante los compuestos poliméricos según las reivindicaciones 1 y 3 a 9, y su empleo según las reivindicaciones 2, 10 y 11. Según la invención se efectúa un acoplamiento de derivados de vitamina B, tales como mercapto(iso)nicotinamidas o mercaptopiridoxinas en los grupos tiol libres de tiómeros en forma de puentes disulfuro, como se muestra en la Figura 1 por medio de 6-mercaptonicotinamida. Mediante el acoplamiento de estas estructuras parciales a tiómeros, éstas reaccionan claramente con mayor rapidez, y en un porcentaje relativamente más elevado, con grupos tiol de glicoproteínas de mucus, o bien con grupos tiol libres del propio tiómero. Además de mercapto(iso)nicotinamidas y mercaptopiridoxinas, con este fin también son apropiados ácidos mercaptonicotínicos, que ya son conocidos en principio por el estado de la técnica (por ejemplo por el documento CS 200 754), cuyo empleo en productos mucoadhesivos, no obstante, no se describió aún. Sin embargo, ya que éstos conducen a numerosos efectos secundarios, tales como vasodilatación o modificaciones en el metabolismo de grasas, las mercaptonicotinamidas y las mercaptopiridoxinas - es decir, derivados de vitamina B3 y de vitamina B6 - son preferentes según la invención. Como polímeros de partida según la invención son apropiados sobre todo poli(met)acrilatos tiolizados reticulados, tales como, por ejemplo, conjugados de ácido poliacrílico-cisteamina [Hornbach et al., J Pharm Sci. 98 (2009) 555-564] o conjugados de policarbófilo- cisteína [Vetter et al., J . Pharm Sci. 99 (2010) 1427-1439], quitosanos tiolizados, tales como, por ejemplo, conjugados de quitosano-ácido tioglicólico [Bernkop-Schnürch y Hopf Sci. Pharm., 69 (2001) 109-118], conjugados de quitosano-ácido mercaptonicotínico [Millotti et al., Biomacromolecules, 10 (2009) 3023-3027], o conjugados de quitosano-glutatión [Kafedjiiski et al., Pharm Res., 22 (2005) 1480-1488], pectinas tiolizadas, tales como, por ejemplo conjugados de pectina-cisteína [Majzoob et al., J. Pharm. Pharmacol., 58 (2006) 1601-1610], o conjugado de pectina-4-mercaptoaminofenol [Perera et al., AAPS PharmSciTech., 11 (2010) 174-180], alginatos tiolizados, tales como, por ejemplo, conjugados de alginato-cisteína [Berhkop-Schnürch et al., J. Control. Release 71 (2001) 277285], ácido hialurónico tiolizado, como por ejemplo conjugados de ácido hialurónico-éster etílico de cisteína [Kafedjiiski et al., Int. J. Pharm., 343, (2007) 48-58], polialilaminas tiolizadas, tales como, por ejemplo, conjugados de polialilamina-ácido tioglicólico, polilisina tiolizada, poliornitina tiolizada, poliaminoamidas tiolizadas, derivados de celulosa tiolizados, tales como, por ejemplo, conjugados de carboximetilcelulosa-cisteína [Bernkop-Schnürch, Int. J. Pharm., 194, (2000) 239-247], polivinilpirrolidonas tiolizadas (reticuladas), que se producen mediante adición de compuestos vinílicos que portan grupos tiol S-protegidos, tales como, por ejemplo, S-acetil-cisteína-acrilamida, durante la polimerización de vinilpirrolidona, así como copolímeros de ácido (met)acrílico/acrilato de etilo tiolizados (reticulados), que se pueden obtener análogamente a polivinilpirrolidonas tiolizadas. Además de los monómeros alilamina, vinilpirrolidona, ácido (met)acrílico y acetato de etilo, también se pueden polimerizar otros monómeros con estructura parcial vinílica, tales como, por ejemplo, alcohol vinílico, vinilimidazol, vinilcaprolactama, o (met)acrilamidas con compuestos vinílicos que portan grupos tiol S-protegidos en cualquier relación de los diferentes monómeros entre sí. Como ligandos que portan grupos tiol ulteriores son apropiados, además de ácido mercaptobenzoico, N-acetilcisteína, homocisteína, ácido 3-tiopropiónico, ácido 4-tiobutanoico, tiobutilamidina, así como tioetilamidina [Kafedjiiski et al., Biomaterials, 27 (2006) 127-135]. A estos polímeros mucoadhesivos se enlazan mercaptonicotinamidas, o bien mercaptopiridoxinas, mediante enlace covalente, bajo formación de puentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
disulfuro entre el respectivo tiómero y el grupo tiol libre del respectivo derivado de vitamina B por medio de oxidación. En este caso, según una forma preferente de realización de la invención es ventajoso un exceso molar de mercaptonicotinamida, o bien mercaptopiridoxina, frente a los grupos tiol libres del polímero. Como se describe en Kamari et al., este proceso de oxidación se puede acelerar adicionalmente mediante la adición de peróxido de urea y anhídrido de ácido maleico [Karami et al., Molecules, 10 (2005) 1385-63]. Por lo demás, en una forma de realización preferente, también se puede acelerar la oxidación mediante adición de superóxido de hidrógeno. Generalmente, el proceso de oxidación se desarrolla más rápidamente a valores de pH más elevados. Los polímeros según la invención presentan 10-1000 pmoles de estructuras parciales de mercapto(iso)nicotinamida, o bien mercaptopiridoxina, y preferentemente 100 a 1000 pmoles de estructuras parciales de mercapto(iso)nicotinamida, o bien mercaptopiridoxina por gramo de polímero. Mediante la cantidad adicionada del respectivo derivado de vitamina B se puede controlar el número de grupos tiol remanentes, que no forman puentes disulfuro con el ligando.
Como mercaptonicotinamidas empleables según la invención son apropiadas sobre todo 2-mercaptonicotinamida y 6-mercaptonicotinamida, así como 2- y 6-mercaptoisonicotinamida. La producción de 6-mercaptonicotinamida se describe en el ejemplo 1. La producción de los derivados ulteriores citados anteriormente se efectúa análogamente. Como mercaptopiridoxina según la invención es apropiada sobre todo 6-mercaptopiridoxina. Para la producción de la misma se parte de 6-cloropiridoxina, cuya síntesis se describe por Blackwood et al. [Blackwood et al., J. Am. Chem. Soc., 80 (1958) 6244-6249]. El intercambio de cloro por un grupo mercapto se efectúa según el método descrito en el ejemplo 1.
Alternativamente a este método de producción, según una forma de realización preferente se polimerizan también S- (2, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)-disulfuros con compuestos que portan grupo(s) vinilo, tales como, por ejemplo, cisteína-acrilamida, con cualquier otro monómero que porte grupo(s) vinilo, tales como, por ejemplo, ácido (met)acrílico, vinilpirrolidina, alcohol vinílico o acrilato de etilo.
Otra posibilidad para la producción de los polímeros según la invención consiste en el enlace covalente de disulfuros de S-(2, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida), o bien S-(6-mercaptopiridoxina) con ligandos activados previamente, a polímeros. De este modo, por ejemplo se puede acoplar 3-(2-nicotinamidilditio)-propionato de N-succinimidilo muy eficientemente a polímeros con grupos amino primarios (por ejemplo polialilamina, quitosano), bajo formación de enlaces amídicos.
Otra ventaja de estos compuestos producidos de este modo consiste en que, mediante la transformación de grupos tiol libres en disulfuros con mercaptonicotinamidas, o bien mercaptopiridoxinas, éstas ya no son sensibles a la oxidación, ya que los grupos tiol se presentan ya en la forma oxidada. Si se combinan polímeros según la invención con polímeros que presentan grupos tiol, se produce la formación de puentes disulfuro entre ambos polímeros, y de este modo un aumento de viscosidad relativamente rápido. Este efecto se puede conseguir también si no todos los grupos tiol en el tiómero se transforman en disulfuros con mercaptonicotinamidas, o bien mercaptopirodoxinas.
Debido a estas propiedades mucoadhesivas, o bien a la estabilidad intensificada, los polímeros según la invención son apropiados para una amplia aplicación, sobre todo en el sector farmacéutico y cosmético, así como en productos médicos. Además, según la invención se pone a disposición una composición que comprende uno o varios polímero(s) según la invención, así como producto(s) activo(s), substancia(s) auxiliar(es), y/o disolventes.
Además de estas propiedades mucoadhesivas intensificadas, a través de las cadenas laterales de disulfuro de (iso)nicotinamida, o bien piridoxina, según la invención también se aumentan claramente las propiedades aceleradoras de permeación de tiómeros. De este modo, por ejemplo el coeficiente de permeación (Papp) de un dextrano marcado fluorescentemente (peso molecular: 4,4 kDa; fD4) en la mucosa del intestino delgado recién extraída de la rata, que se pudo determinar sin adición de polímero según el método descrito por Foger et al. [Foger et al., Amino Acid, 35 (2008) 233-241] con 9,6 ± 3,5 x 10 7 cm/s, mediante adición de 0,5 % (m/v) de conjugado de quitosano-ácido tioglicólico (peso molecular 450 kDa; 234 pmoles de grupos tiol por gramo de polímero), se pudo aumentar en 1,8 veces, no obstante, mediante adición de 0,5 % (m/v) del mismo polímero, en el que todos los grupos tiol libres se transformaron en disulfuros con 6-mercaptonicotinamida, en 5,3 veces.
Los polímeros según la invención son apropiados en el sector farmacéutico como matriz soporte de productos activos en comprimidos, como gelificante en preparados semisólidos y líquidos, como apósitos adhesivos, como estructura de armazón en el sector de ingeniería de tejidos, así como en la producción de sistemas de liberación de productos activos en forma de micro- y nanoparticulas. En el sector cosmético están en primer plano sobre todo aplicaciones como agentes para el tratamiento del cabello, como por ejemplo geles para el cabello, fijadores, colorantes, agentes de lavado y agentes de recubrimiento para cabello, pestañas y cejas, ya que, debido a la estructura proteica del cabello, las uñas, así como la piel, se presentan estructuras parciales de tiol, con las que pueden reaccionar los polímeros según la invención. Son asimismo ventajosas aplicaciones en esmaltes de uñas, maquillajes y antitranspirantes. Ya que también en el cuero se presentan grupos tiol libres debido a las estructuras parciales de cisteína en proteínas, los polímeros según la invención son apropiados también para la impregnación de cuero. Es igualmente posible una aplicación en esmaltes, así como en diversos agentes de limpieza y engrase, con los polímeros según la invención.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La invención comprende las siguientes formas de realización:
(1) Compuestos poliméricos con estructuras parciales de tiol, que se presentan en forma de disulfuros con 2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida.
(2) Compuestos poliméricos según (1), caracterizados por que se trata de polímeros mucoadhesivos, que se adhieren más de 8 horas, y en especial más de 24 horas, a la mucosa del intestino delgado del cerdo en el ensayo de mucoadhesión en cilindro giratorio, en forma de comprimidos de ensayo de 30 mg con un diámetro de 5 mm.
(3) Compuestos poliméricos según (1) o (2), caracterizados por que, en el caso de los compuestos poliméricos, se trata de ácido poli(met)acrílico (reticulado), quitosanos (trimetilados), ácido hialurónico, pectinas, alginatos, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica.
(4) Compuestos poliméricos según (1) a (3), caracterizados por que, en combinación con compuestos que presentan más de un grupo tiol, conducen a un aumento de la viscosidad.
(5) Compuestos poliméricos según (1) a (4), caracterizados por que la tiolización de los polímeros citados en la reivindicación 3 se efectúa mediante la formación de enlaces amídicos con cisteína, cisteamina, N-acetilcisteína, ácido tioglicólico, ácido mercaptobenzoico, ácido mercaptoisonicotínico, glutatión o mercaptoanilina.
(6) Compuestos poliméricos según (1) a (5), caracterizados por que se presentan 10-1000 pmoles de estructuras parciales de mercapto(iso)nicotinamida, y en especial 100 a 1000 pmoles de estructuras parciales de mercapto(iso)nicotinamida por gramo de polímero.
(7) Compuestos poliméricos según (1) a (6), caracterizados por que éstos se emplean como adyuvantes en productos farmacéuticos, cosméticos, o bien médicos.
(7) Compuestos poliméricos según (1) a (6), caracterizados por que éstos se emplean para la impregnación de cuero.
Ejemplos:
Los siguientes casos son ejemplares, e ilustrarán la invención dada a conocer en este caso. De las presentes reivindicaciones se pueden extraer modificaciones y variaciones de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Síntesis de 6-mercaptonicotinamida
Se suspenden 5,0 g de 6-cloronicotinamida (31,9 mmoles), así como 2,65 g de tiourea (34,8 mmoles), en etanol absoluto (50 ml), y se calienta 6 horas bajo reflujo (temperatura de baño aprox. 90°C), tiñéndose la mezcla de amarillo con el tiempo. A continuación se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El cloruro de S-(5- carbamil-2-piridil)tiuronio producido se filtra y se seca. Se aíslan 6,7 g de producto crudo (90 %) como polvo amarillo. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 8): 7,76 (br, s, 1 H); 7,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 8,33 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz); 8,38 (br s, 1 H); 9,05 (d, 1 H, J = 2,0 Hz); 9,69 (br s, 4 H). Los 6,7 g de cloruro de S-(5-carbamil-2-piridil)tiuronio (28,8 mmoles) se suspenden en agua (30 ml) y se mezclan con NaOH 5 M (20 ml). La suspensión se agita 30 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se acidifica cuidadosamente con ácido acético glacial (pH 4,9). El producto crudo se separa por filtración y se recristaliza a partir de un disolvente apropiado (por ejemplo agua). Se obtienen 3,4 g de producto (69 % referido a 6-clornicotinamida) como polvo amarillo. 'h-NmR (200 MHz, DMSO-d6, 8): 7,29 (d, 1 H, J = 9,1 Hz); 7,46 (br s, 1H); 7,76 (dd, 1 H, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz); 7,95 (br s, 1 H); 8,13 (d, 1 H, J = 2,2 Hz); 13,74 (br s, 1 H).
Ejemplo 2
Síntesis de conjugados de ácido poliacrílico-cisteína-6-mercaptonicotinamida
Se hidrata un gramo de ácido poliacrílico 450 kDa (Sigma-Aldrich, Viena) en 200 ml de agua desmineralizada, y se ajusta el valor de pH a pH 5 mediante adición de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo) en una concentración final de 200 mM a temperatura ambiente, bajo agitación de 30 minutos. Tras la adición de 1 g de cisteína se reajusta el valor de pH de la disolución, en caso dado, a pH 5 con HCl, o bien NaOH, y se agitó la carga de reacción durante seis horas a temperatura ambiente. El conjugado de ácido poliacrílico-cisteína producido se dializa frente a una disolución acuosa de HCl 1mM, dos veces frente al mismo medio de diálisis, pero conteniendo adicionalmente 1 % de NaCl, y finalmente de manera exhaustiva frente a agua a 10°C bajo exclusión de luz. A continuación se ajusta el valor de pH del conjugado a pH 5 con NaOH 1 M. El conjugado aislado se liofiliza a -30°C. La conservación se efectúa a 4°C. La concentración de grupos tiol unidos mediante enlace covalente se determina con reactivo de Ellman.
El tiómero producido de este modo presenta 50-250 pmoles de grupos tiol unidos mediante enlace covalente por gramo de polímero.
Se disuelven en agua 2,50 g de un conjugado producido de este modo (65 pmol de SH/g de polímero) en agua (200 ml). La disolución se alcaliniza a pH 6 con NaOH 1 M y se mezcla con 50 mg de 6-mercaptonicotinamida, o bien 2- mercaptonicotinamida (disueltos en 5 ml de DMSO y 5 ml de agua), así como 20 mg de peróxido de urea y 30 ml de anhídrido de ácido maleico (disueltos conjuntamente en 10 ml de agua). La disolución se agita 24 horas a
5 temperatura ambiente. A continuación se dializa de manera exhaustiva frente a agua desmineralizada, y a
continuación se liofiliza.
Ejemplo 3
Síntesis de conjugados de quitosano-ácido tioglicólico-2-, o bien 6-mercaptonicotinamida
Se hidrata un gramo de quitosano en 10 ml de HCl y a continuación se diluye con agua desmineralizada a una
10 concentración final de 1 % (m/v). Se añade 1 g de ácido tioglicólico, así como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida en una concentración final de 200 mM, y en caso dado se reajusta el pH a pH 5 con HCl 1 M, o bien NaOH 1 M. La carga de reacción se agita seis horas a temperatura ambiente. El conjugado se dializa frente a una disolución acuosa de HCl 1 mM, dos veces frente al medio de diálisis, pero conteniendo adicionalmente 1 % de NaCl, y finalmente de manera exhaustiva frente a agua a 10°C bajo exclusión de aire. A 15 continuación se ajusta el valor de pH del conjugado a pH 5 con NaOH 1 M. El conjugado aislado se liofiliza a -30°C. La conservación se efectúa a 4°C. La concentración de grupos tiol unidos mediante enlace covalente se determina con reactivo de Ellman.
Se disuelven en agua 2,50 g de quitosano-TGA (550 pmoles de SH/g de polímero) en agua (200 ml). La disolución se alcaliniza a pH 6 con NaOH 1 M y se mezcla con 215 mg de 6-mercaptonicotinamida, o bien 220 mercaptonicotinamida (disueltos en 5 ml de DMSO y 5 ml de agua), así como 130 mg de peróxido de urea (disuelto en 10 ml de agua). La disolución se agita 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se dializa de manera exhaustiva frente a agua desmineralizada, y a continuación se liofiliza.
Ejemplo 4
Síntesis de conjugados de pectina-4-aminotiofenol-2-mercaptonicotinamida
25 Se disuelve un gramo de pectina en 250 ml de agua/dioxano (2+1). Tras adición continua de 0,2 g de 4- mercaptoanilina disuelta en 3 ml de dioxano se ajusta el valor de pH a pH 4,5 con NaOH 0,5 M, y se añade hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en una concentración final de 200 mM. Después de tres horas de agitación a temperatura ambiente se ajusta el valor de pH a 7,5, y se añaden 0,2 g de borhidruro sódico. La carga de reacción se agita una hora a 4°C. A continuación se elimina 4-mercaptoanilina no enlazada mediante 30 agitación reiterada de la carga de reacción con acetato de etilo. El conjugado producido se precipita mediante adición de isopropanol, y el precipitado se lava con isopropanol puro y acetona. Se hinchan 0,5 gramos de conjugado de pectina-4-aminotiofenol (420 pmoles de SH/g de polímero) en agua (200 ml). La disolución se ajusta a pH 6,5 con NaOH 1 M, y se mezcla con 500 mg de 2-mercaptonicotinamida (en 25 ml de DMSO + 25 ml de agua). La disolución se agita 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se dializa de manera exhaustiva frente a 35 agua desmineralizada, y a continuación se liofiliza.
Ejemplo 5
Ensayo de mucoadhesión
Las propiedades mucoadhesivas de los polímeros producidos según el ejemplo 3 se determinan según el método descrito por Bernkop-Schnürch et al. [Bernkop-Schnürch et al., Int. J. Pharm., 260 (2003) 229-237]. A tal efecto se 40 prensan los polímeros, con y sin estructuras parciales de mercaptonicotinamida, para dar comprimidos de 30 mg con un diámetro de 5 mm. A continuación, éstos se colocan con ligera presión sobre una mucosa de intestino delgado de cerdo recién extraída, que está tensada en un cilindro de acero. El cilindro se hace rotar a 100 revoluciones por minuto en un comprobador de disoluciones según la Farmacopea Europea, en tampón fosfato 50 mM pH 6,5 de 37°C. El momento del desprendimiento de los comprimidos de la mucosa se determina visualmente. Los resultados 45 de este estudio se representan gráficamente en la Figura 2 (valor medio ± desviación estándar; n = 4).
Ejemplo 6
Estudios reológicos
En primer lugar se hidratan 0,25 g de quitosano-ácido tioglicólico-5-mercaptonicotinamida en 50 ml de agua desmineralizada. El gel producido se añade a 50 ml de una disolución de quitosano-ácido tioglicólico al 0,5 % (m/v). 50 La carga de reacción se homogeneiza y se ajusta a pH 6,0. En los momentos visibles en la Figura 3 se mide la viscosidad del gel (medida oscilante a frecuencia constante de 1 Hz). Como se muestra en la Figura 3, en el intervalo de pocas horas se produce un aumento de la viscosidad en más de 1000 veces (valor medio ± desviación estándar; n = 4).
Ejemplo 7
Producción de comprimidos
Se homogeneizan 20 g de ácido poliacrílico-cisteína-6-mercaptonicotinamida (Ejemplo 2) con 1 g de miconazol, y se prensan directamente para dar comprimidos de 0,2 g de peso. Los comprimidos muestran una cohesión 5 suficientemente alta, así como una liberación controlada de antimicótico.
Ejemplo 8
Producción de gotas nasales
Se disuelven 0,1 g de quitosano-ácido tioglicólico-6-mercaptonicotinamida (Ejemplo 3) y 0,05 g de oximetazolina HCl en 100 ml de agua desmineralizada, y se envasan en recipientes de 10 ml con reductor de gotas. Opcionalmente se 10 añade cloruro de benzalconio en una concentración final de 0,015 % (m/v) y disodiodihidrogenato de ácido edético 0,05 % (m/v) como agente conservante.
Ejemplo 9
Producción de un gel para el cabello
Se hinchan 0,25 g de quitosano-ácido tioglicólico-6-mercaptonicotinamida (Ejemplo 3) y 0,25 g de ácido quitosano- 15 tioglicólico (Ejemplo 3) y 0,25 g de quitosano-ácido tioglicólico (Ejemplo 3) en 100 ml de agua/isopropanol (9+1). En caso dado, el valor de pH se reajusta a 6,0 con HCl 1 M, o bien NaOH 1 M. El gel producido se envasa cada 10 ml en saquitos de material compuesto de aluminio/plástico. Tras la apertura de los saquitos y la distribución sobre el cabello se produce un fuerte aumento de la viscosidad del gel, y con éste una acción estructurante y cohesiva.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto polimérico que comprende cadenas laterales de disulfuro de 2-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 2-isonicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 6-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 6- isonicotinamida, o cadenas laterales de disulfuro de 6-pirodoxina.
  2. 2. Compuesto polimérico según la reivindicación 1 para empleo en productos mucoadhesivos.
  3. 3. Compuesto polimérico según la reivindicación 1, que comprende cadenas laterales de disulfuro de 2-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 2-isonicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 6-nicotinamida o cadenas laterales de disulfuro de 6-isonicotinamida.
  4. 4. Compuesto polimérico según la reivindicación 1, tratándose de
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- cisteína,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- homocisteína,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- cisteamina,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- acetilcisteína,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)-ácido tioglicólico,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)-ácido tiopropiónico,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)-ácido tiobutanoico,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)-ácido mercaptobenzoico,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)-ácido mercaptonicotínico,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- glutatión,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- tioetilamidina,
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- tiobutilamidina, o
    Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida)-, o bien S-(6-mercaptopiridoxin)- mercaptoanilina, que están unidas al polímero a través de un enlace tipo amida, amidina o éster,
    Representando S-(2-, o bien 6-mercapto(iso)nicotinamida) S-(2-mercaptonicotinamida), S-(2- mercaptoisonicotinamida), S-(6-mercaptonicotinamida), o bien S-(6-mercaptoisonicotinamida).
  5. 5. Compuesto polimérico según la reivindicación 1, en el que el polímero se selecciona partir de
    - Poli(met)acrilatos tiolizados (reticulados),
    - Quitosanos tiolizados,
    - Pectinas tiolizadas,
    Alginatos tiolizados,
    Ácidos hialurónicos tiolizados, Polialilaminas tiolizadas, Polilisina tiolizada,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    - Poliornitina tiolizada,
    - Poliaminoamidas tiolizadas,
    - Derivados de celulosa tiolizados,
    - Polivinilpirrolidonas tiolizadas (reticuladas), que se producen mediante adición de compuestos vinílicos S- protegidos, que portan grupos tiol, durante la polimerización, y
    - Copolímeros de ácido (met)acrílico/acrilato de etilo tiolizados (reticulados).
  6. 6. Compuesto polimérico según la reividicación 1, presentándose 10 a 1000 pmoles de estructuras parciales de mercaptonicotinamida, mercaptoisonicotinamida o mercaptopiridoxina por gramo de polímero.
  7. 7. Compuesto polimérico según la reivindicación 1, presentándose 100 a 1000 pmoles de estructuras parciales de mercaptonicotinamida, mercaptoisonicotinamida o mercaptopiridoxina por gramo de polímero.
  8. 8. Compuesto polimérico según la reivindicación 1, seleccionándose el polímero a partir de
    - Poli(met)acrilatos tiolizados (reticulados),
    - Quitosanos tiolizados,
    - Pectinas tiolizadas,
    - Alginatos tiolizados,
    - Ácidos hialurónicos tiolizados,
    - Polialilaminas tiolizadas,
    - Polilisina tiolizada,
    - Poliornitina tiolizada,
    - Poliaminoamidas tiolizadas,
    - Derivados de celulosa tiolizados,
    - Polivinilpirrolidonas tiolizadas (reticuladas), que se producen mediante adición de compuestos vinílicos S- protegidos, que portan grupos tiol, durante la polimerización, y
    - Copolímeros de ácido (met)acrílico/acrilato de etilo tiolizados (reticulados), que comprenden
    - Cadenas laterales de disulfuro de S-(2-, o bien 6-isonicotinamida),
    - Cadenas laterales de disulfuro de S-(6-piridoxina).
  9. 9. Compuesto polimérico según una de las reivindicaciones 5 u 8, donde el compuesto polimérico se selecciona a partir de
    - Poliacrilato tiolizado,
    - Quitosano tiolizado,
    - Pectina tiolizada.
  10. 10. Compuesto polimérico que comprende cadenas laterales de disulfuro de 2- o 6-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 2- o 6-isonicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de ácido nicotínico o cadenas laterales de disulfuro de 6-piridoxina, para el uso terapéutico.
  11. 11. - Empleo de un compuesto polimérico que comprende cadenas laterales de disulfuro de 2- o 6-nicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de 2- o 6-isonicotinamida, cadenas laterales de disulfuro de ácido nicotínico o cadenas laterales de disulfuro de 6-piridoxina, para la producción de un producto cosmético o médico.
ES10760673.3T 2009-09-30 2010-09-29 Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B Active ES2659442T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT15402009 2009-09-30
AT15402009 2009-09-30
PCT/EP2010/064464 WO2011039259A2 (de) 2009-09-30 2010-09-29 Mukoadhäsive polymere mit vitamin b-teilstrukturen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2659442T3 true ES2659442T3 (es) 2018-03-15

Family

ID=43735171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10760673.3T Active ES2659442T3 (es) 2009-09-30 2010-09-29 Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8980238B2 (es)
EP (1) EP2482852B1 (es)
JP (1) JP6016234B2 (es)
CN (2) CN102596253B (es)
AU (1) AU2010303009C1 (es)
CA (1) CA2775833C (es)
DK (1) DK2482852T3 (es)
ES (1) ES2659442T3 (es)
IN (1) IN2012DN03140A (es)
PL (1) PL2482852T3 (es)
WO (1) WO2011039259A2 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011039259A2 (de) 2009-09-30 2011-04-07 Thiomatrix Forschungs- Und Beratungs Gmbh Mukoadhäsive polymere mit vitamin b-teilstrukturen
EP3006045B3 (en) 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
FR3039765B1 (fr) * 2015-08-07 2018-08-24 Oreal Procede cosmetique de traitement des matieres keratiniques
CA2997343A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
AR110125A1 (es) 2016-11-07 2019-02-27 Croma Pharma Ges M B H Compuestos poliméricos que liberan sulfuro de hidrógeno
EP3773475A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
CN108992703A (zh) * 2018-08-17 2018-12-14 佛山市森昂生物科技有限公司 一种高透气性医用凝胶材料的制备方法
KR20220139901A (ko) 2020-02-07 2022-10-17 바이오어드헤시브 옵탈믹스 사전 활성화된 티오머를 기반으로 하는 점막 접착성 고체 또는 반고체 안과용 전달 시스템
US20240041983A1 (en) 2020-09-07 2024-02-08 Cyprumed Gmbh Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists
KR20240040105A (ko) 2021-08-03 2024-03-27 바이오어드헤시브 옵탈믹스 녹내장 치료를 위한 점막접착성 안구 전달 시스템
WO2023166179A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Cyprumed Gmbh Improved oral pharmaceutical formulations of therapeutic peptides and proteins
WO2023248248A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 L'oréal Solubilization of thiopyridinone compound and composition comprising same
CN116759581B (zh) * 2023-08-17 2024-04-19 广东工业大学 一种用于锂离子电池硅基负极的硫醇化聚丙烯酸水性聚合物粘结剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4169923A (en) * 1974-10-15 1979-10-02 Paolo Ferruti High polymers containing nicotinic acid, process for their preparation and their use
CS200754B1 (en) * 1978-06-19 1980-09-15 Dusan Podhradsky Polythioglycoloyloxyethylmethacrylate and process for preparing thereof
US4521425A (en) * 1981-11-02 1985-06-04 Grassetti Davide R Agents affecting the production of hormones in living mammals
ZA858074B (en) * 1984-11-06 1986-06-25 Exovir Inc Antiwrinkle cosmetic preparation
CA1239357A (en) * 1984-12-07 1988-07-19 That T. Ngo Method of activating polymeric carrier
JPS63213854A (ja) * 1987-03-03 1988-09-06 Canon Inc 電子写真感光体
DE3726454A1 (de) * 1987-08-08 1989-02-16 Behringwerke Ag Thiolgruppenhaltige polymere, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH01259001A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Kuraray Co Ltd 活性ジスルフイド基含有共重合体
FR2699184B1 (fr) * 1992-12-16 1995-03-10 Flamel Tech Sa Nouveaux dérivés de collagène, leur procédé d'obtention et leur application à la préparation de biomatériaux.
WO1996007676A1 (en) * 1994-09-06 1996-03-14 Ekagen Corporation Polymeric resin for disulfide bond synthesis
AT406054B (de) * 1998-11-04 2000-02-25 Andreas Bernkop-Schnuerch Verfahren zur verbesserung der mucoadhäsion von polymeren sowie deren herstellung und verwendung
WO2001032623A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 University Of Utah Research Foundation An activated-thiol polymer for drug delivery
JP4876073B2 (ja) * 2004-08-03 2012-02-15 ティシュームド リミテッド 組織接着性材料
CZ300805B6 (cs) 2007-01-23 2009-08-12 Ústav experimentální medicíny AV CR Biomateriál na bázi nanovlákenných vrstev a zpusob jeho prípravy
US20080305149A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Thomas Hirt Mucoadhesive vesicles for drug delivery
WO2011039259A2 (de) 2009-09-30 2011-04-07 Thiomatrix Forschungs- Und Beratungs Gmbh Mukoadhäsive polymere mit vitamin b-teilstrukturen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010303009A1 (en) 2012-03-01
US10639377B2 (en) 2020-05-05
PL2482852T3 (pl) 2018-05-30
EP2482852B1 (de) 2017-11-22
CN103709280A (zh) 2014-04-09
DK2482852T3 (en) 2018-03-05
WO2011039259A3 (de) 2011-10-20
CN103709280B (zh) 2016-03-23
CN102596253B (zh) 2013-11-06
CA2775833A1 (en) 2011-04-07
US20120225024A1 (en) 2012-09-06
AU2010303009B2 (en) 2015-07-16
US8980238B2 (en) 2015-03-17
US20150209434A1 (en) 2015-07-30
EP2482852A2 (de) 2012-08-08
CN102596253A (zh) 2012-07-18
IN2012DN03140A (es) 2015-09-18
AU2010303009C1 (en) 2016-01-07
WO2011039259A2 (de) 2011-04-07
JP2013506728A (ja) 2013-02-28
JP6016234B2 (ja) 2016-10-26
CA2775833C (en) 2018-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2659442T3 (es) Polímeros mucoadhesivos con estructuras parciales de vitamina B
Duggan et al. Thiolated polymers as mucoadhesive drug delivery systems
Hornof et al. In vitro evaluation of the viscoelastic properties of chitosan–thioglycolic acid conjugates
Kafedjiiski et al. Synthesis and in vitro evaluation of a novel thiolated chitosan
Bernkop-Schnürch Thiomers: a new generation of mucoadhesive polymers
Bernkop-Schnürch et al. Improvement in the mucoadhesive properties of alginate by the covalent attachment of cysteine
AU758383B2 (en) Polymer complexes of glucuronoglucanes
Bernkop-Schnürch et al. Thiolated polymers: synthesis and in vitro evaluation of polymer–cysteamine conjugates
Menzel et al. Nasal drug delivery: design of a novel mucoadhesive and in situ gelling polymer
Shahnaz et al. Synthesis, characterization, mucoadhesion and biocompatibility of thiolated carboxymethyl dextran–cysteine conjugate
US7354600B1 (en) Muco-adhesive polymers, use thereof and method for producing the same
JP2003535066A (ja) 薬学的活性化合物の制御された送達のための共役付加反応
JP2009520814A (ja) 放出制御ゲル
Dalei et al. Polyacrylic acid-based drug delivery systems: A comprehensive review on the state-of-art
Pilipenko et al. Mucoadhesive properties of nanogels based on stimuli-sensitive glycosaminoglycan-graft-pNIPAAm copolymers
Hauptstein et al. Synthesis and in vitro characterization of a novel S-protected thiolated alginate
Laffleur et al. Mucoadhesive approach for buccal application: Preactivated chitosan
Fürst et al. Entirely S-protected thiolated silicone: a novel hydrophobic mucoadhesive and skin adhesive
Wagh et al. Thiomers: a new generation of mucoadhesive polymers
Laffleur et al. Evaluation of dermal adhesive formulations for topical application
Junginger Polymeric permeation enhancers
Aher et al. Nanotechnology at Work: Hydrogel Drug Delivery Architectures
Hosseini et al. Design of Molecularly Imprinted Alginate Microgels for Topical Release of Insulin
Ugrinović et al. Poly (methacrylic acid) hydrogels crosslinked by poly (ethylene glycol) diacrylate as pH-responsive systems for drug delivery applications
Müller et al. Thiomers